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Mutações, Genética Mendeliana, Ligação Gênica, Interações Gênicas e Padrões de Herança Mutações Introdução Agentes internos ou externos causam alterações nos genes ou nos cromossomas – MUTAÇÕES. Tecnologia permite alterar o genoma dos indivíduos – ENGENHARIA GENÉTICA. (ex: gene da insulina é inserido em bactéria - OGM) O que são? São alterações ou modificações súbitas, espontâneas, em genes ou cromossomos, podendo acarretar variação hereditária. As mutações podem ser gênicas quando alteram a estrutura do DNA, num determinado gene, ou cromossômicas quando alteram a estrutura ou o número de cromossomos. Mutações As mutações podem ser silenciosas, ou seja, não alterar a proteína ou sua ação. Podem ainda ser letais, quando provocam a morte, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. As mutações também promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética. Mutações Onde / Como ocorrem? Por erros na replicação de DNA que antecede uma divisão celular (mitose ou meiose). Por erros relacionados com a individualização dos cromossomas, por exemplo no crossing-over, na separação de cromossomas ou de cromatídeos, durante uma divisão celular (meiose ou mitose) Mutações Onde ocorrem? Nas células somáticas (durante a mitose) refletindo-se nas células, desse indivíduo, descendentes da que sofreu a mutação (ex: tumores). Na formação dos gametas (meiose) - células da linhagem germinativa - e serão transmitidas hereditariamente. Mutações As mutações gênicas são responsáveis por alterações nos genes e consequentemente nas proteínas, determinando, muitas vezes, a formação de novas proteínas ou alterando a ação de enzimas importantes no metabolismo. Mutações gênicas Alteram a sequência de nucleotídeos de um gene (alteram uma ou mais bases do DNA), o que afetará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição. Constitui-se assim um alelo, uma nova versão, do gene alterado. Mutações gênicas Mutações gênicas Substituição ocorre a troca de um ou mais pares de bases. Mutações gênicas Inserção e deleção acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ou removidas, respectivamente, ao DNA, modificando a sequência de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição. Mutações cromossômicas Também chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na estrutura ou no número de cromossomos normal da espécie. Podem ocorrer nos autossomos ou em cromossomas sexuais. Podem provocar anomalias e mal formações no organismo ou até a inviabilidade dele. Mutações cromossômicas estruturais Provocam alterações na estrutura dos cromossomos, podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais genes. Podem acontecer por deleção, duplicação, translocação ou inversão de partes de cromossomos. Mutações cromossômicas estruturais Deleção / duplicação / inversão Mutações cromossômicas estruturais Translocação Mutações cromossômicas estruturais Síndrome do “Grito do gato” – exemplo de deleção Mutações cromossômicas Numéricas Provocam alterações no número típico de cromossomos da espécie (cariótipo). Aneuploidias - os erros envolvem apenas determinado par de cromossomos. Formam-se indivíduos cujas células possuem: um cromossoma a menos (monossomia); um cromossoma a mais (trissomia), dois ou mais cromossomas a mais (polissomia) ou sem os dois cromossomas de um determinado par (nulissomia). Poliploidias – os erros multiplicam o conjunto de todos os cromossomas. Formam-se indivíduos cujas células possuem múltiplos de n cromossomas: 3n (triplóides), 4n (tetraplóides), (…). Mutações cromossômicas Numéricas - Como se originam as aneuploidias? 1 9 Mutações cromossômicas Numéricas Trissomia 21 (Síndroma de Down) – Aneuploidia autossômica É a mais comum entre os natos-vivos. síndrome: forma os olhos mto característica, baixa estatura, boca pequena, atraso mental com grau variável, malformações cardíacas, esterilidade habitual nos homens …. Têm também uma esperança de vida inferior ao normal. A ocorrência aumenta com a da idade da mãe: 0,5 – 1 caso /1000 nascimentos qdo a mãe tem entre 20-29 anos a 15 - 17,5 casos / 1000 nascimentos qdo a mãe tem 46 ou mais anos. 2 0 Mutações cromossômicas Numéricas Outras Aneuploidias autossômicas: ● Trissomia 18 (47, XX +18 ou 47, XY +18) – Síndroma de Edwards - elevado nº de anomalias, morrendo, a maioria, antes do ano de vida; - ocorrência: 1 / 10.000 nascimentos ● Trissomia 13 (47, XX +13 ou 47, XY +13) – Síndroma de Patau - elevado nº de anomalias, morrendo, a maioria, antes do ano de vida; - ocorrência: 1 / 20.000 nascimentos Mutações cromossômicas Numéricas Síndrome de Klinefelter (47, XXY) – Aneuploidia (Trissomia) heterossômica Testiculos pouco desenvolvidos e com nenhuma ou reduzida produção de esperma. Estatura elevada, por vezes um ligeiro desenvolvimento dos seios e as ancas alargadas. Alguns apresentam ligeiro atraso mental. Ocorrência : 1 / 1000 indivíduos do sexo masculino Mutações cromossômicas Numéricas Síndroma de Turner (45,X0)– Aneuploidia (monossomia) heterossômica Desenvolvem características femininas apresentando contudo: - pequena estatura e reduzido desenvolvimento do pescoço; - caracteres sexuais pouco desenvolvidos e normalmente estéreis; - por vezes manifestam atraso mental. Ocorrência: 1 / 10.000 indivíduos do sexo feminino Mutações cromossômicas Numéricas Anomalias gaméticas que justificam algumas Aneuploidias heterossômicas