ED imuno 1

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Vicente Salgado Pires
ED 1
O epitélio é uma importante barreira física contra patógenos, desde que sua integridade seja mantida. Em grandes queimados, boa parte do corpo fica exposta a patógenos pela ausência de epitélio.
A flora normal, tanto de mucosas quanto da pele, representa colônias não patogênicas bem estabelecidas, que oferecem resistência à colonização daquele ambiente por um patógeno, já que compete com ele por espaço e recursos.
As proteínas de fase aguda hepáticas são proteína C-reativa, fibrinogênio, proteína amilóide A do soro, haptoglobina, a1-glicoproteína ácida e ceruloplasmina. Todas elas atuam de forma importante nas primeiros horas da inflamação. A proteína C-reativa tem efeito opsonizante e indutor de citosinas. A proteína amilóide A do soro participa do recrutamento quimiotáticode células inflamatórias e regulação do processo inflamatório. A haptoglobina participa da regulação do processo inflamatório. A a1-glicoproteína ácida tem efeito antiinflamatório e imunomodulador.
Parcialmente correto. O processo inflamatório, ainda que proteja o organismo sistemicamente, sempre causa danos celulares aos tecidos inflamados. Por isso, é um processo muito bem regulado para evitar danos desnecessários. Ele pode ocorrer em qualquer tecido, seja ele vascularizado ou não.
As prostaglandinas, leucotrienos, PAF, histamina e óxido nítrico promovem vasodilatação e retardamento do fluxo sanguíneo, o que causa o rubor. O aumento do metabolismo das células na inflamação causa o calor. TNF-α, prostaglandina, leucotrienos, PAF e histamina aumentam a permeabilidade vascular, o que gera o tumor por edema. Esse edema, associado ao nociceptor sensibilizado pelo PGE2 e ação de bradicinina ou de histamina, além da alteração térmica causam a dor.
A tríade inflamatória, além de estimular a síntese de proteínas de fase aguda, pode ativar o macrófago próximo, o mastócito próximo, as células endoteliais. As células endoteliais, quando ativadas, sofrem alterações no citoesqueleto. Ela se contrai e a célula, que era achatada e intimamente ligada à célula vizinha, sofre uma retração criando-se pequenos espaços entre uma célula e outra. Além disso, elas passam a expressar moléculas em sua membrana e aumentam a expressão de outras moléculas, as moléculas de adesão. O aumento da permeabilidade vascular também ocorre, já que se criam pequenos espaços entre as células endoteliais, assim, o que está dentro pode facilmente sair do vaso.
Os macrófagos teciduais, em contato com microorganismos, liberam citocinas, tais como TNF, IL-1 e algumas quimiocinas. TNF-α e IL-1 ativam células endoteliais de vênulas adjacentes, que passam a produzir P e E-selectinas. Essas selectinas induzem a expressão endotelial de ligantes de integrinas, sobretudo VCAM-1 e ICAM-1. Os neutrófilos expressam ligantes de E-selectina e P-selectina. Ativando os ligantes de integrinas, por meio do rolamento, e ligando-os a integrinas, se dá a firme adesão de neutrófilos ao endotélio. Em seguida, o gradiente de quimiocinas atrai o neutrófilo a fazer a diapedese por entre as células endoteliais.
COX-1 e COX-2 são prostaglandina sintetases, ou seja, catalisam a produção de prostaglandinas, que são importantes mediadores inflamatórios lipídicos, responsáveis pela indução da produção de proteínas de fase aguda, muito associadas à febre. Portanto, a inibição de COX-1 e COX-2 tem efeito antitérmico e antiiinflamatório. 
Na via alternativa, ocorre a hidrolise da proteína C3 em C3b, sem ação de nenhuma enzima e a uma baixa taxa. Esse C3b se liga ao patógeno e ao Bb, que foi cindida previamente com ajuda do fator D, e, assim, se forma a C3-convertase (C3b e Bb), enzima que converte C3 em C3b. Quando mais um C3b se liga ao complexo, se forma a C5-convertase (C3b, Bb e C3b). A partir daí, o processo segue como na via clássica e das lectinas, com a ligação do C5b, que se liga ao C6. Este se liga ao C7, que tem uma cauda hidrofóbica que se insere na membrana. Ao C7 se liga o C8, e em seguida há a ligação e polimerização de C9, que formam um poro atravessando a membrana. Esse processo, repetido em vários pontos na membrana, pode causar extravasamento do conteúdo celular e lise osmótica. Além disso, a formação de C3b favorece a opsonização.
Opsonização é o processo facilitado de fagocitose de patógenos recobertos por opsoninas pelos fagócitos. Essa facilitação se dá pela existência de receptores de membrana nos fagócitos para essas substâncias, o que faz com que essas opsoninas, que estão ligadas ao patógeno, se liguem também ao fagócito. Exemplos de opsoninas são o C3b e anticorpos IgG.
