Aula Antifúngicos

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA II
AGENTES ANTIFÚNGICOS
Prof. Jader Campomizzi
Medicina
UniBH
2018
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
Infecções fúngicas
micoses
comuns na população
Associadas com a pele e mucosas:
"pé de atleta”
"sapinhos"
Pessoas saudáveis:
benignas
mais um incômodo do que uma ameaça
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
Problema mais grave:
quando o sistema imunológico está comprometido 
quando eles ganham a circulação sistêmica
As infecções fúngicas podem ser fatais
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Fungos:
células eucarióticas
microrganismo mais complexo e evoluído
Milhares de espécies de fungos natureza parasitária
Importância econômica:
úteis na fabricação de outros produtos
leveduras de cerveja e na produção de antibióticos
por causa dos danos que causam às culturas ou gêneros 
alimentícios
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Cerca de 50 são patogênicos em humanos:
presentes no ambiente
podem coexistir com os humanos como comensais
sem causar quaisquer riscos evidentes para a saúde
Desde 1970: 
aumento na incidência de graves infecções fúngicas sistêmicas
Fatores contribuintes:
uso indiscriminado de antibióticos 
leliminam populações não-patogênicas de bactérias que competem com 
os fungos
aids 
câncer 
agentes quimioterápicos imunossupressores
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Principais grupos:
Leveduras
Cryptococcus neoformans
Fungos do tipo levedura que produzem uma estrutura 
semelhante a um micélio
Candida albicans
Fungos filamentosos com micélio verdadeiro
Aspergillus fumigatus
Fungos "Dimórficos”
dependendo das limitações nutricionais
podem crescer tanto como leveduras ou como fungos 
filamentosos 
Histoplasma capsulatum
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Pneumocystis jirovecii (carinii):
compartilha características de protozoários e fungos
hoje classificado como fungo
Não é suscetível a drogas antifúngicas
Importante patógeno oportunista:
em pacientes com sistemas imunológicos 
comprometidos (aids)
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Dermatomicoses :
infecções da pele, cabelos e unhas ( onicomicose)
mais comumente causadas por
Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton
dando origem a vários tipos de "tinhas"
tinea pedis: pé-de-atleta
tinea capitis: afeta o couro cabeludo 
tinea cruris: a virilha 
tinea corporis: o corpo
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Candidíase superficial:
organismo do tipo levedura pode infectar
membranas mucosas da boca
vagina
pele
Infecções bacterianas secundárias 
podem complicar o curso 
e o tratamento destas condições
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Micoses Sistêmica:
blastomicose
coccidioidomicose
histoplasmose
paracoccidioidomicose
Basicamente doenças pulmonares
porta de entrada pulmonar
Doença no hospedeiro normal:
dependência da dose infectante
Todos os órgãos podem ser atacados
FUNGOS E INFECÇÕES 
FÚNGICAS
Micoses Oportunistas:
Incremento na medicina atual
aspergilose
candidose
criptococose
pneumocistose
DROGAS USADAS PARA TRATAR 
INFECÇÕES FÚNGICAS
Classificados em dois grupos: •
antifúngicos naturais: •
• polienos
equinocandinas•
drogas sintéticas: •
imidazóis•
triazóis•
ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS
Ação:
liga ao ergosterol (anfotericina)
impede a biossíntese (azóis)
Principal alvo
membrana citoplasmática do fungo
componente principal: 
ergosterol
membrana celular humana: 
colesterol
ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS
ANFOTERICINA:
anfotericina B
desenvolvido em 1956
produto natural da fermentação do actinomiceto
Streptomyces. 
estruturalmente são moléculas grandes 
pertencentes ao grupo de antifúngicos poliênicos.
atividade fúngica de amplo espectro
ANFOTERICINA
Mecanismo de Ação:
ação seletiva: 
liga-se nas membranas 
de fungos 
e alguns protozoários
menos ávidas às células de mamíferos
não se liga às bactérias. 
