Imunopatologia 06 07 Tumores

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Imunopatologia
Aula do Maurício
06/07/2016
Drogas anti-inflamatórias: corticosteroides (bloqueio de genes da expressão de citocinas).
Anti-metabólitos: Aziotioprina (Antagonistas das purinas )
Ac monoclonais: anti-CD3, anti-receptor de Il-2, anti-CD4 e CD8
Ciclosporina A – obtida de fungo Tricoderma polypun ação limitada T inibe a transcrição genes IL-2, estimula a produção de TGF beta citocina inibe o crescimento cel. Atua em céls no momento de divisão. 
Tacrolimo ou FK506: antibiótico extraído de fungo Streptomyces.
Indução da tolerância: atividade da cél T regulatória aloespecífica.
TCD4 e CD8 ambas possuem CD3 que é marcador. 
T reg: produz 2 citocinas importantes: IL-10 e TGF beta: elas suprimem a ação das céls T efetoras CD4 e CD8. 
Como explicar a não rejeição do trofoblasto na fêmea?
 Presença de céls T regulatórias implantadas no endométrio. Durante a gravidez a polarização de Th2 que mantém a gestação, Th1 é reduzido. 
Th1: IL-2, TNF3, IFN beta. Ativam macrófagos
Th2: IL-4, IL-5, IL-13. Estimulam céls B. 
(Slide)
Se a cél pode ser induzida pelo reconhecimento indireto, ela exerce um poderoso efeito supressor das atividades das céls CD4 e CD8 através da secreção de IL-10 e TGF beta.
Imunidade a tumores
Aspectos imunológicos da cél tumoral e mecanismos de controle.
Mecanismos de geração câncer
Os processos corpóreos normais dependem de uma cuidadosa regulação da divisão cel. É necessário que as céls dividam apenas se e quando necessário.
Vírus oncogênicos
Mutações com substâncias
Químicas 
Irradiações
Problemas genéticos
Mecanismos de geração de câncer:
Descontrole da proliferação
Interrupção da maturação
Inibição da apoptose: se falha, favorece crescimento exagerado de uma determinada população cel.
Carcinogênese: Mecanismo de desenvolvimento dos tumores. São agressões ao genoma, causando mutações no DNA. 
As células normais se dividem, amadurecem e morrem, renovando-se a cada ciclo. O câncer se desenvolve quando células anormais deixam de seguir esse processo natural, sofrendo mutação que pode provocar danos em um ou mais genes de uma única célula. Os genes são segmentos do DNA – siga em inglês para ácido desoxirribonucléico, o reservatório das moléculas de informação genética – que controlam as funções normais das células. Quando danificada, a célula se divide descontroladamente e produz novas células anormais. Se falham os sistemas de reparo e imunológico na tarefa de destruir e limitar essas células anormais, as novas vão se tornando cada vez mais anormais, eventualmente produzindo células cancerosas. As células cancerosas se dividem mais rapidamente do que as normais e geralmente são bem desorganizadas. Com o tempo, podem se empilhar umas sobre as outras, formando uma massa de tecido chamada tumor. Todo esse processo, em que uma célula normal se torna um tumor maligno ou câncer, pode levar muitos anos.
Cél possui seu mecanismo de reparo... etc
Em um organismo normal a regulação é perfeitamente ajustada. 
Há proto-oncogene: não deixa a cél se multiplicar de uma hora para a outra.
No caso de radiação, por exemplo, o proto-oncogene é ativado constantemente e cél perde o controle e prolifera descontroladamente. 
Ocorre uma dano genético: proto-oncogenes
Anti-oncogenes – genes supressores de neoplasias
Genes reguladores da apoptose (estimuladores/ inibidores)
Proto-oncogenes: são responsáveis pela expressão de fatores de crescimento, pela produção de receptores de crescimento, pela transdução do sinal, pela transcrição do sinal e pelo controle desse processo replicativo.
Oncogene: genes responsáveis pelo desenvolvimento dos processos neoplásicos
Anti-oncogenes: impedem o desenvolvimento de processos malignos. Ex: p53 – carcinomas mamários
Mecanismo de ação dos carcinógenos
Carcinógeno → Metabólito → DNA (indireta)
Carcinógeno → direta → Radiação → DNA
O tumor é uma doença multifatorial:
Predisposição genética
Meio ambiente: alimentação, estilo de vida
Agente carcinogênicos: químicos: substâncias químicas, físicos: radiação (raios ultravioletas e raio x) e biológicos: vírus (HPV, EBV, HTLV-1/ HTLV-2, HBV, HCV)
Fator promotor: cél já foi transformada e ocorre um estímulo. Ex.: Pode ser substância química. (pegar conceito no material de onco).
Oncogenes: estimulação e supressão (deu uma imagem de Ying Yang – que louco)
Mecanismo de p53 reduzido: cél deixa situação de repouso. 
Crescimento de tumor maligno
Ags novos podem surgir e provocar resposta imunológica
Ags de tecidos espécificos: ptns normais encontradas em céls sadias e tumorais. 
Ag de tumor específico. 
A diferença é que na cél transformada a expressão dela aumenta. 
Quando tem crescimento, expressa mais Ags de tumores específicos. Se cél está alterada a expressão aumenta.
Ags oncofetais: Normal durante o desenvolvimento embrionário, desaparece em indivíduo adulto. 
Se aparecer, pode estar ocorrendo desenvolvimento de cél tumoral. 
Ag carcinoembrionário (CEA): comum em tumor de fígado e intestino.
Ags virais: ptns estranhas expressas pelas céls tumorais em decorrência de uma infecção viral. 
Vírus de uma forma geral ao infectar uma cél e modificar o genoma, em pouco tempo, ela expressa Ags naturais de superfície, como se fosse uma resposta imunológica. 