Mutações cromossômicas Numéricas POLIPLOIDIA - Na espécie humana a poliploidia é letal. Nas plantas, não só é viável como pode conduzir a fenómenos de especiação. Como surge? Causas ● As mutações podem ocorrer espontaneamente na Natureza ou serem induzidas por exposição a agentes físicos e químicos (agentes mutagénicos) ● Agentes mutagênicos Físicos - raios X, radiação alfa, beta e gama e raios ultravioleta Químicos - colquicina, gás mostarda, nitrosaminas, constituintes do fumo do tabaco, etc. ● As células possuem a capacidade de reparar muitos dos erros do DNA causados pelos agentes mutagénicos. Qdo o equilíbrio entre a mutagénese e a reparação se rompe surge a mutação. Causas ● A exposição a agentes mutagénicos é, em alguns casos, natural e inevitável, como a exposição a fontes naturais de radiação solar, radioactividade de minerais, (…) mas, a intensidade com que atingem os organismos provoca baixo nº de mutações. ● A exposição a agentes mutagénicos pode ser deliberada: - para fins médicos (Ex: raios X); - por hábitos (alimentares ou outros); - com fins bélicos (Ex: gás mostarda, armas nucleares) ● As mutações espontâneas ocorrem com freqª muito reduzida. ● Qdo a exposição é prolongada ou a intensidade dos agentes mutagénicos é elevada, aumenta a frequência das mutações. Genética Mendeliana A hereditariedade e o ambiente • O desenvolvimento de um ser vivo depende tanto da hereditariedade quanto do ambiente. • Esses dois fatores seinter-relacionam. • A hereditariedade é responsável pela formação do genótipo, e o ambiente age sobre ele. • Os fatores ambientais podem interferir na aparência do indivíduo modificando o seu fenótipo, mas não o seu genótipo. Ex: pele exposta ao sol. • FENÓTIPO: GENÓTIPO + AMBIENTE. Genética Mendeliana • Genética: Ciência que estuda a transmissão das características entre os descendentes. • Gregor Mendel (1822-1884) monge austríaco que desenvolveu seus trabalhos com plantas de ervilha (Pisun sativum) observando a transmissão hereditária de várias características e, por isso, é considerado o “pai da genética”. • Em 1865 publicou o artigo "Experiments with Plant Hybrids" que foi ignorado. • A partir de 1900 Mendel teve seu mérito reconhecido e confirmado por outros cientistas. • Suas leis ainda hoje são a base para os estudos genéticos. Genética Mendeliana • Nos jardins de um mosteiro na República Tcheca, entre 1856 e 1863 realizou cruzamentos observando a transmissão hereditária de várias características com plantas de ervilha e chegou a conclusões conhecidas nos dias atuais como as leis de Mendel. Por que ervilhas? • Fácil cultivo em canteiros. • Várias características contrastantes e de fácil observação. • Ciclo vital curto e grande número de descendentes (sementes). • Predomina reprodução por autofecundação, portanto linhagens naturais são puras. A pesquisa Mendel usou as variedades de Pisum sativum, (sub espécie da ervilha de jardim). Esta planta tinha sido recomendada por outros biólogos,por causa de suas flores significativamente grandes e escala de variações larga, tais como o comprimento e a cor da haste, etc... Além disso o Pisum sativum (ervilha) é uma planta do auto fecunda (é self-fértil) e "um reprodutor verdadeiro“, fácil polinização. Caracteres hereditários observados por Mendel O trabalho prático: cruzando as ervilhas Mendel iniciou seus experimentos com o cruzamento de plantas puras. Ex: planta com a flor de cor púrpura x planta com flor de cor branca. • Geração parental (P): Plantas puras que realizam cruzamento. • F1: Primeira geração filha. Representada por indivíduos heterozigotos para alguma característica e que manifestam somente um caráter. • F2: Segunda geração de sementes resultantes da autofecundação dos representantes da geração F1. Importância do trabalho A importância crucial da experimentação de Mendel com ervilhas encontra-se nestes fatos fundamentais: os caracteres ou os traços dos pais passam como "unidades", os fatores individuais de "Mendel" (que nós chamamos agora "genes") às gerações sucessivas de acordo com relações do jogo. Os indivíduos possuem dois jogos dos fatores: um de cada um recebido de um ou outro pai. Não faz nenhuma diferença se qualquer um caráter for herdado do macho ou da fêmea: ambos contribuem na mesma maneira. Além disso estes fatores são expressados às vezes e escondidos às vezes mas nunca perdido. Cada "unidade" é passada geralmente (mas não sempre) sobre independentemente de todas "unidades restantes". 1º Lei de Mendel Lei da segregação dos fatores / Monoibridismo 1a Lei de Mendel “Pureza dos Gametas” “As características dos indivíduos são condicionadas por pares de fatores (genes), que se separam durante a formação dos gametas, indo apenas um fator do par para cada gameta”. • Lei da Segregação dos Fatores, Lei Fundamental da Genética, Monohibridismo. • Toda característica é determinada por um par de fatores (genes). • Os dois alelos de cada gene presentes em um indivíduo segregam-se (separam-se) na formação dos gametas. • Assim cada pai contribui com metade dos genes enviados para a prole. Primeira Lei de Mendel A 1ª Lei de Mendel: MONO-HIBRIDISMO A análise e interpretação dos experimentos permitiram a Mendel que elaborasse as seguintes conclusões: • As plantas devem possuir, no interior de suas células, certo “fatores” (atualmente, denominados genes) que determinam a cor amarela ou verde nas sementes. • Cada planta possui dois desses