PRRs são receptores de membrana capazes de reconhecerem padrões moleculares de patógenos (PAMPs) e de dano (DAMPs). Alguns PRRs importantes são os TLR, NLR, RLR, lectinas do tipo C, ligante de manose e scavenger.
a) IL-1, IL-6 e TNF-α.
b) Os mecanismos de morte independente de oxigênio são proteínas catiônicas, que podem danificar membranas bacterianas, lisozima degradada de parede bacteriana, lactoferrina e enzimas hidrolíticas. Os mecanismos dependentes de oxigênio são espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico, que são tóxicos a microrganismos e têm a produção estimulada por interferon-gama. Esses produtos se fundem no fagolisossomo ao patógeno e representam o mecanismo de killing do macrófago.
c) Função de defesa contra células tumorais e células infectadas por microrganismos e exercem função de APC.
Os macrófagos, no processo inflamatório, produzem IL-12. Na presença dessa interleucina, as células NK produzem interferon-gama, potente ativador da NADPH-oxidase e da óxido nítrico sintase, que produzem ROS e óxido nítrico, que destroem os patógenos fagocitados. Desse modo, a secreção de IL-12 pelo macrófago estimula a produção de interferon-gama, o que potencializa a função fagocítica dos macrófagos.
A função principal do macrófago é fagocítica, portanto de combate direto ao patógeno. A célula dendritica usa a fagocitose para coletar antígenos e apresentar às células T, ligando imunidade inata e adaptativa.
Vicente Salgado Pires
ED 2
1 - 	Os linfócitos são produzidos e maturados em órgãos linfoides primários e, depois, residem nos órgãos linfoides secundários. Os órgãos linfoides primários são o timo, exclusivo da maturação e seleção de linfócitos T, e a medula óssea, com papel inicial na formação de linfócitos T e onde os linfócitos B têm toda a sua maturação. Nos órgão linfoides secundários, se encontram populações de linfócitos T e B maduros, distribuídos conforme a setorização de CCR7 e CXCR5. São eles o baço e os linfonodos e é nele que se dá a maturação de linfócitos naive.
2 – As HSCs dão origem aos diversos tipos celulares sanguíneos. A primeira etapa do comprometimento das HSCs com a linhagem linfoide é a exposição a IL-7, que aumenta sensivelmente a quantidade de células. A expansão é seguida pelo rearranjo do receptor de antígenos.
3 – O timo é localizado no mediastino anterior e se divide em córtex e medula. Na medula, se encontram os corpúsculos de Hassal, de DNA muito condensado. As células pró-T, vindas da medula óssea e recém chegadas no timo, se encontram na porção cortical, migrando para a medula conforme avançam na maturação. No timo, há a proliferação de pró-T, rearranjando, em seguida, os genes V, D e J, que vão determinar a especificidade daquela célula, e expressando a cadeia beta do TCR-gama-delta. Em seguida, ocorre a expressão de CD3, CD4 e CD8. Segue-se, então, o processo de seleção clonal, onde, com ajuda do gene AIRE, são apresentados, via MHC, antígenos de diversas partes do corpo, sendo mantidos os linfócitos que se ligam fracamente a esses antígenos e marcados para apoptose aqueles que não se ligam ou se ligam fracamente.
4 – Os órgãos linfoides secundários são o baço e linfonodos. O baço se divide em polpa branca, subdividida em bainha periarteriolar (com linfócitos T) e folículo linfoide (com linfócitos B2), e polpa vermelha, constituída pela zona marginal (com linfócitos T-ZM)e macrófagos. Os linfonodos se dividem nas regiões cortical (com linfócitos B), para-cortical (com linfócitos T e DCs)e medula.
5 – A resposta a antígenos que penetram por via parenteral (intra-dérmica, subcutânea, intramuscular, por exemplo) gera uma resposta no linfonodo, uma vez que o fluído intersticial será drenado diretamente para a linfa e linfonodo. Pelo grande número de DCs no espaço subcutâneo e intra-dérmico, há um favorecimento da resposta por linfócito T.
6 – A resposta a antígenos que penetram por via endovenosa gera uma resposta no baço, uma vez que esse órgão é responsável por uma filtração maciça do órgão. Pelo baixo número de DCs, a ativação de linfócitos B é favorecida, nesses casos.
7 – O folículo primário é um agregado esférico de linfócitos B não ativados, em repouso e de memória, além de células reticulares e DCs. Já o folículo secundário é formado durante o estímulo antigênico e apresenta agregações de linfócitos, com um centro germinativo. Esse pode ser dividido em zona escura, voltada para o centro do linfonodo, e zona clara, onde se encontram linfócitos T CD4 e macrófagos.
8 – O MALT corresponde a qualquer tecido linfoide não encapsulado associado a mucosa. Pode-se subdividí-lo em BALT (associado a brônquios e de organização similar aos agregados linfoides da faringe), GALT (associado ao intestino, com folículos linfoides isolados, placas de Peyer e apêndice cecal) e anéis de Waldeyer (associados à farínge e correspondente às tonsilas e adenoides.
