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Prof. MSc.: Inácio Lino Adrenérgicos e antiadrenérgicos SNS/SNP Adrenérgicos e antiadrenérgicos ● Nervos e gânglios - encarregados de fazer as ligações entre o sistema nervoso central e o corpo ● Simpático (estimula ações que mobilizam energia) ● Parassimpático (estimula principalmente atividades relaxantes) 2 Adrenérgicos e antiadrenérgicos BIOSSÍNTESE DA ADRENALINA 3 Adrenérgicos e antiadrenérgicos Adrenérgicos e antiadrenérgicos RECEPTORES ADRENÉRGICOS -ADRENORECEPTORES α β α-1 α-2 β-1 β-2 epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol isoproterenol > epinefrina > norepinefrina 4 Adrenérgicos e antiadrenérgicos Adrenérgicos e antiadrenérgicos α β epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol isoproterenol > epinefrina > norepinefrina 5 Adrenérgicos e antiadrenérgicos I – AGONISTAS ADRENÉRGICOS – grupos existentes Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol Catecolaminas 3,4-dihidroxibenzeno Catecol benzen-1,2-diol 2-hidroxifenol o-benzenodiol o-hidroxifenol 1,2-dihidroxibenzeno 6 Adrenérgicos e antiadrenérgicos I – AGONISTAS ADRENÉRGICOS REA – Relação Estrutura e Atividade • A maioria das drogas adrenérgicas são derivadas da feniletilamina; • Substituições no anel benzênico ou cadeias laterais de etilamina produzem uma grande variedade de componentes com várias funções, diferencia entre receptores α e β, e penetração no SNC; • Dois importantes aspectos estruturais destas drogas são o número e a localização das substituições de OH no anel benzênico e a natureza do substituto no nitrogênio-amina; Fenil Amina Etil 7 Adrenérgicos e antiadrenérgicos • Alta potência: drogas que são derivadas de catecóis (com grupos OH nas posições 3 e 4 no anel benzênico) demonstram a potência mais alta em ativar receptores α e β; • Inativação rápida: as catecolaminas são metabolizadas pela COMT pós-sináptico e pela MAO intraneuronal, mas elas são metabolizadas também em outros tecidos. Por ex., a COMT está na parede intestinal e a MAO está na parede intestinal e no fígado. Deste modo, as catecolaminas têm um breve período de ação quando administradas por via parenteral, e são ineficientes quando administradas oralmente. I – AGONISTAS ADRENÉRGICOS REA – Relação Estrutura e Atividade 8 Adrenérgicos e antiadrenérgicos • Penetração pobre: as catecolaminas são polares e portanto não penetram prontamente no SNC. Entretanto, a maioria destas drogas têm alguns efeitos clínicos (ansiedade, tremor e cefaléia) que são atribuíveis a ação no SNC; • A natureza e o tamanho do substituto do nitrogênio-amina é importante na determinação da seletividade beta do agonista adrenérgico. Por exemplo, Epinefrina com -CH3 substituto no nitrogênio-amina é mais potente nos receptores beta do que a Norepinefrina a qual tem uma amina não substituída. Similarmente o Isoproterenol com um isopropil substituto -CH(CH3)2 no nitrogênio-amina é um poderoso beta agonista. I – AGONISTAS ADRENÉRGICOS REA – Relação Estrutura e Atividade 9 Adrenérgicos e antiadrenérgicos MECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS 10 Adrenérgicos e antiadrenérgicos 1- AGONISTAS DE AÇÃO DIRETA: estas drogas atuam diretamente nos receptores alfa ou beta, produzindo efeitos semelhantes àqueles que ocorrem após estimulação de nervos simpáticos. Exemplos: Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Fenilefrina. Fenilefrina 11 Adrenérgicos e antiadrenérgicos 2- AGONISTAS DE AÇÃO INDIRETA: estes agentes que incluem anfetamina e tiramina agem no neurônio pré-sináptico e causam a liberação de norepinefrina dos reservatórios citoplasmáticos ou vesículas do neurônio adrenérgico. Com a estimulação neuronal, a norepinefrina promove a sinapse e se liga aos receptores α ou β. 12 Adrenérgicos e antiadrenérgicos 3- AGONISTAS DE AÇÃO MISTA: alguns agonistas como a Efedrina e o Metaraminol têm ambos a capacidade de estimular diretamente adrenoceptores. metaraminol efedráceas Efedrina 13 Adrenérgicos e antiadrenérgicos 14 Adrenérgicos e antiadrenérgicos SULFATO DE SALBUTAMOL -Pó cristalino branco - Solúvel em água - Exerce ação estimulante seletiva sobre os receptores β2 - uso: broncodilatador em asma brônquica, bronquites e efisema pulmonar. 