3 COLINÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS 2017

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COLINÉRGICOS, 
ANTICOLINÉRGICOS
e
ANTICOLINESTERÁSICOS
Profª Liliam Fernandes
Campus Diadema
UNIFESP
1º sem 2017
1 – Distribuição do Sistema Nervoso 
Sistema nervoso central (SNC)
Cérebro / Medula espinhal
Sistema nervoso periférico (SNP)
Sistema nervoso somático
Neurônios motores
controlam funções voluntárias:
Músculos esqueléticos
Sistema nervoso autônomo
Inervação Simpática e Parassimpática
controlam funções viscerais:
Músculo liso, músculo cardíaco,
Glândulas 
2 –Sistema Nervoso Autônomo 
Sistema nervoso central (SNC)
Cérebro / Medula espinhal
Sistema nervoso periférico (SNP)
Sistema nervoso autônomo
Inervação Simpática e Parassimpática
controlam funções viscerais:
Músculo liso, músculo cardíaco,
Glândulas 
Parassimpático Simpático
Vias eferentes do Sistema Nervoso Autônomo
órgãos efetores
Parassimpático
(crânio – sacral)
bulbo
cervical
(C1-C8)
torácica
(T1-T12) 
lombar
(L1-L5) 
sacral 
(S1-S5)
SNC
As vias eferentes do SNA consistem de uma cadeia de dois neurônios entre o SNC e os órgãos efetores.
Fibra pré-ganglionar parassimpática
Gânglio autônomo
Fibra pós-ganglionar parassimpática
3 - Transmissão Parassimpática
ACh
receptor 
nicotínico
ACh
receptor 
muscarínico
nervo 
pré-ganglionar
nervo 
pós-ganglionar
a
b
GDP
g
+ +
+
+
O impulso nervoso é conduzido
na fibra pré-ganglionar e induz a
liberação de ACh no gânglio.
A ativação de receptores nicotínicos 
ganglionares promove alteração no 
potencial de membrana, transmissão do 
impulso e liberação de ACh nos 
terminais da fibra pós-ganglionar. A 
ativação de receptores muscarínicos 
gera os efeitos do parassimpático nos 
órgãos efetores. 
ACh
receptor 
nicotínico
ACh
receptor 
muscarínico
nervo 
pré-ganglionar
nervo 
pós-ganglionar
a
b
GDP
g
+ +
+
+
M1
M2 
M3
M4 
M5
ACh ACh
receptor 
muscarínico
nervo 
pré-ganglionar
nervo 
pós-ganglionar
a
b
GDP
g
Receptores Colinérgicos Muscarínicos:
(são também ativados pela muscarina, um alcalóide
presente em cogumelos venenosos)
M1 Gânglios periféricos (além de receptores nicotínicos)
SNC
Algumas glândulas exócrinas
M2 Miocárdio
Musculatura lisa
SNC
M3 Musculatura lisa
Glândulas exócrinas
SNC
M4 Miocárdio
Musculatura lisa
SNC
M5 SNC
ACh ACh
receptor 
muscarínico
nervo 
pré-ganglionar
nervo 
pós-ganglionar
a
b
GDP
g
Receptores Colinérgicos Muscarínicos:
(são também ativados pela muscarina, um alcalóide
presente em cogumelos venenosos)
M1 Gânglios periféricos (além de receptores nicotínicos)
SNC
Algumas glândulas exócrinas
M2 Miocárdio
Musculatura lisa
SNC
M3 Musculatura lisa
Glândulas exócrinas
SNC
M4 Miocárdio
Musculatura lisa
SNC
M5 SNC
aspectos funcionais 
desses
subtipos ainda não
foram totalmente 
caracterizados
Sinalização Intracelular
Receptores Colinérgicos Muscarínicos:
M1 e M3:
a
b
GDP
g
Gq
PLC
DAG
IP3
Ca++
hiperpolarização (gânglios, SNC)
secreção (glândulas)
contração (musc. lisa)
produção de NO (endotélio)
M2:
a
b
GDP
g
Gi
adenilato
ciclase
redução de inotropismo
redução de cronotropismo(-)
(+)
condutância
ao K+
contração musc lisa
Síntese de Acetilcolina (ACh)
Colina
base de amônio quaternário
gerada no fígado 
e proveniente da dieta
A ACh é sintetizada no citoplasma do neurônio a partir da colina
e da acetil-coenzima A, sob a ação catalítica da colina-acetiltransferase.
colina
Na+
Colina-acetiltransferase
Acetil-coenzimaAColina
ACh
Estocagem de Acetilcolina (ACh)
A ACh é estocada em vesículas, através de uma bomba de prótons.