fatores, dos quais um deles é transmitido pela parte masculina da flor e o outro, pela feminina. Assim, após a fecundação, esses “fatores” se unem e voltam a se apresentar aos pares; • Nos organismos, os dois “fatores” para uma certa característica podem ser iguais (VV ou vv) ou diferentes (Vv). Os iguais são considerados puros ou homozigotos e os diferentes, híbridos ou heterozigotos. • Se os organismos Vv possuem sementes amarelas, ocorre dominância no “fator” para a cor amarela e recessividade no “fator” para a cor verde. • Essas conclusões levaram Mendel a elaborar uma das mais importantes generalizações da Biologia: A Primeira Lei de Mendel ou Lei da Segregação. A 1ª Lei de Mendel: MONO-HIBRIDISMO O trabalho prático Os caracteres estudados por Mendel O cruzamento R= lisa r = Rugosa RR rr R r Rr Rr x Rr Rr Característica Analisada: Forma da semente Gametas R r R RR Rr r Rr rr 3 R_ = Lisa 1 Rr = Rugosa Monoibridismo com Dominância • Herança condicionada por um par de alelos. • Dois fenótipos possíveis em F2. • Três genótipos possíveis em F2. Proporção fenotípica 3:1 Proporção genotípica 1:2:1 • Ex.: cor das sementes em ervilhas. P amarelas x verdes F1 100% amarelas F1 amarelas x amarelas F2 75% amarelas 25% verdes VV vv Vv Vv Vv Vv VV vv O cruzamento R= lisa r = Rugosa Característica Analisada: Forma da semente rr RR r R Rr Rr Rr R r R r RR Rr Rr rr P Fenótipo: Amarela Gametas: V V Genótipo: V V V V F1 V V X Cruzamento de amarelas com amarelas V = amarela v = verde X P F1 vv vv vv Genótipo: Gametas: v v Fenótipo: Verde Cruzamento de verdes com verdes V = amarela v = verde Cruzamento de amarela e verdes P F1 VV vv Genótipo: Gametas: V v Vv Genótipo: Fenótipo: amarelas Gametas : V v V = amarela V = verde F2 Proporção genotípica: 1 VV : 2 Vv : 1 vv Proporção fenotípica: 3 amarelas : 1 verde Gametas: v v V V Vv Vv F1 X VV Vv Vv vv Monoibridismo sem Dominância • Herança condicionada por um par de alelos. • Três fenótipos possíveis em F2. • Três genótipos possíveis em F2. Proporção fenotípica 1:2:1 Proporção genotípica 1:2:1 • Ex.: cor das flores em Maravilha. P vermelhas x brancas F1 100% rosas F1 rosas x rosas F2 25% vermelhas 50% rosas 25% brancas VV BB VB VB VB VV VB BB Genética humana Exemplos: • Lóbulo solto da orelha é uma característica determinada por gene dominante. Ex: A. • Capacidade de dobrar a língua: característica determinada por gene dominante em relação a não dobrar. • Bico de Viúva: característica dominante. Genes Letais • Provocam a morte ou não desenvolvimento do embrião. • Determinam um desvio nas proporções fenotípicas esperadas, geralmente 2:1. Aa Aa Aa Aa aa AA Como saber se um indivíduo com fenótipo dominante é homozigoto ou heterozigoto? • Para isso fazemos um CRUZAMENTO TESTE. • Consiste em cruzar o indivíduo em questão com um indivíduo com fenótipo recessivo e analisar as proporções fenotípicas nos descendentes.• Obtendo-se 100% de indivíduos dominantes, o testado é, com certeza, homozigoto. • Obtendo-se 50% de dominantes e 50% de recessivos, então o testado é heterozigoto. • Quando é utilizado o genitor recessivo para o teste o processo é chamado de retrocruzamento ou back-cross. Dois genes alelos atuam na determinação da cor das sementes de uma planta: A, dominante, determina a cor púrpura e a, recessivo, determina a cor amarela. Qual das seguintes linhagens abaixo apresentam genótipo Aa? Cruzamento Resultado I x aa 100% púrpura II x aa 50% púrpura e 50% amarelo III x aa 100% amarelo IV x aa 75% púrpura e 25% amarelo Em cobaias, a cor preta do pêlo é condicionada por um alelo dominante e a cor branca, pelo alelo recessivo. Um cruzamento-teste de um indivíduo de cor preta produziu descendentes brancos e pretos em igual número. Se esses descendentes pretos forem cruzados entre si, a proporção fenotípica esperada na prole será de: a) 3 pretos :1 branco b) 2 pretos :1 branco c) 1 preto : 3 brancos d) 1 preto : 2 brancos e) 1 preto :1 branco Alelos Múltiplos (Polialelia) • Herança determinada por 3 ou mais alelos que condicionam um só caráter, obedecendo os padrões mendelianos. • Cada indivíduo tem, no genótipo, apenas dois alelos, um de origem paterna e outro de origem materna. • Novos alelos surgem por mutações que provocam alterações na proteína original. Alelos Múltiplos (Polialelia) Ex.: Cor da pelagem em coelhos. 4 alelos • C selvagem (aguti). • cch chinchila. • ch himalaia. • ca albino. C > cch > ch > ca C _ cch _ ch _ caca Grupos Sanguíneos • Determinado por proteínas presentes no plasma ou nas hemácias. • Conhecimento importante nas transfusões, medicina legal, estudos étnicos, etc. • Transfusões baseadas nas relações antígeno/anticorpo. - A HERANÇA OBEDECE OS PADRÕES MENDELIANOS: • Sistema ABO Polialelia e codominância. • Sistema Rh Monoibridismo com dominância. • Sistema MN Monoibridismo sem dominância. Sistema ABO Grupo Sanguíneo Aglutinogênio (Antígeno) nas hemácias Aglutinina (Anticorpo) no plasma A A Anti-B B B Anti-A AB A e B - O - Anti-A e Anti-B Doações O A B AB Os Aglutinogênios são antígenos encontrados na superfície das hemácias e são responsáveis pela determinação do fenótipo sanguíneo. As Aglutininas são proteínas encontradas no plasma sanguíneo. As aglutininas são anticorpos que reagem com os aglutinogênios. Sistema ABO Os grupos do sistema ABO são determinados por uma série de 3 alelos, IA, IB e i onde: • Gene IA determina a produção do aglutinogênio A. • Gene IB determina a