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1 Lista de Exercícios de Química Farmacêutica II – antibióticos – Profa. Mônica 1. Para os derivados de penicilina ilustrados abaixo, indique se eles exibem resistência à ácido e/ou resistência a beta-lactamase. Para os derivados resistentes indique ao lado direito da estrutura e na coluna correspondente com (+), caso não apresentem resistência, indique com (-). + + + + + - - - 2. Porque o sistema β-lactâmico das penicilinas é tão reativo frente à nucleófilos, que promovem abertura do anel? Compare com uma amida terciária acíclica. N O H H S COOH H NR ON S COOHO altamente tensionado R NR2 O N O R R R R A) B) Em amidas terciárias acíclicas (A) é possível ocorrer a conjugação do par de elétrons do nitrogênio com o sistema de elétrons π da carbonila. Portanto o carbono da carbonila é menos eletrofílico e menos susceptível ao ataque de nucleófilos. No anel β-lactâmico esta conjugação não ocorre (B). Uma eventual conjugação do par de elétrons do nitrogênio com a carbonila da amida cíclica levaria a um intermediário altamente tensionado, o qual é energeticamente desfavorecido. Assim, o carbono carbonílico é altamente eletrofílico, susceptível ao ataque de nucleófilos. Aliado a isso, o sistema bicíclico das penicilinas é bastante tensionado, o que contribui para a alta susceptibilidade ao ataque de nucleófilos. 2 3. Um paciente apresentava vontade frequente de urinar, em pequenas quantidades e com queimação, além de dor na bexiga. O antibiograma revelou infecção urinária por linhagem gram negativa de E. coli. Ele chegou à sua farmácia com uma prescrição de antibiótico de uso oral da classe das penicilinas. Com base nas estruturas dos antibióticos apresentados abaixo (A-G) responda: a) Qual foi o antibiótico prescrito pelo médico e porque este foi o escolhido? Resp: O antibiótico escolhido foi o C. Este é ativo por via oral e de amplo espectro. Ambas as características nesta penicilina são conferidas pelo grupo –NH2: 1) o nitrogênio é eletronegativo, está ligado ao carbono α à carbonila e atua como grupo retirador de elétrons, diminuindo a densidade eletrônica na amida da cadeia lateral, a qual não irá atuar como nucleófilo na abertura do anel β- lactâmico; 2) o grupo amino pode ser protonado em pH fisiológico, aumentando o caráter hidrofílico do antibiótico, o que facilita a passagem pelos canais de porina da parede celular das bactérias Gram negativo. b) Após certo tempo de terapia, a linhagem de E. coli adquiriu resistência. Proponha um antibiótico como alternativa para o tratamento como MONOTERAPIA (um único fármaco), que deve continuar por via oral, e explique porque. Resp: O antibiótico escolhido foi o I. É uma cefalosporina de uso oral (não tem grupo abandonador ligado ao carbono C-3, portanto a degradação em meio ácido é desfavorecida), que tem maior atividade em bactérias Gram negativo (anel aminotiazol na cadeia lateral, cefalosporina de terceira geração) e resistente à β-lactamase (presença da função oximino na cadeia lateral). c) Haveria a possibilidade de combinação de alguns dos fármacos apresentados para o tratamento da recidiva (ainda por via oral)? d) Resp: O antibióticos combinados poderiam ser C + D, que representam um antibiótico ativo por via oral e de amplo espectro (C) combinado a um inibidor de β-lactamase (D). 4. A bacampicilina e a sultamicilina são pró-fármacos que, após hidrólise no plasma por esterases, liberam os fármacos antibóticos ampicilina. A hidrólise da bacampicilina libera ácido propiônico e acetaldeído (o qual é convertido a ácido acético). a) Qual a vantagem do uso de bacampicilina e do uso da sultamicilina em relação à ampicilina? Bacampicilina: a absorção do fármaco é melhorada por via oral, pois o grupo ácido carboxílico está esterificado. Sultamicilina: pró-fármaco bioprecursor. A absorção também é melhorada pela esterificação dos dois grupamentos ácidos. Porém a grande vantagem é a absorção de doses equivalentes de ambos os fármacos: antibiótico e o inibidor de β-lactamase. Assim ambos chegam ao sítio de ação em doses equivalentes (ou quase equivalentes) garantindo um melhor efeito. b) Mostre os mecanismos de hidrólise destes pró-fármacos. abaixo c) Quais as classificações destes pró-fármacos? Bacampicina: pró-fármaco transportador / sultamicilina: pró-fármaco bioprecursor N S H N CH3 CH3 COOH O COOH O A N S H N CH3 CH3 COOH O O B OCH3 OCH3 N S H N CH3 CH3 COOH O NH2 O C N S H N CH3 CH3 COOH O O D O N CH3 N S H N COOH O H H O N S H N COOH O O H H O CH3 O S N S H N COOH O S O H O S N O O OH S N H2N F NC N N N N H3C H3C E G N O COOH O OH H H N S H N CH3 CH3 COOH O O I 3 N S H N NH2 O O O O O O N S O O O SULTAMICILINA N S H N CH3 CH3 O NH2 O O O CH3 O H3C O BACAMPICILINA N S H N CH3 CH3 O NH2 O O O CH3 O H3C O BACAMPICILINA esterase OH H O H H N S H N CH3 CH3 O NH2 O O O CH3 O H3C O HO H H + N S H N CH3 CH3 O NH2 O OH O O H3C H AMPICILINA N S H N CH3 CH3 O NH2 O O O O O N S O O O SULTAMICILINA esterase OH H O H HN S H N CH3 CH3 O NH2 O O O O O N S O O O HO H H + O HH inibidor de β-lactamase 5. Observe as estruturas das cefalosporinas abaixo e indique as que apresentam: a) Resistência à hidrólise ácida: 2, 5 b) Resistência à degradação por β-lactamases: 3, 4, 6 c) Maior atividade frente às bactérias gram-negativo: 3, 4 N S COOH H N O NH2 O HH N S COOH H N O N O S N H2N O HH O O N S COOH H N O N O S N H2N O HH N N S COOH H N O NH2 O HH 4) cefepima3) cefotaxima 2) cefalexina N S COOH H N O S O HH O O 1) cefalotina Cl 5) cefaclor N S COOH H N O S O HO C 6) cefmetazol S N N N N H3C N H3C 4 6. Mostre o mecanismo de degradação em pH ácido (mostrando os produtos) de uma PENICILINA e de uma CEFALOSPORINA (desta lista) de uso injetável. N O H H S COOH N O H+/ H2O HN S COOH N O O H H N O H H S COOH N O HO O H A H NO H H S COOH N OH H N O H H S COOH N O H benzilpenicilina (penicilina G) benzilpenicilina (penicilina G) H+/ H2O - CO2 descarboxilação N S COOH H N O O HH O O H2O / H+ H2O H+ N S COOH H N O O HH OH S S O HO+ 1) cefalotina
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