No interior da vesícula, a ACh não pode sofrer metabolização.
ACh
ACh
Liberação de Acetilcolina (ACh)
A chegada de um potencial de ação (despolarização da membrana) promove
abertura de canais de Ca++-voltagem dependentes. Os íons Ca++ interagem
com as vesículas, causando a liberação de ACh por exocitose.
ACh
Ca++
Ca++
ACh
Inativação de Acetilcolina (ACh)
A ACh é rapidamente hidrolisada pela enzima Acetilcolinesterase,
gerando Colina e Ácido Acético. A colina é recaptada no terminal. 
ACh
ACh
Acetilcolinesterase
colina
ác. acético
+
colina
..existem dois tipos de Colinesterases
Acetilcolinesterase e Butirilcolinesterase
(AChE) (Pseudocolinesterase)
Enzimas estreitamente relacionadas quanto à estrutura molecular
mas muito distintas com relação à 
- distribuição
- especificidade de substrato
- função 
Acetilcolinesterase:
- é a principal responsável pelo término de ação da ACh nas sinapses colinérgicas
- é a enzima de maior eficiência catalítica conhecida na atualidade
- apresenta diversas isoformas, todas com taxa de hidrólise de ~ 5.000 moléculas de 
ACh/seg
Butirilcolinesterase:
- enzima com alta afinidade pela butirilcolina, mas capaz de degradar ACh
- presente em plasma e em todos os tecidos
COLINÉRGICOS
E
ANTICOLINESTERÁSICOS
4 – Drogas Colinérgicas (parassimpatomiméticos)
De forma geral, os colinérgicos possuem emprego clínico limitado
em virtude da reduzida especificidade de ações.
Drogas que mimetizam os efeitos da ACh
ação direta 
em receptores colinérgicos
bloqueio da
colinesterase
COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA ANTICOLINESTERÁSICOS
Colinérgicos de ação direta
São agonistas que mimetizam os efeitos da ACh ligando-se 
diretamente aos receptores colinérgicos.
Acetilcolina
Betanecol
Carbacol
Muscarina
Pilocarpina
neurotransmissor endógeno
ésteres da colina (sintéticos)
alcalóides naturais
• A ACh praticamente não é empregada na clínica devido à rápida 
inativação pela AChE. 
ACETILCOLINA
ACh: Uso praticamente restrito para produção de 
miose durante cirurgias oftálmicas 
(solução 1%, instilada na câmara ocular)
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• redução de FC e DC (mimetiza estimulação vagal, ativando receptores M2 no nódulo sinoatrial)
• redução de PA (receptores M3 no endotélio vascular, embora não haja inervação colinérgica vascular) 
• estimulação de secreção salivar e secreção e motilidade intestinais
miose
midríase
• atividade nicotínica e muscarínica
• A ACh praticamente não é empregada na clínica devido à rápida 
inativação pela AChE. 
ACETILCOLINA
ACh: Uso praticamente restrito para produção de 
miose durante cirurgias oftálmicas 
(solução 1%, instilada na câmara ocular)
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• redução de FC e DC (mimetiza estimulação vagal, ativando receptores M2 no nódulo sinoatrial)
• redução de PA (receptores M3 no endotélio vascular, embora não haja inervação colinérgica vascular) 
• estimulação de secreção salivar e secreção e motilidade intestinais
miose
midríase
• atividade nicotínica e muscarínica
A Acetilcolina é uma importante 
ferramenta farmacológica
1916 - 2009
Robert Furchgott
Prêmio Nobel 
Fisiologia e Medicina 1998
Ferid Murad
Louis Ignarro
Abstract
Despite its very potent vasodilating action in vivo, acetylcholine (ACh) does not always produce relaxation 
of isolated preparations of blood vessels in vitro. For example, in the helical strip of the rabbit descending 
thoracic aorta, the only reported response to ACh has been graded contractions, occurring at concentrations 
above 0.1 muM and mediated by muscarinic receptors. Recently, we observed that in a ring preparation from 
the rabbit thoracic aorta, ACh produced marked relaxation at concentrations lower than those required to 
produce contraction(confirming an earlier report by Jelliffe). In investigating this apparent discrepancy, we 
discovered that the loss of relaxation of ACh in the case of the strip was the result of unintentional rubbing of 
its intimal surface against foreign surfaces during its preparation. If care was taken to avoid rubbing of the 
intimal surface during preparation, the tissue, whether ring, transverse strip or helical strip, always exhibited 
relaxation to ACh, and the possibility was considered that rubbing of the intimal surface had removed 
endothelial cells. We demonstrate here that relaxation of isolated preparations of rabbit thoracic aorta 
and other blood vessels by ACh requires the presence of endothelial cells, and that ACh, acting on 
muscarinic receptors of these cells, stimulates release of a substance(s) that causes relaxation of the 
vascular smooth muscle. We propose that this may be one of the principal mechanisms for ACh-induced 
vasodilation in vivo. Preliminary reports on some aspects of the work have been reported elsewhere.
Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6.
The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by
acetylcholine.
Furchgott RF, Zawadzki JV.
• Ação predominante em receptores muscarínicos
• Não sofre hidrólise pela acetilcolinesterase, mas é substrato para 
pseudocolinesterase
• Suas principais ações relacionam-se à estimulação colinérgica no
TGI e TGU, estimulando a motilidade / tônus intestinal e micção.
• Uso clínico principal no tratamento urológico como estimulador
da bexiga atônica e retenção urinária (pós-parto; pós-operatório).
• Efeitos adversos relacionados à estimulação colinérgica 
generalizada: sudorese, salivação, rubor, redução de PA, náuseas, 
dor abdominal, diarréia e broncoespasmo.
BETANECOL
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• Ação em receptores muscarínicos e nicotínicos
• Não sofre hidrólise pela acetilcolinesterase, mas é substrato para 
pseudocolinesterase
• Amplos efeitos no sistema cardiovascular e gastrintestinal devido
à sua atividade estimulante ganglionar
CARBACOL
O carbacol pode estimular e depois deprimir os efeitos parassimpáticos, 
pois estimula a liberação de adrenalina
nos receptores nicotínicos da medula adrenal.
• Uso clínico restrito devido à alta inespecificidade por receptor 
colinérgico e duração de ação longa
• Tratamento do Glaucoma, causando miose e diminuição da 
pressão intraocular
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• Composto relacionado à descoberta e classificação de receptores 
muscarínicos
MUSCARINA
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• Ação predominante em receptores muscarínicos
• Principal importância clínica: característica toxicológica 
(envenenamento após ingestão de A. muscaria)
• Substância presente no cogumelo Amanita muscaria 
• Ação predominante em receptores muscarínicos
• Não sofre hidrólise pela acetilcolinesterase, mas é substrato para 
pseudocolinesterases
• Droga de características lipofílicas, alcança o SNC em doses 
terapêuticas (uso comum como ferramenta farmacológica em pesquisa)
• Principal emprego terapêutico: Glaucoma (miose e redução de pressão intra ocular)
PILOCARPINA
A pilocarpina é o fármaco de escolha na redução emergencial 
da pressão intraocular em alguns tipos de glaucoma
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• Alcalóide proveniente de folhas do jaborandi
(gênero Pilocarpus), planta nativa brasileira
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
São bloqueadores reversíveis da acetilcolinesterase.
Promovem aumento da disponibilidade de ACh na 
fenda sináptica, causando estimulação de
receptores muscarínicos e nicotínicos. 
Fisostigmina
Neostigmina
AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS PROMOVEM RESPOSTAS EM TODOS
OS RECEPTORES COLINÉRGICOS DO ORGANISMO, 
INCLUINDO RECEPTORES MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS
DO SNA, SNC E JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
• Alcalóide natural obtido da Physostigma venenosum
(África Ocidental)
• Promove aumento na motilidade de musculatura lisa:
empregada no tratamento da atonia intestinal e urinária
• Glaucoma (miose / redução da pressão intraocular)
• Eficaz na reversão de efeitos de fármacos anticolinérgicos (atropina) 
• SNC: a droga ultrapassa a barreira hemato-encefálica e causa
estimulação colinérgica central
FISOSTIGMINA
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
• Fármaco sintético que inibe reversivelmente a acetilcolinesterase
• Possui efeito importante na musculatura esquelética: reverte o 
bloqueio da transmissão na junção neuromuscular (empregada para
antagonizar a tubocurarina)
• Não atinge SNC
NEOSTIGMINA
A neostigmina é usada no tratamento sintomático 
da miastenia grave, 
uma doença autoimune causada por anticorpos 
contra o receptor nicotínico das placas motoras. 
