Clostridium: Características e Doenças

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CLOSTRIDIUM
	Murray cap. 36 Gabriela Florêncio
Bacilos gram + (alguns se coram consideravelmente como gram -).
Anaeróbios obrigatórios (alguns são aerotolerantes).
Formadores de endósporos.
Incapazes de reduzir sulfato a sulfito.
São ubíquos em solo, agua e esgoto.
Fazem parte da microbiota GI residente.
A maioria das espécies é saprofita e inofensiva, mas alguns são patógenos, causando tétano (C. tetani), botulismo (C. botulinum, baratii e butyricum), mionecrose ou gangrena gasosa, diarreia e colite. 
A maioria das infecções é de pele, tecidos moles, intoxicação alimentar, diarreia e colite associada a antibióticos. 
Fatores de patogenicidade: 
Habilidade de sobreviver em condições ambientais adversas, graças aos esporos;
Ao rápido crescimento em ambiente nutricionalmente rico e sem O2.
A produção de inúmeras toxinas histoliticas, enterotoxinas e neurotoxinas.
CLOSTRIDIUM PERFRINGENS
Grande
Esporos raramente observados.
Cultura: crescimento rápido, espalhado e produção de β-hemólise.
Produzem toxinas “letais”.
Pode ter colonização assintomática ou causar doenças (desde gastrenterite autolimitada até mionecrose clostridial – destruição devastadora do tecido, ↑ mortalidade).
A toxina alfa é a mais importante, é uma fosfolipase C que lisa eritrócitos, plaquetas, leucócitos e células endoteliais. Provoca hemólise massiva, ↑ da permeabilidade vascular e hemorragia, destruição tecidual, toxicidade hepática e disfunção miocárdica (bradicardia e hipotensão). 
A toxina beta faz estase intestinal, perda de mucosa, formando lesões necróticas e progressão de enterite necrosante (doença de pig-bel). 
A toxina épsilon e toxina iota.
A enterotoxina tem a toxicidade aumentada pela exposição à tripsina. É liberada junto com os esporos maduros. 	Condições alcalinas do ID estimulam a esporulação. Quando liberada, a enterotoxina se liga aos receptores nas microvilosidades das células epiteliais do ID (não no duodeno), alterando a permeabilidade e perda de fluidos e íons. 	Também atua como superantígeno. Anticorpos contra ela, por exposição previa não são protetores.
DOENÇAS CLÍNICAS
INFECÇÕES DE TECIDOS MOLES
Podem colonizar pele e tecidos sem causar alterações, mas, podem causar doenças como celulite, fasciíte ou miosite supurativas, e mionecrose ou gangrena gasosa nos tecidos moles. 
Mionecrose clostridial: 
2 dias após o 1º sintoma
Muito perigosa.
Clostridio introduzido por trauma ou cirurgia
Inicio com dor intensa necrose muscular choque falência renal morte 
Chamado de gangrena gasosa (gas encontrado é pela atividade metabólica das bactérias). 
Exame do tecido ou exsudato encontra bacilos gram + retangulares, crescem rapidamente em cultura e ausência de células inflamatórias (lise delas pelas toxinas). 
INTOXICAÇÃO ALIMENTAR
Envenenamento alimentar por clostridios.
Diagnostico clinico. 
Curto período de incubação e curso clinico de 24-48h.
Cólicas abdominais e diarreia aquosa, sem febre, náuseas ou vômitos. 
Resulta da ingestão de carne contaminada com muitas bactérias que produzem enterotoxina A. 
ENTERITE NECROTIZANTE – doença de pig-bel
Rara. Consumo de alimentos contaminados. 
Processo necrosante agudo no jejuno.
Dores abdominais agudas, vômitos, diarreia sanguinolenta, ulceração do ID e perfuração da parede intestinal, causando peritonite e choque. 
Mortalidade 50%.
Causada por toxina beta. 
