passei direto IATROGENIA e ONICOMICOSE

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PROBLEMA 1 – UC23
IATROGENIA/ INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Definir interação medicamentosa, diferenciar farmacocinética de farmacodinâmica, explicar mecanismo indução e inibição enzimática, Papel do P450:
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: É um evento clínico que pode ocorrer entre medicamento-medicamento, medicamento-alimento ou medicamento-drogas (álcool, cigarro e drogas ilícitas). 
Constitui causa comum de efeitos adversos. 
Quando dois medicamentos são administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um ou de outro.
O desfecho de uma interação medicamentosa pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um fármaco.
Ex.: Os antiácidos são exemplos de medicamentos que interagem com diversos outros, podendo alterar as taxas de dissolução e absorção de medicamentos como os hormônios tireoidianos, antifúngicos imidazóis, antibióticos como a tetraciclina e os anti-inflamatórios como a aspirina, diclofenaco e ibuprofeno.
Ex.: Anticoagulantes, como a varfarina, podem apresentar um risco maior de causar hemorragia se utilizados com alguns anti-inflamatórios. 
Ex.: Interações que podem ser benéficas e muito úteis, como na co-prescrição deliberada de anti-hipertensivos e diuréticos, em que esses aumentam o efeito dos primeiros por diminuírem a pseudotolerância dos primeiros.
FARMACOCINÉTICA X FARMACODINÂMICA:
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS: aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro fármaco. 
Isto é mais comumente mensurado por mudança em um ou mais parâmetros cinéticos, tais como concentração sérica máxima, área sob a curva, concentração-tempo, meia-vida, quantidade total do fármaco excretado na urina etc. 
Como diferentes representantes de mesmo grupo farmacológico possuem perfil farmacocinético diferente, as interações podem ocorrer com um fármaco e não obrigatoriamente com outro congênere. 
As interações farmacocinéticas podem ocorrer pelos mecanismos: 
Na absorção: 
Alteração no pH gastrintestinal. 
Adsorção, quelação e outros mecanismos de complexação. 
Alteração na motilidade gastrintestinal. 
Má absorção causada por fármacos. 
Na distribuição: 
Competição na ligação a proteínas plasmáticas. 
Hemodiluição com diminuição de proteínas plasmáticas. 
Na biotransformação: 
Indução enzimática (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primidona, rifampicina e tabaco). 
Inibição enzimática (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil). 
Na excreção: 
Alteração no pH urinário. 
Alteração na excreção ativa tubular renal. 
Alteração no fluxo sanguíneo renal. 
Alteração na excreção biliar e ciclo êntero-hepático. 
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS: causa modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do medicamento. 
Geralmente ocorre no local de ação dos medicamentos (receptores farmacológicos) ou através de mecanismos bioquímicos específicos, sendo capaz de causar efeitos semelhantes (sinergismo) ou opostos (antagonismo).
Sinergismo: é um tipo de resposta farmacológica obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, cuja resultante é maior do que simples soma dos efeitos isolados de cada um deles. 
O sinergismo pode ocorrer com medicamentos que possuem os mesmos mecanismos de ação (aditivo); que agem por diferentes modos (somação) ou com aqueles que atuam em diferentes receptores farmacológicos (potencialização). 
Das associações sinérgicas podem surgir efeitos terapêuticos ou tóxicos. Estes últimos são frequentes nas combinações de medicamentos com toxicidade nos mesmos órgãos, por exemplo, aminoglicosídeo e vancomicina (nefrotoxicidade) ou corticosteróides e antiinfla-matórios nãoesteroidais (ulceração gástrica). 
Antagonismo: a resposta farmacológica de um medicamento é suprimida ou reduzida na presença de outro, muitas vezes pela competição destes pelo mesmo sítio receptor. 
Ex.: São tipos de interações que podem gerar respostas benéficas no caso da utilização do naloxone (antagonista opióide) nos quadros de depressão respiratória causados pela morfina, ou acarretar ineficácia do tratamento, por exemplo, no caso da associação indevida entre o propranolol (bloqueador de receptores b) e do salbutamol (agonistas de receptores b).
PAPEL DO P450: As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo endoplasmático (RE) dos hepatócitos e, em menor grau, das células de outros tecidos. 
As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases; essas enzimas são, em sua maioria, hemoproteínas monooxigenases da classe do citocromo P450. 
As enzimas P450 (algumas vezes abreviadas por CYP) são também conhecidas como oxidases de função mista microssômicas. 
Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados. (O termo P450 refere-se à característica de pico de absorção em 450 nm dessas hemoproteínas quando se ligam ao monóxido de carbono.) 
O resultado final de uma reação de oxidação que depende do citocromo P450 é o seguinte: 
A reação prossegue quando o fármaco liga-se ao citocromo P450 oxidado (Fe3+), formando um complexo que é reduzido através de duas etapas de oxidação/redução sequenciais. 
O fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADPH) é o doador dos elétrons em ambas as etapas, através de uma flavoproteína redutase. 
Primeira etapa: o elétron doado reduz o complexo citocromo P450-fármaco. 