produção do aglutinogênio B. • Gene i determina a não produção de aglutinogênios. Fenótipos Genótipos Grupo A IAIA ou IAi Grupo B IBIB ou IBi Grupo AB IAIB Grupo O ii IA = IB > i Sistema Rh Fator Rh Proteína encontrada nas hemácias que pode agir como antígeno se for inserida em indivíduos que não a possuam. Rh+ indivíduos que possuem a proteína. Rh- indivíduos que não possuem a proteína. Doações Rh- Rh+ Fenótipos Genótipos Rh+ RR ou Rr Rh- rr Doações O A B AB Doações Rh- Rh+ Doador Universal O- AB+ Receptor Universal Eritroblastose Fetal Doença Hemolítica do Recém Nascido Condições: Mãe: Rh-; Pai: Rh+; Criança: Rh+ Sistema MN • Proteínas presentes nas hemácias que não são levadas em conta nas transfusões sanguíneas. • Geneticamente é um caso de codominância. • Grupo M: produz a proteína M. • Grupo N: produz a proteína N. • Grupo MN: produz as duas proteínas. Fenótipos Genótipos M LMLM N LNLN MN LMLN Doações M N MN 2º Lei de Mendel Lei de Segregação Independente dos Genes não-alelos, Lei da Herança ou Lei da Geração Independente • Os alelos de dois ou mais genes de um indivíduo segregam (separam) de forma independente, combinando-se ao acaso (aleatória) nos gametas. • Quando são analisados dois pares de alelos. • Análise de dois ou mais caracteres, simultaneamente, em um mesmo cruzamento. • Os genes determinantes de caracteres diferentes distribuem-se independentemente nos gametas, recombinando-se ao acaso • Assim, podemos analisar, por meio da segregação independente, cruzamentos envolvendo dois, três ou mais pares de alelos. Segunda Lei de Mendel 2a Lei de Mendel “Segregação Independente” “Na herança de duas ou mais características, os fatores segregados na formação dos gametas, não se fundem no híbrido, mas se distribuem independentemente nos gametas segundo todas as combinações possíveis”. • Quando são analisados dois pares de alelos. Exemplo: Em ervilhas: Cor da semente Diibridismo Cor da semente Textura da semente Amarela: V_ Lisa: R_ Verde: vv Rugosa: rr Diibridismo • Herança determinada por dois pares de alelos independentes que condicionam duas características. • Quatro fenótipos diferentes são encontrados em F2, combinando os caracteres dominantes e recessivos. • A proporção fenotípica clássica em F2 é 9:3:3:1. • Ex.: cruzamento de sementes de ervilhas amarelas/lisas (puras) com verdes/rugosas (puras). P amarelas/lisas x verdes/rugosas F1 100% amarelas/lisas (híbridas) F1 amarelas/lisas x amarelas/lisas VVRR vvrr VvRr VvRr VvRr Diibridismo amarelas/lisas verdes/lisas amarelas/rugosas verdes/rugosas Gametas da F1 VR Vr vR vr VR VVRR VVRr VvRR VvRr Vr VVRr VVrr VvRr Vvrr vR VvRR VvRr vvRR vvRr vr VvRr Vvrr vvRr vvrr Proporção Fenotípica em F2 16 9 16 3 16 3 16 1 Poliibridismo • Quando são analisados mais de dois pares de alelos que condicionam mais de duas características, temos o triibridismo, tetraibridismo, etc, que constituem o poliibridismo. • Para se calcular o número de gametas diferentes produzidos por um poliíbrido se utiliza a fórmula 2n, onde n é o número de pares de genes heterozigotos (híbridos). Ex.: Quantos gametas diferentes forma o genótipo AaBBCcddEe Número de híbridos: 3 Número de gametas = 23 = 8 gametas diferentes Como tirar gametas? Para determinar os gametas de um determinado indivíduo, combine de todas as formas possíveis os genes de um caráter com os genes do outro caráter que está sendo analisado em conjunto. Modo prático para achar o número de gametas produzidos por um determinado genótipo: Número de gametas = 2n n = número de heterozigotos ou híbridos existentes no genótipo. Exemplos: a) VVRr : 2n = 2¹ = 2 gametas diferentes ( VR e Vr). b) VvRr : 2n = 2² = 4 gametas diferentes (VR, Vr, vR e vr). c) vvrr : 2n = 2º = 1 um só tipo de gameta (vr). • Vvrr x vvRr Demonstração de cruzamentos • Quantos tipo de gametas diferentes fornece um indivíduo de genótipo AaBbCcDD? ABCD ABcD AbCD AbcD aBCD aBcD abCD abcD • A partir dos cruzamentos os geneticistas podem prever a transmissão dos genes em uma família. • É utilizado o “quadro de Punnett”. Cruzamentos Gametas produzidos pelo pai Gametas produzidos pela mãe Cruzamento 1. Leia com cuidado o enunciado e faça uma legenda respondendo a pergunta: qual é a característica em questão? 2. Destaque qual característica é condicionada pelo gene dominante e qual é pelo gene recessivo. 3. Descubraqual é o genótipo dos pais (caso não tenha sido dito no problema). 4. Descubra quais tipos de gametas os pais podem produzir. Como fazer um cruzamento? 5. Coloque os gametas produzidos pelos pais no quadro de Punnett. 6. Faça o cruzamento. 7. Monte o genótipo. 8. Monte o fenótipo (a legenda te ajuda nesse passo) 9. Responda a questão. Como fazer um cruzamento? O gene A determina cor de olho castanho e o gene a determina cor de olho azul. Um homem de olho azul se casa com uma mulher heterozigota de olhos castanhos. Qual é a probabilidade deste casal ter filhos de olhos azuis? • Um homem normal, filho de pai normal e mãe albina, casou-se com uma mulher normal heterozigota. Qual a probabilidade de nascerem filhos albinos nesse casamento? Em coelhos, o comprimento e a cor dos pêlos são características determinadas por pares de genes com segregação independente. O pêlo curto é devido a um gene dominante (L) e o pêlo longo, ao alelo recessivo (l); o pêlo preto é condicionado por um gene dominante (M) e o marrom pelo alelo recessivo (m). A partir do cruzamento LlMm x LlMm, qual é