9 – As células M encontram-se no intestino delgado, na porção apical das placas de Peyer. Elas permitem a passagem de membros da microbiota normal, aumentando a capacidade das placas de Peyer de capturar antígenos. Comumente, a apresentação de antígenos no GALT é tolerogênica, evitando o dispêndio desnecessário de recursos com uma resposta imunológica constante contra a flora bacteriana normal do intestino.
10 – As bactérias comensais, além de competirem por espaço e recursos com patógenos, tem importante papel no controle da resposta imune. As começais tem papel da maturação do sistema imune de diversos modos, como estimulação do crescimento do folículo linfoide, com produção de Igs no centro germinativo, sobretudo IgA, e favorecimento do desenvolvimento de tolerância.
Vicente Salgado Pires
ED 3
1 – Durante a ontogenia, as células passam pelos estágios de célula-tronco, pró-B, pré-B, linfócito B imaturo e linfócito B maduro. A diferenciação entre os estágios é possível pela existência de marcadores moleculares de superfície típicos em cada fase e um padrão específico de expressão dos genes de Igs.
Quando a célula se compromete com a linhagem de B, ela é chamada de pró-B, e não apresenta ainda nenhuma Ig, expressando, contudo, CD19 e CD10. É também nessa fase que se inicia a recombinação VDJ, com ativação das proteínas Rag 1 e Rag 2, exercendo efeito sobre os loci da cadeia pesada, aproximando o gene D e J e, em seguida, juntando o gene V, formando o gene verdadeiro VDJ. Apenas células com rearranjos produtivos seguem afrente na maturação, morrendo, as outras, por apoptose. A partir da expressão da cadeia pesada e uma cadeia falsa, para dar estabilidade à cadeia pesada, conjunto esse chamado de pré-BCR, a célula se encontra no estágio pré-B. A formação de pré-BCR estimula a transição de pró-B a pré-B e prosseguimento do rearranjo dos genes de Igs.
O estágio seguinte é alcançado quando, após a recombinação de V e J da cadeia leve, a célula passa a expressar a cadeia leve, concluindo, portanto, um IgM completo. As recombinações incapazes de formar arranjos produtivos sofrem reedição da cadeia leve ou morte por apoptose. O linfócito B imaturo é aquele que apresenta apenas IgM.
Os linfócitos B terminam, então, sua maturação no baço, já apresentando Igm e IgG.
2 – O pré-BCR é a forma de estabilização da cadeia pesada enquanto não há cadeia leve, permitindo que as Rags atuem primeiro nos genes da cadeia pesada e depois nos da cadeia leve, permitindo a recombinação e variedade de conformações das porções variáveis dessas cadeias.
3 – Quando cadeia leve e cadeia pesada da Ig de linfócitos B não formam um arranjo produtivo, existe uma alternativa à morte por apoptose. Reativando as Rags para que essas atuem sobre as cadeias leves, pode se formar uma conformação produtiva, processo esse chamado de reedição.
 
4 - Os chamados linfócitos B primitivos são linfócitos timo-independentes e podem ser divididos como linfócitos B da Zona Marginal (B-ZM), posicionados na Zona Marginal do baço, e linfócitos B-1, alocados nos espaços plaurais e peritoniais. Apesar de sua baixa especificidade, ambos são muito úteis para a rápida resposta humoral do organismo, o que é confirmado pelos locais anatômicos que ocupam. Ambos decorrem da maturação incompleta do linfócito B.
5 – A recombinação VDJ garante a grande variedade de conformações de TCR e Igs, uma vez que se cliva aleatoriamente em motivos RSS.
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Vicente Salgado Pires
ED 4
1 - Epítopos lineares são aqueles formados por resíduos dispostos seqüencialmente de maneira linear num antígeno protéico ou polissacarídico. Não são afetados por nenhum tratamento que altere a estrutura tridimensional da substância. Podem ser apresentados via MHC, portanto são capazes de ser reconhecidos tanto por TCR quanto por BCR. 
Epítopos conformacionais são aqueles formados pelas estruturas secundária, terciária ou quaternária de uma proteína, ou pelo dobramento tridimensional normal de um polissacarídeo. Eles perdem suas funções de epítopos se desnaturados. Não são apresentados via MHC, portanto não são reconhecidos por TCR, mas apenas por BCR.
2 - Antígeno é qualquer agente capaz de se ligar especificamente a componentes da resposta imune. Um imunógeno, além dessa capacidade, deve poder induzir a resposta imune específica. Ou seja, imunógeno é um tipo de antígeno com capacidade de ativar o sistema imune adquirido.
3 - Nas DC, a expressão de MHC favorece a apresentação e consequente ativação de linfócitos T, uma vez que, por poder apresentar os três sinais de ativação de T, ela é a única capaz de ativar linfócitos T naive. Em macrófagos e linfócitos B, a maior