Segunda etapa: o elétron reduz o oxigênio molecular, formando um complexo de oxigênio ativado citocromo P450-fármaco. 
Por fim: à medida que o complexo torna-se mais ativo através de rearranjo, o átomo de oxigênio reativo é transferido para o fármaco, resultando na formação do produto oxidado do fármaco, com reciclagem do citocromo P450 oxidado no processo. 
As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua maioria, uma ampla especificidade de substrato. se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso agente oxidante capaz de reagir com uma variedade de substratos. 
Muitas das enzimas P450 exibem especificidades parcialmente superpostas que, em seu conjunto, permitem ao fígado reconhecer e metabolizar uma ampla série de xenobióticos. 
Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respondem por mais de 95% das biotransformações oxidativas. 
Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Ex.: uma via oxidativa não-P450 é a via da álcool desidrogenase, que oxida os álcoois a seus derivados aldeído como parte do processo global de excreção. Essas enzimas constituem a base da toxicidade do metanol. O metanol é oxidado pela álcool desidrogenase a formaldeído, que causa considerável dano a alguns tecidos. O nervo óptico mostra se particularmente sensível ao formaldeído, e a toxicidade do metanol pode causar cegueira. 
Outra enzima não-P450 importante é a monoamina oxidase (MAO.). Ex.: Essa enzima é responsável pela oxidação de compostos endógenos que contêm amina, como as catecolaminas e a tiramina e de alguns xenobióticos, incluindo fármacos.
MECANISMO DE INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA:
A indução ou a inibição podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou deliberadas (o efeito desejado da terapia). 
O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da expressão da enzima através de um aumento da transcrição e tradução ou diminuição de sua degradação. 
INDUÇÃO: A indução das enzimas P450 ocorre através de aumento da transcrição. 
Fármacos, poluentes ambientais, substâncias químicas industriais ou até mesmo produtos alimentícios podem penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores de xenobióticos diferentes, incluindo receptor de pregnano X (PXR), o receptor de androstano constitutivamenteativo (CAR) ou o receptor de aril hidrocarbonetos (AhR).
Os receptores de xenobióticos funcionam de modo semelhante aos receptores de hormônios nucleares; a ligação de um composto xenobiótico ativa o receptor, permitindo sua translocação para o núcleo e ligação aos promotores de várias enzimas de biotransformação. 
A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências:
O fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo. Ex.: a carbamazepina, um agente antiepiléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é metabolizada por essa enzima. Por conseguinte, a carbamazepina acelera o seu próprio metabolismo através da indução de 3A4 do P450. 
Um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco co-administrado. Ex.: a 3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os fármacos clinicamente prescritos. Se um fármaco desse tipo for co-administrado com a carbamazepina, seu metabolismo também é aumentado. Essa situação pode ser problemática, visto que o aumento da atividade da 3A4 do P450 pode reduzir as concentrações do fármaco abaixo de seus níveis terapêuticos se forem administradas doses convencionais desses fármacos. 
A indução das enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos, resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais. 
Assim como certos compostos podem induzir as enzimas P450, outros são capazes de inibir essas enzimas. 
INIBIÇÃO: Uma importante consequência da inibição de enzimas consiste na redução do metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela enzima inibida. 
Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e também pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo. 
A inibição enzimática pode ser obtida de várias maneiras diferentes.
Ex.: O cetoconazol, um agente antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio que se liga ao ferro hêmico no sítio ativo das enzimas P450; essa ligação impede o metabolismo de fármacos co-administrados por inibição competitiva.
Ex.: Um exemplo de inibição irreversível é o cecobarbital, um barbitúrico que alquila e inativa permanentemente o complexo P450. 
Ex.: Em certas ocasiões, a inibição das enzimas P450 pode ser utilizada com vantagem terapêutica: por exemplo, o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único, em virtude de seu extenso metabolismo de primeira passagem; entretanto, a co-administração do lopinavir com o inibidor da 3A4 do P450, o ritonavir (que também é um inibidor da protease), permite ao lopinavir atingir concentrações terapêuticas. 
Os transportadores de fármacos também podem ser induzidos ou inibidos por outros fármacos. Ex.: os antibióticos macrolídios podem inibir o MDR1, e essa inibição pode levar a níveis séricos elevados de fármacos, como a digoxina, que são excretados pelo MDR1. O MDR1 também é regulado ao nível da transcrição pelo PXR. Em consequência, os fármacos que induzem a supra-regulação das enzimas P450 através da via do PXR (por exemplo, 3A4 do P450) aumentam concomitantemente a transcrição do transportador de fármacos, MDR1.
Entender a onicomicose (tipos, QC e TTO):
CONCEITO: A micose ungueal ou onicomicose é a infecção da unha.
ETIOLOGIA: ocorre principalmente por fungos dermatófitos, mas também por leveduras ou fungos filamentosos não dermatófitos. 
Ela representa 7% a 10% das dermatoses e é responsável por 15% a 40% das alterações ungueais.