a proporção esperada de indivíduos com pelo menos um caráter dominante? • Considere, numa determinada espécie de mamífero, dois pares de genes com segregação independente: um gene A que condiciona pêlos pretos e domina o gene a, o qual condiciona pelagem branca; um gene B que determina a produção de pêlo liso e o gene b, que determina pêlo crespo. Do cruzamento entre mamíferos heterozigotos nasceram 48 indivíduos. Quantos desses filhotes espera-se que tenham pêlos pretos e lisos? Genética Moderna (Pós-Mendeliana) • Heranças que se afastam, pouco ou muito, dos processos descritos por Mendel em seus trabalhos. • As proporções fenotípicas podem variar em relação às proporções clássicas da genética mendeliana. • Herança Qualitativa: O fenótipo depende de quais genes estão presentes no genótipo. Ex.: interações gênicas (genes complementares e epistasia) e pleiotropia. • Herança Quantitativa: O fenótipo depende de quantos genes dominantes estão presentes no genótipo. Ex.: polimeria. Ligação Gênica 1 - Quando os genes estão localizados em cromossomos diferentes eles segregam de forma independente Ligação Gênica Segregação independente Comparação Diibridismo/Linkage Diibridismo (AaBb) A a B b Gametas A B A b a B a b 25% 25% 25% 25% 2 - Quando estão localizados no mesmo cromossomo, não há segregação e eles vão juntos para o mesmo gameta. Esse processo é chamado de ligação gênica. Ligação Gênica Genes Ligados - Linkage • Quando dois ou mais genes, responsáveis por diferentes características, estão localizados em um mesmo cromossomo, a herança é chamada de Vinculação Gênica. • Nestes casos a quantidade de gametas e portanto a frequência da descendência apresentarão diferenças em relação ao diibridismo já que a incidência do crossing- over será fundamental. • Crossing-Over ou permuta é a troca de partes entre cromossomos homólogos durante a meiose e é um dos principais fatores para a variabilidade genética. Comparação Diibridismo/Linkage Linkage (AaBb) A B a b Gametas A B a b A b a B Parentais Recombinantes Genes Ligados - Linkage • Na herança dos genes ligados, a freqüência dos gametas de um heterozigoto depende da taxa de crossing-over ou taxa de recombinação que ocorre entre os cromossomos homólogos. • Os Gametas Parentais são formados mesmo que não haja recombinação e aparecem em maior quantidade. • Os Gametas Recombinantes são formados apenas se houver permuta e aparecem em menor quantidade. • A Taxa de Crossing é expressa em porcentagem e corresponde a freqüência de gametas recombinantes formados na gametogênese. • No processo de segregação independente, um indivíduo AaBb produz 4 tipos de gametas, na proporção de 25% cada. • Quando ocorre um caso de ligação gênica, o indivíduo AaBb produz apenas gametas AB e ab, na proporção de 50% cada. Ligação Gênica • A ligação entre os genes pode ser incompleta, pois durante a prófase I da meiose, quando os cromossomos homólogos estão pareados, ocorrem trocas de partes entre as cromátides irmãs, num processo chamado crossing-over ou permutação. • Essas trocas resultam na formação de gametas recombinantes, que são cromossomos com novas combinações de alelos. Ligação Gênica Genes Ligados - Linkage • Na vinculação gênica a posição dos genes no heterozigoto (AaBb) pode ser Cis ou Trans. • Estas posições também podem ser utilizadas para se definir quem são os gametas parentais e os recombinantes. A B a b Posição CIS A b a B Posição TRANS • Se não houvesse recombinação nesses genes, a proporção de gametas formados por um duplo heterozigoto seria 50% AB e 50% ab. • Quando há recombinação, observa-se na descendência uma pequena proporção de recombinantes, por exemplo: 40% – AB (parental) 40% – ab (parental) 10% – Ab (recombinante) 10% – aB (recombinante) • Quanto mais afastado um gene estiver do outro, maior será a taxa de recombinação. Mapeamento Genético • Mapa genético ou cromossômico é a representação da posição dos genes no cromossomo. • Está diretamente relacionada a taxa de crossing. • Unidades de Recombinação (U.R.) ou Morganídeos (M) são as unidades usadas para determinar a posição dos genes no cromossomo e correspondem a taxa de crossing. • Exemplo: Em um cromossomo há a seguinte freqüência de recombinação entre os genes A,B,C e D: A-B 45% A-C 20% C-B 25% B-D 5% C-D 20% A-D 40% Qual a posição dos genes no cromossomo? Mapeamento Genético A C D B 45M 40M 20M 20M 5M Interações Gênicas Interações Gênicas Genes complementares • Genes com segregação independente que agem em conjunto para determinar um fenótipo. • Ex.: forma das cristas em galináceos. Fenótipos Genótipos crista noz R_E_ crista rosa R_ee crista ervilha rrE_ crista simples rree Interações Gênicas Epistasia • Interação em que um par de genes inibe que outro par, não alelo, manifeste seu caráter. • A epistasia pode ser dominante ou recessiva. • O gene inibidor é chamado de epistático e o inibido é o hipostático. • Ex.: Cor da penas em galináceos. • Gene C penas coloridas. • Gene c penas brancas. • Gene I epistático sobre gene C. Fenótipos Genótipos Penas coloridas C_ii Penas cc_ _ brancas C_I_ Pleiotropia • Herança em que um único par de genes condiciona várias características simultaneamente. • Efeito múltiplo de um gene. Exemplos: • Síndrome de Lawrence-Moon: obesidade, oligofrenia, polidactilia e hipogonadismo. • Síndrome de Marfan: defeitos cardíacos, problemas visuais, aracnodactilia. • Fenilcetonúria: deficiência