base da especificidade: 
maior avidez para ergosterol da membrana fúngica
não encontrado células animais
colesterol principal esterol
ANFOTERICINA
Mecanismo de Ação:•
membranas das células fúngicas:•
interfere na permeabilidade e funções de transporte •
forma grandes poros na membrana •
cria um canal iônico transmembrana•
causa perturbações graves no balanço de íons•
incluindo a perda de K + intracelular•
Mecanismo de Ação
ANFOTERICINA
Ativa contra a maioria dos fungos e leveduras 
Útil para quase todas as infecções micóticas 
potencialmente fatais
Padrão ouro para o tratamento de infecções 
disseminadas:
aspergillus
cândida
criptococose
hospedeiros imunodeprimidos
Aumenta o efeito antifúngico da flucitosina
combinação sinérgica útil
ANFOTERICINA
Aspectos Farmacocinéticos:
pouco absorvida administrada por via oral 
administrada por injeção intravenosa lenta 
lSolução glicosada (não salina)
Formulações:
Anfotericina b desoxicolato
lAnfotericina b convencional
Anfotericina b lipossomal
melhora a farmacocinética
reduz a carga considerável de efeitos secundários
ANFOTERICINA
Penetra pouco nos tecidos e membranas
lcomo a barreira hematoencefálica
concentrações elevadas em exsudatos inflamatórios 
atravessa a barreira hematoencefálica
com meninges inflamadas 
administração intratecal
Excretada lentamente por via renal
vestígios encontrados na urina
dois meses após a administração
ANFOTERICINA
Efeitos Indesejados:
mais comum e mais grave
toxicidade renal
algum grau de redução da função renal
ocorre em mais de  80% dos pacientes 
recupera após tratamento 
algum comprometimento da filtração glomerular pode l
permanecer 
hipocalemia em 25% dos pacientes
exige suplementação de cloreto de potássio
hipomagnesemia
anemia
ANFOTERICINA
Outros efeitos indesejados:
insuficiência hepática 
trombocitopenia 
reações anafiláticas
calafrios, zumbido, febre e dor de cabeça
um em cada cinco pacientes vomita
irritante para o endotélio das veias 
tromboflebite local após a injeção intravenosa
preparações lipossomais (mais caras):
não têm maior eficácia 
causam menos reações adversas
ANFOTERICINA
Gen érico: 
Anfotericina B 
Nomes comerciais:
Fungizon , Anforicin B, Fungi B 
Apresenta ção:
Frasco -ampola com 50 mg
ANFOTERICINA
Principais usos:
lcandidíase, criptococose, aspergilose invasiva, 
blastomicose pulmonar grave ou extrapulmonar, 
histoplasmose pulmonar grave; coccidioidomicose
grave; esporotricose cutânea que não respondeu a 
outro tratamento; paracoccidioidomicose resistente a 
outros agentes 
Tratamento  empírico
pacientes l neutropênicos, com febre persistente 
apesar do uso de antibióticos
NISTATINA
Nistatina :
estrutura semelhante à anfotericina
mesmo mecanismo de ação
não há praticamente nenhuma absorção
pelas membranas mucosas do corpo ou pela pele
uso limitado às infecções por cândida:
pele 
mucosas
trato gastrointestinal
efeitos indesejáveis: náuseas, vômitos e  diarréia
GRISEOFULFINA
Griseofulfina:
antifúngico de espectro estreito
isolado de culturas de Penicillium griseofulvum
pode ser usada para tratar infecções por dermatófitos
da pele, unhas e cabelos
quando o tratamento local é ineficaz 
tratamento muito prolongado
foi substituída por outras drogas
GRISEOFULFINA
Aspectos Farmacocinéticos:
administrado oralmente
concentrações plasmáticas máximas 
atingidas em cerca de  5 horas
captada seletivamente pela pele recém -formada
se concentra na queratina
meia -vida plasmática é de 24 horas
mas é retida na pele por muito mais tempo
GRISEOFULFINAInduz as enzimas do citocromo P 450
interações farmacológicas clinicamente importantes;
Efeitos Indesejados:
raros 
pode causar distúrbios gastrointestinais
cefaléia
fotossensibilidade
reações alérgicas (erupções cutâneas, febre)
não deve ser administrada a grávidas
GRISEOFULFINA
Usos terapêuticos:
doenças micóticas da pele, dos cabelos e unhas
Casos infantis de tinha da cabeça
droga de escolha
eficácia e segurança
Tratamento mantido