SEPTICEMIA
+ de 50% é bacteremia transitória ou contaminação da cultura por clostridios da pele. 
Hemólise massiva.
Em caso de doença de tecidos moles (ex: miosite supurativa e mionecrose), a terapia deve ser iniciada imediatamente, com alta dose de penicilina + desbridamento cirúrgico. 		Tratamento hiperbárico com O2 tem sido utilizado para controlar essas infecções. Prognostico ruim, com mortalidade entre 40-100%.
Não faz terapia antibiótica na intoxicação alimentar, pois é autolimitada.
CLOSTRIDIUM TETANI
Bacilo grande, móvel;
Forma esporos.
É difícil de cultivar por ser muito sensível ao O2.
Em cultura se apresenta como um filme sobre a superfície ágar (não forma colônias definidas). 
É proteolítica.
 
Patogenicidade: 
Formação de esporos.
Produção de 2 toxinas (uma hemolisina sensível ao O2 e uma neurotoxina termolabil codificada por plasmídeos – tetanoespasmina - **Esse plasmídeo não é conjugativo**).
A tetanoespasmina é responsável pelas manifestações clinicas do tétano, e é liberada para o meio quando a célula é lisada. Ela tem subunidades A (leve) e B (pesada). A subunidade B se liga a receptores específicos de ácido sialico e glicoproteinas na superfície de neurônios motores. A toxina é internalizada nas vesículas endossomicas e transportadas nos axônios neurais para o corpo dos neurônios motores, na medula espinal, onde o endossomo fica acidificado, mudando a conformação da cadeia B (pesada), e permitindo a passagem da cadeia A (leve) para o citoplasma da célula. 
Essa toxina inativa proteínas que regulam a liberação dos neurotransmissores inibitórios (glicina e GABA), desregulando a atividade excitatória sináptica nos neurônios motores, gerando paralisia espática. **A ligação da toxina é irreversível, então, a recuperação depende da formação de novos axônios terminais**. 
O período de incubação está relacionado com a distancia entre a infecção primaria e o SNC.
DOENÇAS CLÍNICAS
TÉTANO GENERALIZADO
Tem envolvimento dos músculos masseteres (trismo mandibular). 
Riso sardônico característico. 
Salivação, sudorese, irritabilidade e espasmos dorsais persistentes (opistótonos);
Arritmia cardíaca, flutuações da PA, sudorese profunda e desidratação. 
TÉTANO LOCALIZADO
Doença fica restrita a musculatura local da infecção primária. 
TÉTANO CEFÁLICO: prognostico sombrio.
TÉTANO NEONATAL
Associado com infecção inicial no cordão umbilical, que progride e fica generalizado.
Mortalidade: + 90%.
Sobreviventes podem ter defeitos de desenvolvimento. 
Diagnostico baseado na apresentação clínica.
Detecção microscópica e cultura são frequentemente malsucedidos, pois a infecção pode ser causada por poucas células, e a bactéria tem crescimento lento e pode ser inviabilizada quando exposta ao ar.
Nem a toxina e nem anticorcos contra são detectáveis nos pacientes, pois a toxina se liga muito rápido nos neurônios motores e é internalizada. 
Tratamento: 
desbridamento da ferida primária + penicilina ou metronidazol.
Imunização passiva com Ig tetânica humana para neutralizar toxinas não ligadas.
Vacina.
CLOSTRIDIUM BOTULINUM
Bacilos grandes, fastidiosos.
7 toxinas botulínicas, mas 4 associadas a doenças humanas. 
A toxina botulínica possui subunidades A (leve, com atividade de zinco endopeptidase) e B (pesada, não toxica maior).	A parte não toxica protege a neurotoxina durante a passagem pelo trato digestivo. A cadeia pesada se liga a receptores de ácido sialico e glicoproteinas (diferentes da tatanospasmina) dos neurônios motores e estimula a endocitose da toxina. 	Ela permanece na junção neuromuscular. A acidificação do endossomo estimula a liberação da cadeia leve, e assim, a endopeptidase inativa as proteínas que regulam a liberação de acetilcolina bloqueando sinapses colinérgicas periféricas, causando paralisia flácida. 	A recuperação dessa função exige regeneração das terminações nervosas. 