mental, convulsões, icterícia, queda de cabelo, urina muito concentrada. Polimeria • Herança Quantitativa onde ocorre efeito cumulativo na ação de vários pares de genes. • Há uma variação fenotípica gradual e contínua entre um valor mínimo e um valor máximo, devida a adição de genes dominantes no genótipo, seguindo uma curva normal de distribuição. • Ex.: altura, peso, cor da pele, cor dos olhos, grau de inteligência, altura de plantas, produção de leite em bovinos, comprimento de pelos, etc. • Para se saber o número de fenótipos ou quantos pares de genes estão envolvidos são utilizados modelos matemáticos. número de poligenes= número de fenótipos - 1 número de fenótipos = número de poligenes + 1 Herança Quantitativa Cor da Pele em Humanos Fenótipos Genótipos Negro SSTT Mulato Escuro SsTT SSTt Mulato Médio SsTt SStt ssTT Mulato Claro Sstt ssTt Branco sstt 1 2 3 2 1 Negro Mulato Escuro Mulato Médio Mulato Claro Branco Genética de Populações Genética de Populações • Estuda, matematicamente, as freqüências dos genes em uma população e as forças evolutivas que as modificam. • Pool Gênico: genes comuns a uma mesma população, acervo genético ou gene pool. • Uma população estará em equilíbrio genético quando seu pool gênico se mantiver inalterado por gerações sucessivas. • Havendo alterações no acervo gênico, se diz que a população está evoluindo. Genética de Populações Teorema de Hardy-Weinberg Em populações infinitamente grandes, com cruzamentos ao acaso (panmítica), que não estiverem sofrendo influência dos fatores evolutivos (mutações, seleção natural, migrações, etc...), não haverá alteração do pool gênico, isto é, as freqüências gênicas e genotípicas se manterão constantes. O Teorema de Hardy-Weinberg • Numa população em equilíbrio, para uma determinada característica existem dois genes, o dominante (A) e o recessivo (a). • A soma das freqüências dos dois genes (freqüência gênica) na população é 100%. f(A) + f(a) = 100% • Sendo, f(A) = p e f(a) = q, então: p + q = 1 O Teorema de Hardy-Weinberg • Na mesma população existem 3 genótipos possíveis: homozigoto dominante (AA), heterozigoto (Aa) e homozigoto recessivo (aa). • A soma das freqüências do 3 genótipos (freqüência genotípica) na população é 100%. f(AA) + f(Aa) + f(aa) = 100% • Sendo, f(AA) = p 2, f(Aa) = 2pq e f(aa) = q 2, então: p2 + 2pq + q2 = 1 O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação • Uma população em equilíbrio está assim distribuída para um determinado par de alelos: • Quais as freqüências gênicas e genotípicas? AA 640 indivíduos Aa 320 indivíduos aa 40 indivíduos Total 1.000 indivíduos O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação Frequências Gênicas: Número total de genes = 2.000 Número de genes A = 1.280 + 320 = 1.600 Número de genes a = 80 + 320 = 400 f(A) = p = 1.600/2.000 = 0,8 ou 80% f(a) = q = 400/2.000 = 0,2 ou 20% O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação Frequências Genotípicas f(A) = p = 0,8 f(a) = q = 0,2 f(AA) = p2 = (0,8)2 = 0,64 ou 64% f(Aa) = 2pq = 2(0,8x0,2) = 0,32 ou 32% f(aa) = q2 = (0,2)2 = 0,04 ou 4% Padrões de Herança Genética Padrões de Herança nas Populações Humanas 21 Conceitos Básicos Distúrbios monogênicos Herança Monogênica É o tipo de herança determinada por um único gene Autossômica Ligada ao sexo Padrões de Herança nas Populações Humanas Herança Monogênica Conceitos Básicos Distúrbios monogênicos • Autossômica Dominante Recessiva 21 Padrões de Herança nas Populações Humanas Conceitos Básicos Distúrbios monogênicos Herança Monogênica • Ligada ao Sexo Dominante Recessiva Padrões de Herança • Herança Monogênica – Um único gene envolvido – Típica herança mendeliana • Herança Oligogênica – Alguns genes envolvidos • Herança complexa (Poligênica) – Muitos genes envolvidos Padrões de Herança • Autossômica Dominante • Autossômica Recessiva • Ligada ao X dominante • Ligada ao X recessiva • Restrita ao sexo • Limitada/Influenciada pelo sexo • Extracromossômica - Mitocondrial Prováveis Tipos de Herança Autossômica recessiva Autossômica dominante Ligada ao Y (holândrica) Prováveis Tipos de Herança Ligada ao X recessiva Ligada ao X dominante Padrões de Herança nas Populações Humanas É um método usado para o estudo da herança de uma característica a partir das informações coletadas dos familiares Conceitos Básicos Genealogia / Heredograma • Também chamado do pedigree ou genealogia. • Representa as relações de parentesco entre indivíduos. • Representa o padrão de certa herança em uma família. O que é um heredograma? Padrões de Herança nas Populações Humanas Conceitos Básicos Heredograma Homem normal Mulher normal Homem afetado Mulher afetada Casamento Filhos Alguns símbolos usados Homem normal Mulher normal sexo desconhecido casamento ou cruzamento casamento ou cruzamento consangüíneo indivíduos que apresentam o caráter estudado (afetados) filhos ou descendentes gêmeos dizigóticos gêmeos monozigóticos O cruzamento R= lisa r = Rugosa RR rr R r Rr Rr x Rr Rr Característica Analisada: Forma da semente Gametas R r R RR Rr r Rr rr 3 R_ = Lisa 1 Rr = Rugosa HEREDOGRAMA para característica COR DA SEMENTE Padrões de Herança • Autossômica Dominante • Autossômica Recessiva • Ligada ao X dominante • Ligada ao X recessiva • Restrita ao sexo • Limitada/Influenciada pelo sexo • Extracromossômica - Mitocondrial Herança Autossômica Dominante • Gene localizado num cromossomo autossômico • Ambos os sexos tem a mesma probabilidade de serem