03-Aula_03_Fundamentos_QSAR.pdf

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AULA 3AULA 3
OBJETIVOSOBJETIVOS
� Relações entre a estrutura e atividade (SAR)
� Requerimentos para estudos de QSAR
ó� Propriedade biológica
� Descritores moleculares
� Conjunto de dados� Conjunto de dados
� Parâmetros estatísticos
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADEÇ
Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um 
entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura e 
atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de 
candidatos a novos fármacoscandidatos a novos fármacos
http://www.qsar.org
http://www.qsar.org
QSARQSAR
Q S A RQuantitative Structure - Activity Relationships
Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade
Atividade = f(Estrutura)
QUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante
LBDD
Não requer 
a estrutura do
QSAR 2D
Ensaio Virtual a estrutura do 
alvo-biológico
Ensaio Virtual 
Buscas 2D
QUÍMICA MEDICINALQUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor
SBDDSBDD
Requer QSAR 3D eque
a estrutura do 
alvo-biológico
Ensaio Virtual 
Farmacóforos
Buscas 3D
Inibição
MÉTODOS COMPUTACIONAISMÉTODOS COMPUTACIONAIS
As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR
e QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em Química
Medicinal, são fontes de valor inesgotável na busca por novas
moléculas bioativas
ÉPLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
OTIMIZAÇÃO DE
ESTRUTURA ATIVIDADE
PROPRIEDADES
Propriedades 
Farmacodinâmicas
Propriedades 
FarmacocinéticasFarmacodinâmicas
O que é QSAR?
� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações
predominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelas
propriedades da estrutura química e a atividade biológica 
correspondentecorrespondente
� As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes)
ã l i d i f õ i d d itsão relacionadas com as informações incorporadas nos descritores
moleculares
� Modelos de QSAR são úteis em química medicinal 
como guia para síntese e planejamento molecular de 
novas entidades químicasq
O que é preciso para trabalhar com QSAR?
CONJUNTO DE DADOS Estrutura QuímicaPropriedade Biológica
DESCRITORES Calculados a partir da Estrutura
MÉTODO DE QSAR Geração dos modelos
Modelagem de QSARModelagem de QSAR
Conjunto de Dados
Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (Xi)�
QSAR
Y = f(X )Y = f(Xi)
InterpretaçãoPredição
CONJUNTO DE DADOS EM QSAR
� Séries de Compostos
Di id d E t t l� Diversidade Estrutural
� Similaridade Química
� Séries Análogas
� Séries Homólogas
� Planejamento Molecularj
� Estudos de SAR
� Estratégias em Química Medicinal
� Número de Compostos� Número de Compostos
Inibidores da GAPDH de L. mexicana
NH2
6 000 �M
N N
N
NH2
Br
OCH3
N
N
N
N O OH
N
N
N
N
NH
O OH 6.000 �MN N O OH
NH
O
OH
3.000 �M NHO
OH
R1
5 �M
N N
NH
N O
NH
O
OH
N N
NH2
N N
NH
R
10 �M
N N O OH
NH
O
OH
OH
HO
N
N N O OH
NH OH
3.300 �MO
OHN N
R2O
Cl
NH
O
OH
N N
NH2 O OH
N N
NH2
N
N N O OH
NH OH
300 �M
S
N N
NH2
R3
N
N
N
N
NH
O OH
N N O OH
NH
O
OH
200 �M
NH
O
OH
OCH3
500 �M
S
N N O OH
NH
O
OH
NH
O
OH
2 �M
O
Cl
O
OCH3
CH3O
ÓPROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR
Propriedade Biológica
� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas
� Propriedades físico-químicas (QSPR)
� Outras formas de parâmetro biológico� Outras formas de parâmetro biológico
� Parâmetros bem estabelecidos
� Ensaios padronizados� Ensaios padronizados
� Resultados validados
� Séries de moléculas� Séries de moléculas
ÍQUÍMICA MEDICINAL
Espaço Químico e BiológicoEspaço Químico e Biológico
ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICOESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de IC50
IC : é a concentração de composto requerida para reduzirIC50: é a concentração de composto requerida para reduzir 
em 50% a atividade enzimática
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de EC50
EC 0: é a concentração de composto que induz umaEC50: é a concentração de composto que induz uma 
resposta que equivale a metade da resposta máxima 
efetiva. Representa a concentração de composto 
onde 50% do efeito máximo é observado
Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA
Determinação de Valores de LD50
LD50: é a dose letal (50%), ou seja, concentração de 50
composto requerida para causar redução de 50% da 
viabilidade (sobrevivência) dos membros de um 
população testada em comparação com um padrãopopulação testada em comparação com um padrão 
sem o composto teste
OUTRAS PROPRIEDADES
Ki: constante de dissociação do inibidor (afinidade) -
relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)
MIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, aMIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a 
menor concentração de composto necessária para inibir o 
crescimento visível de um micro-organismo.