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
São bloqueadores irreversíveis da acetilcolinesterase. 
Promovem aumento de longa duração da disponibilidade de ACh 
na fenda sináptica, causando estimulação de
receptores muscarínicos e nicotínicos. 
São derivados organofosforados sintéticos que apresentam 
a propriedade de ligar-se 
COVALENTEMENTE 
à acetilcolinesterase
Ecotiofato
Paration
Malation
Soman
Sarin
Tabun
pesticidas
gases de guerra
único agente com aplicação terapêutica
A inibição irreversível da acetilcolinesterase 
causa respostas em todos 
os receptores colinérgicos 
do organismo localizados
nas junções musculares, gânglios e 
sinapses pós-ganglionares, SNC.
• A inativação da acetilcolinesterase promove efeitos colinérgicos
duradouros (até uma semana)
• O restabelecimento da atividade enzimática requer a síntese de 
novas moléculas de AChE
• Apresenta lipossolubididade suficiente para atingir SNC
• ÚNICA APLICAÇÃO TERAPÊUTICA: colírio para o tratamento
de glaucoma (indução de miose intensa) – o efeito pode perdurar até
uma semana após uma única aplicação.
ECOTIOFATO
Ações Farmacológicas / Uso terapêutico
Ecotiofato não é fármaco de primeira escolha para o tratamento de glaucoma
devido ao seu potencial irreversível de bloqueio enzimático e 
consequente risco de efeitos adversos graves. 
Os bloqueadores irreversíveis da acetilcolinesterase
são derivados organofosforados, 
inicialmente empregados como pesticidas agrícolas,
e posteriormente como arma química.
Gases empregados como armas químicas: 
SOMAN, SARIN e TABUN
Organofosforados são altamente lipossolúveis: 
atingem elevadas concentrações no SNC
Inseticidas: PARATION e MALATION
ANTICOLINÉRGICOS
5 - Drogas Anticolinérgicas (parassimpaticolíticos)
Drogas que bloqueiam os efeitos da ACh:
5.1 Antagonistas muscarínicos
5.2 Bloqueadores ganglionares
5.3 Bloqueadores da junção neuromuscular (próxima aula)
Ao contrário dos agentes Colinérgicos, 
os Anti- colinérgicos são amplamente empregados na clínica
ANTICOLINÉRGICOS
MUSCARÍNICOS
5.1 – Anticolinérgicos: antagonistas muscarínicos
São antagonistas competitivos da ACh 
no receptor muscarínico. 
Não interagem com o receptor nicotínico, portanto,
não promovem efeitos na transmissão ganglionar
e junção neuromuscular.
Atropina
Escopolamina
Alcalóides da Atropa belladonna que apresenta alta afinidade
por receptores muscarínicos
Atropina
Escopolamina
Ações Farmacológicas
ATROPINA
a) Olhos: midríase persistente (dilatação da pupila), ausência de 
resposta à luz e cicloplegia (incapacidade de focar a visão de perto em
decorrência da paralisia da pupila)
b) TGI: redução da motilidade intestinal
c) Trato urinário: redução da motilidade da bexiga
d) Secreções: bloqueio das glândulas salivares, sudoríparas e lacrimaise) Sist. Cardiovascular: aumento da FC
Usos Terapêuticos
• Oftálmico: o efeito midriático e cicloplégico permite a mensuração
de erros de refração sem interferência da capacidade adaptativa ocular
(fins diagnósticos)
• Antiespasmódico: relaxamento intestinal e vesical (atropina está 
entre os principais antiespasmódicos empregados clinicamente)
• Reversão de efeitos de agonistas colinérgicos: especialmente para
reversão de efeitos de bloqueadores irreversíveis da acetilcolinesterase
(organofosforados inseticidas)
• Antissecretor: preparo cirúrgico em operações do trato respiratório
Tropicamida e Ciclopentolato: compostos sintéticos usados como alternativa à atropina
na produção de midríase e cicloplegia para fins diagnósticos; 
apresentam maior duração de ação (6 e 24 hs, respectivamente).