15 Adrenérgicos e antiadrenérgicos A administração de pequenas doses do fármaco sob a forma de aerossol, por via inalatória, permite a ativação eficaz dos receptores β2 nos brônquios, com concentrações sistêmicas muito baixas e, por conseguinte, menor probabilidade de ativar receptores β1 cardíacos ou β2 na musculatura esquelética, causando tremores e limitando a terapia oral FORMAS COMERCIAIS DO SALBUTAMOL 16 Adrenérgicos e antiadrenérgicos ESTRUTURA 2D DO SALBUTAMOL 4-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 17 Adrenérgicos e antiadrenérgicos - Grupo hidroxila fenólico: complexação com o local receptor adrenérgico β por meio de ligações de Hidrogênio ou forças eletrostáticas - Anel aromático: liga-se ao receptor por forças de van der Waals - Grupo hidroxila β alcoólico: mais importante para a atividade no receptor β. Auxilia na interação fármacorreceptor - Grupo amino: quanto maior o substituinte alquílico no nitrogênio, maior a afinidade pelo receptor β e menor pelo receptor α REA 18 Adrenérgicos e antiadrenérgicos O salbutamol é administrado sob a fórmula R,S -salbutamol, sendo o eutômero farmacologicamente ativo (R-salbutamol) e um distômero inativo (S-salbutamol). Apenas o R-enantiômero apresenta propriedades broncodilatadoras. O S-isômero não se liga ao β-receptor e nem causa broncodilatação. 19 Adrenérgicos e antiadrenérgicos BROCODILATADORES DE LONGA DURAÇÃO DE AÇÃO O salmeterol e o formoterol apresentam ação broncodilatadora com duração de ação de 12 horas ou mais, protegendo contra a broncoconstrição por período similar. O salmeterol tem seu início de ação mais lento do que o salbutamol, não sendo utilizado para alívio sintomático imediato, pois um efeito broncodilatador significante ocorre somente de 10 a 20 minutos, após a sua administração. Já o formoterol apresenta broncodilatação 1 a 3 minutos após a inalação, podendo ser utilizado como medicação de resgate Formoterol Salmeterol 20 Adrenérgicos e antiadrenérgicos I – ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS SELETIVOS E NÃO SELETIVOS α β 21 Adrenérgicos e antiadrenérgicos Os beta bloqueadores não seletivos atuam tanto nos receptores β1 como nos receptores β2. Não seletivo 22 Adrenérgicos e antiadrenérgicos ADRENALINA INTERAGINDO COM OS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS. Sítio Hidrofóbico Adrenalina Metil-amina 23 Adrenérgicos e antiadrenérgicos PROPRANOLOL INTERAGINDO COM OS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS. Sítio Hidrofóbico 24 Adrenérgicos e antiadrenérgicos COMPARAÇÃO DA INTERAÇÃO DA ADRENALINA E PROPRANOLOL COM OS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS. Adrenalina Metil-amina 25 Adrenérgicos e antiadrenérgicos DERIVADOS DO PROPRANOLOL Metoprolol Atenolol Mais Lipofílico Mais Hidrofílico Seletivos 26 Adrenérgicos e antiadrenérgicos Metoprolol Atenolol Propranolol Seletivos e Não seletivos??? 27 Adrenérgicos e antiadrenérgicos INDICAÇÕES CONTRA INDICAÇÕES ● Tratamento da hipertensão ● Prevenção da exanqueca ● Tratamento da angina pectoris crônica ● Profilaxia e tratamento de arritmias cardíacas ● Profilaxia do reinfarto do miocárdio ● Tratamentode tremores ● Tratamento do prolapso da válvula Mitral ● Insuficiência cardíaca descompesada ● Choque cardiogênico ● Bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus ● Bradicardia grave ● Asma brôquica ● Gravidez 28 Adrenérgicos e antiadrenérgicos MOLÉCULA DA ADRENALINA 29
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