afetados • O fenótipo é expresso da mesma maneira em homozigotos dominantes e heterozigotos. Herança Autossômica Dominante • O fenótipo aparece em todas as gerações. • A pessoa afetada tem um dos pais afetados. • Pais normais não tem filhos afetados. • Exemplo: Polidactilia DOENÇAS RELACIONADAS AO MONOIBRIDISMO • A POLIDACTILIA (do grego, polys = muitos; daktylus = dedos) é uma anomalia genética causada pela manifestação de um alelo autossômico dominante. • Ela consiste na alteração quantitativa anormal dos dedos das mãos (quirodáctilos) ou dos pés (pododáctilos). Geralmente caracterizado pela presença de um dedo extranumerário próximo ao quinto dedo. Heredograma Clássico Herança autossômica dominante • Vamos utilizar um exemplo simples – Fenótipo: presença e ausência de sardas – Alelos • S - presença de sardas • s - ausência de sardas – Genótipos • SS e Ss (S_) – presença de sardas • ss – ausência de sardas Herança autossômica dominante • Quando a característica herdada de maneira autossômica dominante é comum na população, qualquer genótipo pode ser encontrado na população. • No entanto se a característica herdada de maneira autossômica dominante é rara, nem todos os genótipos serão encontrados na população. – Menor frequência de indivíduos homozigotos • Menor probabilidade de casamento entre indivíduos heterozigotos • Letalidade para os homozigotos. Doença de Huntington (DHq) Um tipo de nanismo acentuado, sem retardo mental, cabeça grande e testa saliente. Em homozigose é letal porém podem ocorrer casos esporádicos (exceção). Indivíduo Normal: aa Indivíduo Acondroplásico: AA ou Aa Acondrolasia Herança autossômica dominante Herança autossômica recessiva • Autossômica – Aparece igualmente em homens e mulheres – Pode ser transmitida diretamente de homem para homem • Recessiva – Há saltos de gerações – Os afetados, em geral, possuem genitores normais – Em média 25% dos irmãos de um afetado são também afetados – A característica aparece em irmãos em não em genitores ou netos dos afetados – Os genitores dos afetados normalmente são consaguíneosHerança autossômica recessiva • O tipo mais provável de acasalamento onde ocorrerá prole afetada é aquele entre indivíduos normais fenotipicamente mas heterozigotos genotipicamente. • Quanto mais rara a herança autossômica recessiva, maior a probabilidade de ser gerada por casamentos consaguíneos. • O fenótipo pode ficar por várias gerações sem aparecer. • Exemplos: albinismo, fibrose cística, etc. Herança Autossômica Recessiva Albinismo Consaguinidade/Endogamia em populações humanas • Filhos gerados de indivíduos que possuam um ancestral comum • Aumenta a probabilidade de ambos receberem o alelo para determinada característica • Normalmente associada a herança autossômica recessiva Consaguinidade/Endogamia em populações humanas • Casamentos consaguíneos DOENÇAS RELACIONADAS AO MONOIBRIDISMO • A FENILCETONÚRIA é uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) que impede a conversão de fenilalanina em tirosina. A tirosina está envolvida na síntese da melanina. • A Fenilcetonúria é uma doença AUTOSSÔMICA RECESSIVA. • E pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem neonatal (conhecida popularmente por teste do pezinho). • O gene da PAH está localizado no cromossomo 12. Normal => FF ou Ff (portador) Afetado => ff (doente) • A ALCAPTONÚRIA é uma doença genética autossômica recessiva e rara, que afeta o metabolismo da tirosina. • A doença é causada pela deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico (um subproduto tóxico da tirosina) que converte este ácido em maleilacetoacético. • Seu gene este localizado no braço longo do cromossomo 3. DOENÇAS RELACIONADAS AO MONOIBRIDISMO • A FIBROSE CÍSTICA ou fibrose quística é uma doença autossômica recessiva geralmente diagnosticada na infância. O gene responsável se encontra no cromossomo 7. • Ela causa o funcionamento anormal das glândulas produtoras do muco, suor, saliva, lágrima e suco digestório. • É uma doença herdada geneticamente, que afeta 1 em cada 2000 recém-nascidos. • A fibrose cística é causada por um defeito no transporte de íons e água pela membrana plasmática das células. • O ALBINISMO é de natureza genética em que há um defeito na produção pelo organismo de melanina. A manifestação é autossômica recessiva e é causada por uma par de genes presentes no cromossomo 18. • Esta doença causa a ausência parcial ou total da pigmentação dos olhos, pele e pêlos. Genética Relacionada ao Sexo • Heranças determinadas por genes localizados nos cromossomos sexuais (alossomos) ou por genes autossômicos mas cujo efeito sofre influência dos hormônios sexuais. As principais são: • Herança ligada ao sexo: genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. • Herança restrita ao sexo: localizada na porção não homóloga do cromossomo Y. • Herança influenciada pelo sexo: genes localizados em cromossomos autossomos que sofrem influência dos hormônios sexuais. Determinação do Sexo na Espécie Humana • A espécie humana apresenta 23 pares de cromossomos. 