substituição do tecido infectado por normal
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
SINTÉTICOS
• AZÓIS ANTIFÚNGICOS:
• grupo de agentes sintéticos fungistáticos
• amplo espectro de atividade
• baseado nos núcleos:
• imidazóis:
• clotrimazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol
• triazóis:
• itraconazol e fluconazol
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
SINTÉTICOS
Imidazóis e triazóis:
mesmo mecanismo de ação
Vantagens dos  triazóis:
melhor absorção
metabolizados mais lentamente
menos efeitos sobre a síntese de esteróis humanos
espectro mais amplo
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
SINTÉTICOS
Mecanismo de Ação dos  Azólicos:
inibem a enzima fúngicas  3A do citocromo P450
responsável por converter l lanosterol em ergosterol
principal esterol na membrana celular fúngical
diminuição do ergosterol:
altera a fluidez da membranal
interfere com a ação de enzimas associadas à membranal
o efeito é uma inibição da replicação
inibem a transformação de levedura de cândida em hifas l
invasiva e de alta patogenicidade;
depleção do ergosterol da membrana:
reduz a sítios de ligação para anfotericinal
IMIDAZOIS DE USO TÓPICO
Clotrimazol
Miconazol
Econazol
Butoconazol
Oxiconazol , Isoconazol
Sertaconazol
Tioconazol
Cetoconazol
tópico
oral 
CETOCONAZOL
Primeiro azol administrado por via oral para o tratamento de 
infecções fúngicas sistêmicas
final da década de 1960
Eficaz contra vários tipos de organismo:
tóxico 
recidiva após o tratamento aparentemente bem sucedido
Bem absorvido pelo trato gastrointestinal
Amplamente distribuído pelos tecidos e fluidos
não atinge concentrações terapêuticas no sistema nervoso central, 
a menos que altas doses sejam dadas
Inativado no fígado e excretado na bile e na urina
CETOCONAZOL
Indicações Clínicas:
ho spedeiro sem alterações do sistema imunológico
Malassezia furfur
paracoccidioidomicose
hi stoplasmose
candidíase mucocutânea
candidíase oral na aids
substituído pelos demais fármacos
itraconazoll
CETOCONAZOL
Efeitos Indesejados:•
principal risco•
toxicidade do fígado•
rara, mas pode ser fatal•
distúrbios gastrointestinais e prurido•
inibição da síntese •
de • esteróides
e testosterona adrenocorticais •
com altas doses: •
ginecomastia em alguns pacientes do sexo masculino•
CETOCONAZOL
Interações adversas: •
ciclosporina, terfenadina, • astemizol
causam aumento das concentrações •
plasmáticas de cetoconazol ou da droga ou 
ambos
rifampicina, antagonistas do receptor H• 2 da 
histamina e antiácidos
diminuem a absorção do cetoconazol•
ITRACONAZOL
Não apresenta efeito supressor do cetoconazol sobre os 
corticosteroides
Ativo contra uma gama de dermatófitos
Administrado por via oral:
absorção facilitada quando administrado com as refeições
passa por metabolismo hepático extenso;
eliminado pela bile
Meia-vida cerca de 36 horas
excretado na urina
Não penetra no líquido cefalorraquidiano
ITRACONAZOL
Principais usos:
azólico de maior espectro de atividade antifúngica
Micoses superficiais: 
dermatofitoses , onicomicoses, e tinea versicolor. 
candid íase oral, vaginal e esofágica: 
resultados superiores com fluconazoll
ITRACONAZOL
Esporotricose
Paracoccidioidomicose 
Coccidioidomicose
Histoplasmose
Blastomicose
Criptococose sem envolvimento do SNC 
Boa atividade na  aspergilose
ITRACONAZOL
Fármaco de escolha:•
infecções não meníngeas•
H. • capsulatum
P. brasiliense•
onicomicose• subungueal
esporotricose•
tinha do corpo•
tinha versicolor•
ITRACONAZOL
Efeitos Indesejados:
distúrbios gastrointestinais, dores de cabeça e tontura
raros: hipocalemia, hepatite e impotência
reações alérgicas da pele
incluindo síndrome de Stevens-Johnson
inibição da esteroidogênese
não relatada
interações medicamentosas 
como resultado da inibição de enzimas do citocromo P450 
podem ocorrer
dano hepático (mínimo)
ITRACONAZOL
Interações Medicamentosas:•
• rifampicina, fenitoína e isoniazida
diminuem os níveis de • itraconazol