Proteossomo processa o vírus, MHC de classe I que vai ser reconhecida por uma cél T citotóxica. 
Produtos de genes reativados: ptns normais não-expressas normalmente após o desenvolvimento fetal. 
Produtos de genes alterados: Produtos estruturalmente normais. Em processo físico-químico. Manda RNAm de uma ptn alterada, que antes não existia no organismo, não produz ptn ou peptídeo normal. Em função da alteração genômica. Ex.: Radiação modifica nucleotídeos. 
Indução de Ags tumorais
Vírus oncogênicos → Transformação maligna → Ags novos idênticos
Carcinogênico químico → Transformação maligna → Ags novos diferentes
Marcadores tumorais
Alfa fetoptn (AFP): céls hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinoma de ovário e testículos.
Ag cárcino-embrionária (CEA): câncer de cólon e tecido normal fetal de intestino, pâncreas e fígado).
Ag câncer/testículo (várias neoplasias malignas)
Ag prostático específico (Num deu pra copiar, que bosta)
Resposta imune contra o câncer
Humoral: Acs, complemento
Celular: linfócitos T, macrófagos, céls NK, céls dendríticas
Citocinas: IL-2, IFN gama, IL-12, VEGF (molécula de adesão cel), TGF beta
Cél T CD8, 4 liberando citocinas.
T CD4: liberando IFN gama e IL-2, IFN gama que atua em céls NK, expansão de céls NK. 
Céls NK produzem mais gama interferon (principal ativador de macrófagos). 
Cél NK pode atua diretamente na cél tumoral ou liberar IFN gama que ativa macrófago, macrófago libera TNF alfa e IL-12 que é importante na manutenção das céls NK.
Acs não são eficientes em tumores sólidos.
Receptores de céls NK
3 formas de atuação de céls NK 
Cél NK possui um receptor que quando interage com a cél que expressa MHC classe I, esse contato inibe a ação da cél NK. 
Um dos mecanismos de escape da cél tumoral é diminuir a expressão de moléculas de MHC classe I. 
Tumor diminui a expressão de moléculas de MHC classe I, cél NK lisa. 
Vai tentar de novo, vamos lá...
2 mecanismos: Ac interagindo com a cél tumoral, receptor CD16, NK libera granzima, perforina (ADCC) – ação citotóxica. 
O receptor NK G2D reconhece ptns estruturalmente modificadas na superfície da cél tumoral. 
Cél NK não faz fagocitose, ação citotóxica. Contato direto com a cél alvo. 
Ly49 reconhece MHC de classe I e inibe a toxicidade.
Uso de Acs monoclonais contra Ags associados a tumores
Ac monoclonal: (?)
Cél B prolifera, leva tempo para fazer isso, se diferencia, algumas em plasmócitos e outras não. B de memória, plasmócito. 
(+ alguma informação inútil, n anotei) 
Animal recebe vacina que estimular linfócitos B, vai encontrar Acs com diferentes afinidades com Ags e diferentes classes, podem reconhecer o mesmoalvo. 
(Monte de coisa que num entendi que n serve pra nada mesmo)
Ac monoclonal é homogêneo. (Tendi nada)
Ac monoclonais: podem acoplar na molécula de Ac com toxina (lectina) e gerar um anticorpo tumor-específico. 
Combina toxina (Ex.: Ricina) com Ac, administra de forma intravenosa Ac combinado com toxina por via intravenosa e ele só reconhece cél tumoral. 
A toxina é endocitada pela cél tumoral e intoxica a cél. 
Ac tumor-específico ligando a cél tumoral, atuam céls NK com receptor CD16 são ativadas para matar a cél tumoral.
Ac tumor-específico conjugado com radionucleotídeo: Ac radioativo se liga à cél tumoral, radiação mata a cél e céls vizinhas.
Ac tumor-específico conjugado com toxina, se liga a cél, conjugado é internalizado e mata a cél.
Usa radionuclideo para detectar metástase.
Produção de céls T citotóxicas ativadas ex vivo
IL-2 leva a um estímulo de céls T efetoras. Cél NK faz ADCC, ação citotóxica. 
Linfócitos do animal em um tubo de ensaio com IL-2, encubação 4-7 dias, linfócitos ativados e são injetados no animal. Sem possibilidade de rejeição.
Mecanismo de escape do SI
Baixa imunogenicidade: Sem peptídeo de MHC ligando, sem adesão de moléculas, sem moléculas de co-estimulação
Modulação antigênica: Acs contra Ags da superfície da cél tumoral podem induzir a endocitose e degeneração do Ag. 
Indução tumoral: Imunossupressão: Fatores (TGF beta) secretados pelo tumor inibem céls T diretamente. 
Fraca imunogenicidade tumoral
 2- Modulação da expressão antigênica HLA
3 – Imunossupressão tumoral
Lib. Ag tumorais
Lib. TGF – beta
Ab não citotóxicos
Altr. Estrutural e funcional do TCD
Promov. Anergia
Imunoterapia de tumores
Específica 
Céls tumorais mortas purificadas ou Ags recombinantes, vírus oncogênico da leucemia felina, doença de Marek.
Pega tumor, dissocia, administra no animal. (papilomavírus bovino)
Não específica
BCG (Cepa de Micobacteryum bovis cultivada que perdeu a virulência e perdeu a imunogenicidade), Propionibacterium acnes, levamisol, etc.
Específica
Acs sozinhos* ou conjugados com outros agentes, LT ativados. 
*Ac monoclonal (LC/ AcM231) usado para linfomas em cães.
Melanoma, sarcóide equino, câncer de bexiga. Se faz bastante infiltração de BCG.
http://www1.inca.gov.br/situacao/arquivos/carcinogenese.pdf