22 pares são autossomos e não tem relação direta com a determinação do sexo. Um par, chamado de alossomos (X e Y), são os cromossomos sexuais. • A mulher apresenta dois alossomos X e é chamada de sexo homogamético, pois seus gametas sempre terão o cromossomo X. • O homem apresenta um X e um Y e é o sexo heterogamético, pois seus gametas serão metade com cromossomo X e metade com cromossomo Y. • Na mulher, um dos cromossomos X em cada célula permanece inativo e se constitui na cromatina sexual ou corpúsculo de Barr. Herança Ligada ao Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. • Quando dominantes, o caráter é transmitido pelas mães a todos os descendentes e pelos pais somente às filhas. • Quando recessivos, o caráter é transmitido pelas mães aos filhos homens. As meninas só terão a característica se o pai também a tiver. • Ex.: Daltonismo e Hemofilia. Herança Ligada ao cromossomo X • Ligada ao sexo – Não se distribui igualmente nos dois sexos – Não há transmissão direta de homem para homem • Dominante – Há mais mulheres afetadas do que homens afetados – Os homens afetados tem 100% de suas filhas também afetadas, mas 100% de seus filhos do sexo masculino são normais; já as mulheres afetadas podem ter 50% de seus filhos de ambos os sexos também afetados Herança ligada ao X Dominante • Se expressa em homozigotas e heterozigotas. • Homens afetados casados com mulheres normais não tem filhos afetados, mas todas as filhas são afetadas. Herança ligada ao X Dominante • Exemplos: Raquitismo Hipofosfatêmico, síndrome de Rett. Herança Ligada ao cromossomo X Dominante Herança Ligada ao cromossomo X • Ligada ao sexo – Não se distribui igualmente nos dois sexos – Não há transmissão direta de homem para homem • Recessiva – Há mais homens afetados do que mulheres afetadas – É transmitida por um homem afetado, por intermédio de todas suas filhas (que são apenas portadoras do gene), para 50% de seus netos do sexo masculino; portanto, os homens afetados são aparentados pelas mulheres heterozigotas – Os homens afetados geralmente tem filhos normais (de ambos sexos) Herança ligada ao X recessiva • O fenótipo aparece em todos os homens que apresentam o alelo, mas as mulheres só expressam o fenótipo se em homozigose recessiva. • A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres. Herança ligada ao X recessiva • Um homem afetado passa todas as filhas o alelo afetado. • O pai afetado nunca passa o gene para os filhos, mas passa para todas as filhas. • Exemplos: hemofilia, daltonismo. Herança Ligada ao Sexo Daltonismo • Anomalia visual recessiva em que o indivíduo tem deficiência na distinção das cores vermelha ou verde. • Os homens daltônicos (8%) tem um gene Xd pois são hemizigotos e as mulheres daltônicas (0,64%) devem ser homozigotas recessivas. Fenótipo Genótipo Mulher normal XDXD Mulher portadora XDXd Mulher daltônica XdXd Homem normal XDY Homem daltônico XdY Herança Ligada ao cromossomo X Recessiva Herança Ligada ao Sexo Hemofilia • Anomalia que provoca a falta de coagulação do sangue. • Homens hemofílicos são hemizigotos (1/10.000) e mulheres hemofílicas são homozigotas recessivas (1/100.000.000). Fenótipos Genótipos Mulher normal XHXH Mulher portadora XHXh Mulher hemofílica XhXh Homem normal XHY Homem hemofílico XhY Hemofilia Pacientes com episódios recorrentes de sangramento , devido a uma deficiência no Fator VIII. Homem Normal: XHY Mulher Normal: XHXH ou XHXh Homem hemofílico: XhY Mulher hemofílica: XhXh Herança Restrita ao Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo Y. • Genes Holândricos. • Genes localizados no cromossomo Y e portanto todos os homens de uma família vão apresentar a característica em questão. • No Y existem genes próximos ao centrômero no braço curto que são responsáveis pela diferenciação gonadal dando origem aos testículos. • Só ocorrem no sexo masculino. • Ex.: Hipertricose auricular. XYhi afetado XYHI normal Herança Influenciada/Limitada pelo Sexo • Genes autossômicos cujo efeito sofre influência dos hormônios sexuais. • Existem genes que apesar de estarem situados em autossomos, expressam somente em um dos sexos. – Características sexuais secundárias: • Barba nos Homens • Volume dos Seios / Forma femininado quadril nas mulheres. • Produção de leite em bovinos. Herança Influenciada/Limitada pelo Sexo • Comportamento diferente em cada sexo, agindo como dominante em um e como recessivo em outro (variação de dominância). • Ex.: Calvície (alopecia). Genótipos Fenótipos CC Homem calvo Mulher calva Cc Homem calvo Mulher não-calva cc Homem não-calvo Mulher não-calva Herança Mitocondrial • Somente a mãe fornece mitocôndrias para os filhos de ambos os sexos. • Filhos e filhas de mães afetadas são afetados. • O grau de severidade da doença dependerá da quantidade de mitocôndrias defeituosas passadas da mãe para os filhos. Heredogramas Como montar um heredograma? Como fica esse heredograma? • Um homem normal, cujo pai era afetado e a mãe era normal, casa-se com uma mulher normal cujos pais também eram normais. Esse casal tem seis filhos: duas mulheres e um homem afetados, uma mulher normal, um homem e uma mulher afetados nessa ordem. No heredograma a seguir, os indivíduos 6, 12 e 16 apresentam um tipo de surdez hereditária, com herança autossômica. Identifique os indivíduos seguramente heterozigóticos. No heredograma a seguir, os indivíduos 6, 12 e 16 apresentam um tipo de surdez hereditária, com herança autossômica. Identifique os indivíduos seguramente heterozigóticos. Temas para a Prova da Unidade I • Tópico 1 - Conceitos Básicos de Genética. • Tópico 2 - Ciclo celular: Interfase, Mitose e Meiose. • Tópico 3 - Citogenética. • Tópico 4 - Mutações, Genética Mendeliana, Ligação Gênica, Interações Gênicas e Padrões de Herança.
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