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__________________________________________________________________________________________________ 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ CAMPUS DE PARNAÍBA DISCIPLINA GENÉTICA HUMANA E MÉDICA PROFESSORA RENATA CANALLE Semestre 2016.1 Exercícios e GD I – Padrões de Herança Monogênica e variações na expressão dos genes; Bases Cromossômicas da Hereditariedade; Seminários 1, 2 e 3 1) Conceitue: herança monogênica, herança autossômica e ligada ao sexo; características dominantes e recessivas, polimorfismo, heterozigoto e homozigoto. 2) Conceitue: alelos múltiplos; co-dominância; pleiotropia; herança digênica; fenocópia; heterozigoto composto. Dê exemplos. 3) Conceitue penetrância reduzida de um gene. Exemplifique. 4) Quais os critérios para o reconhecimento das heranças: autossômica dominante, autossômica recessiva, recessiva ligada ao sexo e dominante ligada ao sexo, todas raras na população? Dê exemplos de cada uma. 5) Quais os tipos de casamentos mais prováveis de ter prole afetada, quando se considera uma característica autossômica dominante rara na população? E para uma característica autossômica recessiva rara? 6) Que é expressividade variável? 7) O que é epigenética e qual o seu principal mecanismo de modificação? Explique. 8) O que é imprinting genômico? 9) Os paragangliomas familiares são uma condição genética herdada como uma característica autossômica dominante. O gene responsável, SDHD (complexo succinato desidrogenase subunidade D) quando mutado determina um fenótipo que consiste em tumores de gânglios autônomos situados em vários locais no corpo. O seguinte heredograma mostra esta condição genética em uma família. Considerando tal heredorama, que característica pode-se notar em relação á transmissão do gene mutado? O que explica esse efeito? 10) Com base nos conceitos de doença recessiva do cromossomo X, descreva os genótipos e os fenótipos de homens e mulheres hemofílicos. Saiba diferenciar uma mulher portadora do alelo de hemofilia (portadora de hemofilia) de uma mulher hemofílica. Discuta a respeito das possibilidades de ocorrência de mulheres hemofílicas, incluindo heterozigotas manifestantes. 11) Por que os distúrbios autossômicos recessivos muito raros são mais prováveis de aparecer em famílias nas quais parentes se casam e têm filhos? 12) Cathy está grávida pela segunda vez. Seu primeiro filho, Donald, tem Fibrose Cística (FC). Cathy possui dois irmãos, Charles e Colin, e uma irmã, Cindy. Colin e Cindy são solteiros. Charles é casado com uma mulher não aparentada, Carolyn, e tem uma filha de dois anos de idade, Debbie. Os pais de Cathy são Bob e Betty. A irmã de Betty, Barbara, é a mãe do marido de Cathy, Calvin, que tem 25 anos. Não há história familiar prévia de FC. a) Construa o heredograma utilizando os símbolos padrões. b) Qual é o padrão de transmissão da FC e qual risco de FC para o próximo filho de Cathy? c) Que pessoas neste heredograma são heterozigotas obrigatórias? 13) ) Qual o modo mais provável de herança representada no heredograma a seguir? Justifique. 14) A fenilcetonúria (PKU) é uma doença autossômica recessiva que resulta de um defeito em uma enzima que normalmente metaboliza o aminoácido __________________________________________________________________________________________________ 2 fenilalanina. Quando esta enzima está defeituosa, altos níveis de um derivado de fenilalanina causam dano cerebral. No passado, a maioria das crianças com PKU ficava com retardo mental. Felizmente, o retardo mental pode ser evitado nessas crianças hoje em dia controlando-se cuidadosamente a quantidade de fenilalanina na dieta. Como resultado desse tratamento, muitas pessoas com PKU hoje estão atingindo a idade reprodutiva sem retardo mental. Ao final da adolescência, quando o desenvolvimento cerebral já está completo, muitas pessoas com PKU deixam a deita restritiva. Os filhos de mulheres com PKU (que não fazem mais a dieta com restrição de fenilalanina) frequentemente têm baixo peso de nascimento, anomalias do desenvolvimento e retardo mental, muito embora sejam heterozigotos para o alelo recessivo de PKU. Entretanto os filhos de um homem com PKU não têm esses problemas. Cite uma explicação para essas observações. 15) Um casal tem uma criança com NF1. Ambos os genitores são clinicamente normais, e nenhum dos seus familiares exibe uma história familiar positiva. a) Qual a provável explicação para a NF1 na sua criança? b) Qual o risco de recorrência em outras crianças desse casal? c) Se o marido tivesse uma outra criança de uma mãe diferente, qual seria o risco de NF1? d) Qual o risco de que qualquer descendente da criança afetada também tenha NF1? 16) No heredograma abaixo, uma mulher grávida (III.3) consultou seu médico sobre a probabilidade de dar à luz outro filho afetado com osteogênese imperfeita (doença em que os ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão que seguiam seus filhos vivos era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu último filho era afetado, o próximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma e responda: a) Qual o tipo de herança envolvida? b) Explique por que você estaria ou não de acordo com o médico. c) Qual o grau de parentesco de II.2 e II.3? E de III.2 e III.3? d) Suponhamos que os indivíduos IV.1 e IV.6 se casem, e recorram a você para se informarem sobre a probabilidade de terem um filho com osteogênese imperfeita. Qual seria a sua resposta? 