Fármaco Potência e 
Afinidade
áFármaco
Potência e 
Afinidade
QUÍMICA MEDICINALQ
Seletividade
S l ti id dS l ti id dSeletividadeSeletividade
Sítio 1 Sítio 2
O
S l ti id dS l ti id dHO O CH3n SeletividadeSeletividade
9
160
180
200
8
120
140
160
B
i
o
l
ó
g
i
c
a
60
80
100
A
t
i
v
i
d
a
d
e
 
B
1 2 3
4
5 6
7
10
11
12 13 14150
20
40
A
1 2 3 13 14150
0 3 6 9 12 15
No. de carbonos
MIC (concentração inibitória mínima)
Diluições utilizadas na determinação do MIC
MIC (concentração inibitória mínima)
Poços
ç ç
Poços 
translúcidos 
indicam 
inibição do
Poços 
opacos 
indicaminibição do 
crescimento
indicam 
crescimento
Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)
MIC (concentração inibitória mínima)MIC (concentração inibitória mínima)
MICSA = 0,5 μg/mL
SA St h l
SA μg
MICMRSA = 32 μg/mL
MRSA = Staphylococcus aureus resistente à meticilina
SA = Staphylococcus aureus
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
� Usados para descrever a estrutura química
� São de importância crítica na determinação das forças� São de importância crítica na determinação das forças 
intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor
� H h F jit f d l i t d� Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento de
descritores moleculares para a geração de modelos de QSAR
� Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos 
pela dimensionalidade da representação estrutural
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
� Definindo as Dimensões em QSAR
Independentes da 
geometria 3D
� 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar
� 1D G f i i f t l l� 1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares
� 2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)
� 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)
� 4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e 
orientação)
� 5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos
� 6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
Mais de 2000 descritores moleculares
� hidrofóbicos
� eletrônicos
� estéreos
Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem 
molecular de fármacosmolecular de fármacos
DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR
Superfície Polar Acessível - PSA (Å2)
MÉTODOS DE QSAR
ESTRUTURA DESCRITORES
OH
HO
PROPRIEDADE 
ÓBIOLÓGICA
ConjuntosConjuntos de de InibidoresInibidores:9: 9--deazaguaninas deazaguaninas jj gg
Purina Nucleosídeo Fosforilase de Purina Nucleosídeo Fosforilase de S. mansoniS. mansoni
NH
N
H
O
CH
NH
N
H
O
N
NH
N
H
NH
O
NH
N
H
O
NH
N
H
SH
NNH2
CH3
NNH2
N
N
NNH2
N
NNH2
N
NNH2
O
CH2OH
OHOHN
NH
N
H
O
NH
N
H
O
NH
N
H
O
NNH2
S
NNH2
Cl
NNH2
IC50Estrutura
Tiosemicarbazonas como 
inibidores da cruzaína de T. cruzi 0,05 μM
0 02 μM0,02 μM
10 μM
4 μM
0,56 μM
Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos 
AFINIDADEAFINIDADE SELETIVIDADESELETIVIDADE
Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Trypanosomatídeos( ) yp
SELETIVIDADESELETIVIDADE