ciclosporina, warfarina, digoxina, • sulfonilureias, e 
carbamazepina
incrementa os níveis séricos destes medicamentos•
FLUCONAZOL
Bem absorvido
pode ser administrado por via oral ou intravenosa 
Encontrado em altas concentrações no líquido 
cefalorraquidiano e fluidos oculares
pode ser droga de escolha para as meningite por fungos 
Concentrações fungicidas
tecido vaginal, saliva, pele e unhas 
Meia -vida de aproximadamente 25 horas
90 % é excretada inalterada na urina e 10% nas fezes 
FLUCONAZOL
Principais usos:
candidemia , candidíase orofaríngea, esofágica, 
peritoneal, geniturinária, óssea e disseminada 
meningite criptocócica, dermatofitoses superficiais 
excelente tratamento candidíase oral, vaginal, esofágica
profilaxia de infecções fúngicas sistêmicas
pacientes pós -transplante de medula óssea 
droga de escolha para o tratamento de manutenção 
da meningite criptocócica
espectro mais limitado que o itraconazol
FLUCONAZOL
Candidíase orofaringeana
Candidíase vaginal não complicada
Meningite criptocócica
após estabilização com anfotericina b
Não possui atividade:
histoplasmose
blastomicose
esporoticose
FLUCONAZOL
Efeitos Indesejados:
geralmente são leves 
dor de cabeça, náusea e dor abdominal
lesões cutâneas esfoliativas
síndrome de Stevens-Johnson
pacientes com AIDS tratados com múltiplas drogas
hepatite rara
em doses normalmente utilizadas:
não produz inibição do metabolismo hepático da l
esteroidogênese que ocorre com cetoconazol
VORICONAZOL
Tiazólico• de segunda geração
Infecções fúngicas invasivas•
uso oral e parenteral•
Biodisponibilidade oral excelente•
Meia• -vida de seis horas
Metabolismo no fígado•
Indicações clínicas•
• infecções superficiais e invasivas por cândida
aspergilose• invasiva
pacientes imunocomprometidos•
VORICONAZOL
Efeitos colaterais:
Bem tolerado
Transtorno temporário da visão
fotofobia
30 %
não indica suspensão do tratamento
EQUINOCANDINAS
Nova classe de drogas antifúngicas
Interferem síntese da parede celular dos fungos
Inibem a enzima 1-3 b glucana sintetase
não presente na célula humana
perfil de segurança satisfatório
Três fármacos
caspofungina
anidulafungina
micafungina
CASPOFUNGINA
Uso exclusivamente venoso
Eliminação hepática
Não sofre metabolização dependente do 
complexo citicromo P450
Meia -vida: 9 a 10 horas (dose única diária)
CASPOFUNGINA
Efeitos colaterais:
bem tolerado
não há  nefrotoxicidade
alterações de enzimas hepáticas
flebite 
CASPOFUNGINA
Uso clínico:
terapêutica de segunda linha 
aspergilose invasiva
candidíase invasiva
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
TÓPICOS
Tratamento tópico útil:
infecções fúngicas superficiais
dermatofitoses
candidíase
tinha versicolor
Não tem sucesso 
onicomicose
tinha do couro cabeludo
esporotricose
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
TÓPICOS
Formulação preferida:
creme ou solução
Pós:
pés
lesões úmidas das virilhas
IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS
Aplicação cutânea:
tinha do corpo
tinha do pé
tinha crural
tinha versicolor
candidíase cutânea
aplicar  2 vezes ao dia
3  a6 semanas
IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS
Aplicação vaginal
candidíase vaginal
1  vez ao dia
ao deitar
1  a 7 dias
Sem eficácia na tricomoníase
3  a 10% da dose vaginal é absorvida
AZÓLICOS TÓPICOS
Clotrimazol
Econazol
Cetoconazol
Miconazol 
CICLOPIROX OLAMINA
Antifúngico sintético
Espectro:
dermatófitos
cândida
tinha versicolor
creme e loção a  1%
Esmalte para unha a  8
onicomicose moderada
TERBINAFINA
Ativa contra dermatófitos
Menos ativa contra leveduras
Creme a  1%
2  vezes ao dia
NISTATINA
Tratamento tópico de infecções por cândida 
albicans
Ineficazes contra dermatófitos
Uso limitada ao tratamento de infecções 
cutâneas e mucosas por cândida
NISTATINA
Candidíase oral (sapinho):
5 mL na boca
vários minutos
engolir
4 vezes ao dia
Candidíase vulvovaginal
1 comprimido, 2 vezes ao dia, 14 dias
1 comprimido à noite mais 14 dias