17) Relacione as colunas: a) Heterogeneidade alélica b) Heterogeneidade de locus c) Pleitropia d) Mutação nova e) Fenótipo limitado pelo sexo ( ) Um único gene anormal produz efeito em diversos órgãos ( ) Mutação no gene para a testosterona (hormônio masculino) ( ) A doença de Charcot-Marie-Tooth pode ser causada por mutações nos autossomos e no cromossomo X ( ) Único caso de Neurofibromatose Tipo I (autossômica dominante) na família ( ) A Polineuropatia Amiloidótica Familiar pode ser causada por mais de 80 mutações 18) Qual o padrão de herança no heredograma abaixo? Como você explicaria o fato do pai do probando não apresentar os sinais da doença. 19) Considerando o heredograma abaixo, explique qual o tipo de herança em questão: __________________________________________________________________________________________________ 3 20) Um menino nasceu com uma série de malformações, mas não apresenta uma síndrome reconhecida. Os genitores não são aparentados e não há história familiar de uma condição similar. Quais das seguintes condições poderiam explicar esta situação? Qual a probabilidade? Por quê? a. herança autossômica dominante com uma nova mutação. b. herança autossômica dominante com penetrância reduzida. c. herança autossômica dominante com expressividade variável. d. herança autossômica recessiva. e. herança recessiva ligada ao X. f. herança autossômica dominante, paternidade erroneamente atribuída. g. ingestão materna de uma droga teratogênica em um estágio sensível do desenvolvimento embrionário. 1) Explique os usos e as vantagens relativas da FISH, da cariotipagem espectral (SKY), da hidridização genômica comparativa (CGH) e do array-CGH (microarranjo CGH). 2) Um neonato com síndromede Down, quando cariotipado, apresenta-se com duas linhagens celulares: 70% de suas células têm o cariótipo típico 47,XX,+21 e 30% são normais 46,XX. Quando provavelmente ocorreu a não-disjunção? Qual o prognóstico para esta criança? 3) Como as inversões e as translocações produzem efeitos fenotípicos? As inversões pericêntricas ou paracêntricas estão mais provavelmente associadas ao nascimento de uma criança com anomalias congênitas? Isto é mais provável para um segmento invertido grande ou pequeno? 4) Dois casais de genitores que tiveram filhos com síndrome de Down se encontram em uma clínica. Os Silvas sabem que seu filho tem trissomia do 21. Os Souzas têm dois filhos afetados, e a Sra. Souza já teve dois abortos espontâneos. Por que os Souzas provavelmente devem ficar mais preocupados com futuros problemas reprodutivos do que os Silvas? Como diferem as proles das duas famílias, muito embora tenham os mesmos sintomas? 5) Uma amniocentese é feita devido à idade materna avançada, e estudos de FISH na intérfase são feitos procurando evidências de trissomia do 13, 18 e 21, bem como aneuploidias de cromossomos sexuais. Três sinais são vistos como representativos de trissomia do 21, indicando que o feto terá síndrome de Down. Por que ainda é importante fazer análise cromossômica para informar o casal? 6) Uma criança com anomalias congênitas múltiplas tem aparentemente uma translocação balanceada entre os cromossomos 2 e 11. É possível que a translocação seja responsável pelos problemas da criança? O que você faria para explorar mais esta possibilidade? 7) Para cada um dos seguintes, determine se a análise cromossômica está ou não indicada. Para qual dos membros da família, se é que para algum? Em cada caso, para que tipo de anomalia cromossômica pode a família estar em risco? a) uma mulher grávida de 29 anos de idade e o seu marido de 41 anos, sem história de defeitos genéticos. b) uma mulher grávida de 41 anos de idade e seu marido de 29 anos, sem história de defeitos genéticos. c) um casal cujo único filho apresenta síndrome de Down. d) um casal cujo único filho apresenta fibrose cística. e) um casal que dois meninos gravemente retardados. 8) Na clínica genética, você está informando cinco mulheres grávidas que o questionaram sobre seus riscos de ter um feto com síndrome de Down. Quais são os seus riscos e porquê? a) Uma mãe de 23 anos de idade com história pré-via de ter criança com trissomia do 21. b) Uma mãe de 41 anos de idade com história pré-via de ter criança com trissomia do 21. c) uma mulher de 27 anos de idade que tem uma sobrinha com síndrome de Down. d) uma portadora de uma translocação robertsoniana 14;21. e) Uma mulher cujo esposo é portador de uma translocação robertsoniana 14;21. 9) Defina DNA microssatélite. 10) A partir da primeira metade do século XX, foi reconhecido que havia um grupo de distúrbios genéticos nos quais os sinais e sintomas tendiam a ser mais graves e tinham uma idade mais cedo de manifestação de geração a geração. Pesquisadores da época atribuíram a este fenômeno a melhora nos métodos de diagnóstico, logo uma patologia antes detectada aos 60 anos, graças aos avanços na área cientifica poderia agora ser feito aos 40. Porém com o eventual avanço da genética molecular foi descoberto que este fenômeno é resultado de um mecanismo biológico real. Qual o nome dado a este fenômeno? Qual a base genética para este fenômeno bem como os mecanismos envolvidos? Dê exemplos de doenças que são causadas por tal fenômeno?