DOENÇAS CLÍNICAS
BOTULISMO ALIMENTAR
Ingestão de alimentos contaminadas. **A comida pode não parecer deteriorada, mas até uma pequena prova desta pode causar o desenvolvimento completo da doença clínica. 
Sinais visão turva, pupilas fixas e dilatadas, boca seca, constipação e dor abdominal fraqueza descendente bilateral dos músculos periféricos (paralisia flácida) morte (por paralisia respiratória).
Não tem febre.
Pacientes mantem o estado mental durante toda a doença.
A recuperação completa demora meses ou anos, ou até que as terminações nervosas afetadas se regenerem.
Diagnostico confirmado se a atividade da toxina é encontrada no alimento ou em soro, fezes ou liquido gástrico do paciente.BOTULISMO INFANTIL
É mais comum.
Associado ao consumo de alimentos (+mel) e ingestão de solo e poeira contaminados com esporos.
A neurotoxina é produzida in vivo do C. botulinum colonizante do TGI de crianças (não consegue sobreviver no intestino adulto). 
Constipação, choro fraco, atraso no crescimento paralisia flácida e interrupção da respiração.
Mortalidade muito baixa. 
Diagnostico por detecção da toxina nas fezes ou no soro da criança, ou pelo isolamento do organismo nas fezes. 
BOTULISMO DE FERIDA
Rara.
Se desenvolve a partir da produção de toxinas em feridas contaminadas.
Período de incubação mais longo (+4dias). 
Diagnostico pela detecção da toxina no soro ou na ferida do paciente, ou pelo crescimento em cultura inoculada com amostra da ferida. 
A atividade da toxina tem + chance de ser detectada na fase inicial da doença. 
Tratamento: suporte ventilatório + eliminação do microrganismo do TGI com lavagem gástrica e terapia com metronidazol ou penicilina + adm da antitoxina botulínica trivalente. 
Não produz anticorpos em níveis protetores.
Crianças com menos de 1 ano não devem ingerir mel. 
CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Causa doenças GI associadas com antibióticos, variando de diarreia autolimitada até colite pseudomembranosa grave e potencialmente letal. 
Produz 2 toxinas: uma enterotoxina (A) e uma citotoxina (B).	A enterotoxina estimula a infiltração de neutrófilos no íleo, com liberação de citocinas, ela também rompe a junção célula-celula e ↑ a permeabilidade intestinal, causando diarreia.		A citotoxina destrói citoesqueleto celular.	Não precisa ter as duas toxinas para causar a doença.
Pode fazer parte da microbiota normal de algumas pessoas. A doença se desenvolve em pessoas submetidas a antibioticoterapia, pois esse altera a microbiota normal. 
Há uma cepa altamente virulenta, devido a uma mutação no gene que regula a produção de enterotoxina e citocina, ↑ muito a produção dessas. Essa cepa produz também outra toxina (toxina binaria), e é resistente a fluroquinolona.
Diagnostico: demonstração da enterotoxina ou citotoxina em amostras de fezes de pacientes com sintomas compatíveis. 
Em casos leves, a interrupção do antibiótico é suficiente para aliviar a doença.
Em casos de diarreia grave ou colite, deve fazer tratamento com metronidazol ou vancomicina. 
C. SEPTICUM
Causa mionecrose não traumática.
Existe + em pacientes com câncer de colon oculto, leucemia aguda ou diabetes. 
Pode se espalhar rapidamente pelos tecidos, produzindo gas e destruindo tecidos. 
Pode causar óbito em 1-2 dias.
C. SORDELLII
Causa síndrome do choque toxico fatal, associada com parto natural ou aborto induzido.
C. TERTIUM
Infecções de ferida traumática.