ATROPINA
ATROPINA
• Efeitos de visão borrada, sensação de “areia nos olhos”
• Taquicardia
• Constipação intestinal
• SNC: intranquilidade, confusão, alucinação, delírio, depressão
• Doses maiores: colapso cardiorespiratório
Efeitos adversos
Efeitos da ACh sobre a PA (animal descerebrado):
[A] ACh promove redução de PA em virtude da vasodilatação
[B] Uma dose maior produz, adicionalmente, bradicardia
[C] Após a aplicação de Atropina, a mesma dose de ACh não produz efeito sobre a PA
[D] Ainda sob ação da Atropina, uma dose muito maior de ACh provoca elevação de PA (estimulação
de gânglios simpáticos), seguida de um pico secundário de elevação (por conta da ativação simpática
e liberação de Adrenalina)
Farmacologia 
Rang & Dale, 5ª ed
Adaptado de Burn JH - Autonomic pharmacology, Oxford 1963
Dale e cols (1903): ACh exibe dois tipos de atividade: muscarínica e nicotínica
• Alcalóide da Atropa belladonna, produz efeitos similares à Atropina
• Possui maior ação central do que periférica
ESCOPOLAMINA
• Anti-espasmódico
• Cinetose (enjôo de movimento): particularmente eficaz para a prevenção
• Pré-anestésico: diminuição de secreção respiratória 
Usos terapêuticos
Efeitos semelhantes aos efeitos de atropina,
porém a escopolamina apresenta proeminente ação central: 
causa sonolência, fadiga, amnésia e em alguns indivíduos 
pode causar excitação, alucinações e delírios
Efeitos adversos
ANTICOLINÉRGICOS
NICOTÍNICOS
(BLOQUEADORES GANGLIONARES)
5.2 – Anticolinérgicos: bloqueadores ganglionares
(ganglioplégicos)
Bloqueadores ganglionares atuam especificamente nos 
receptores nicotínicos dos gânglios autônomos 
simpático e parassimpático
Não existe seletividade para sistema simpático ou parassimpático.
As respostas são complexas e imprevisíveis, 
já que não existem ações seletivas
Até cerca de 30 atrás, bloqueadores ganglionares eram fármacos muito 
empregados no tratamento de hipertensão arterial 
e outras doenças cardiovasculares. Atualmente, só são usados como 
ferramenta farmacológica, com raras exceções.
órgãos efetores
Parassimpático
(crânio – sacral)
Simpático
(tóraco - lombar)
cadeia ganglionar 
paravertebral
órgãos efetores
bulbo
cervical
(C1-C8)
torácica
(T1-T12) 
lombar
(L1-L5) 
sacral 
(S1-S5)
SNC
Até cerca de 30 atrás, bloqueadores ganglionares eram fármacos muito 
empregados no tratamento de hipertensão arterial 
e outras doenças cardiovasculares. Atualmente, só são usados como 
ferramenta farmacológica, com raras exceções.
Produzem efeitos em SNA Simpático e Parassimpático, 
com intensidade variável,
que depende do tono autonômico de cada órgão
HEXAMETÔNIO
TRIMETAFANO, MECAMILAMINA
Antagonistas competitivos de ACh em receptores 
nicotínicos ganglionares
NICOTINA
Doses elevadas*:
Bloqueia a transmissão ganglionar por despolarização decorrente
da estimulação excessiva dos receptores nicotínicos ganglionares.
Baixas doses:
Estimula a transmissão ganglionar, e por consequência, 
intensifica toda a transmissão autonômica
**alguns pesticidas contêm altas taxas de nicotina
Bibliografia
1. Farmacologia integrada. 
DeLucia, Roberto (Coord.) et al. 3.ed. Rio de 
Janeiro: Revinter, 2007. 
2. As bases farmacológicas da terapêutica 
de Goodman & Gilmann. 
Brunton, Laurence et al. 11.ed. Rio de Janeiro: 
McGraw-Hill, 2007.
3. Farmacologia Ilustrada.
Richard Finkel et al. 4ª ed. Artmed, 2010
4. Farmacologia. 
Silva, Penildon. 8. ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2010