O comprometimento pode ser subungueal distal ou proximal, superficial branco ou distrófico total, sendo que, se não houver tratamento, todos culminarão com distrofia parcial ou total da lâmina ungueal. 
EPIDEMIOLOGIA/FATOR DE RISCO:
+ frequentes em pacientes com:
Idade avançada; 
Acomete principalmente os pododáctilos (explica o crescimento mais lento destas unhas).
 Há maior incidência dos fatores predisponentes nesta população, como:
Má circulação
Diabetes mellitus
Diminuição da eficiência imunológica
Imunossupressão
Coexistência de tinea pedis
Distrofia ungueal traumática
Uso de sapatos fechados
Meias sintéticas
Figura 1 - Onicólise e alteração de coloração ungueal por onicomicose.
QUADRO CLÍNICO: Os achados clínicos mais frequentes da micose ungueal são:
· Alteração de coloração: a unha se apresenta opaca, amarelada ou esbranquiçada. A presença de coloração amarelo-esverdeada sugere colonização bacteriana, principalmente por pseudomonas spp.; 
· Hiperceratose: aumento de espessura da lâmina ungueal;
· Onicólise: descolamento da lâmina ungueal;
· Onicodistrofia: pode ser parcial ou total, conforme o grau de acometimento. 
DIAGNÓSTICO: A suspeita é aventada a partir do exame clínico, no entanto, devido aos diversos diagnósticos diferenciais, tais como onicólise traumática, psoríase ungueal, líquen plano, foto-onicólise e paroníquia congênita e também por conta do tratamento prolongado, é fundamental a REALIZAÇÃO DO EXAME MICOLÓGICO DIRETO E A CULTURA FÚNGICA PARA DOCUMENTAÇÃO DO AGENTE CAUSADOR.
O exame micológico direto possui maior sensibilidade, porém baixa especificidade. Deve ser coletado por pessoa treinada e com material estéril. A quantidade e o método de coleta dependem da forma clínica da doença.
A cultura fúngica possui baixa sensibilidade, porém alta especificidade com relação ao patógeno causador da infecção e quando empregada em associação ao exame micológico direto agrega maior acurácia diagnóstica. No momento da coleta é importante que o paciente esteja sem tratamento tópico, há pelo menos uma semana e tratamento sistêmico há dois meses, uma vez que estes podem interferir nos resultados, gerando falso-negativos. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Psoríase ungueal: Esta doença evolui com lesões destrutivas na lâmina ungueal de múltiplas unhas e de maneira simétrica. O pitting, pontos cupuliformes sobre o dorso da placa ungueal, é sugestivo de psoríase, bem como a presença de linha eritematosa de demarcação entre zona de onicólise e de unha sã. A hiperceratose subungueal pode aparecer em ambas. A coexistência de onicomicose em unha acometida pela psoríase é muito comum, uma vez que a deformidade ungueal é fator predisponente para infecção fúngica.
Figura 2 - Distrofia ungueal por onicomicose.
Onicomicose: lesões destrutivas na lâmina ungueal costuma acometer uma única unha.
Onicólise traumática: A onicólise pode ser causada por trauma, principalmente em atletas e mulheres devido o uso de calçados apertados, mas também por manipulação das unhas das mãos. Nestes casos se evidencia hematoma e alteração de pigmentação.
TRATAMENTO: O grande desafio no tratamento da onicomicose é a sua individualização, já que são diversos os fatores que interferem na escolha do antifúngico e na sua resposta terapêutica.
TRATAMENTO TÓPICO: indicado nos casos de onicomicose superficial branca ou naqueles em que há impossibilidade do uso de medicações sistêmicas, somente quando a matriz ungueal não está envolvida, caso contrário este tratamento é insuficiente. Além disso, indica-se nas profilaxias de recidiva após tratamento sistêmico. 
A droga ideal possui penetração efetiva e alta concentração na lâmina ungueal, sendo que a apresentação em esmalte é a que mais eficientemente atinge a concentração inibitória mínima. As soluções e cremes se mostram pouco efetivas, a sua vantagem é o baixo custo.
O paciente deve compreender as instruções e estar motivado a praticá-las e mantê-las por tempo prolongado. São elas: lixamento semanal da superfície dorsal da lâmina acometida e desprezando ou esterilizando o material que entrou em contato com o processo infeccioso, evitando assim a transmissão autóloga, manter as unhas acometidas sempre aparadas, evitar umidade, evitar sapatos fechados, colocar sapatos no sol, evitar reutilização de meias, dentre outros.
Outro auxílio à terapêutica: debridamento da placa ungueal que tem objetivo de diminuir a massa fúngicae gerar maior absorção das medicações. EX.: pode ser feito de forma mecânica, com o uso de um dermoabrasor, lixamento comum ou debridamento químico com uso de fórmulas à base de ureia, sendo que é importante a proteção da pele periungueal quando usada em concentrações acima de 20%.
TRATAMENTO SISTÊMICO: é o que possui maiores índices de cura. Ele deve ser individualizado e bem estabelecido, uma vez que apresenta diversas interações medicamentosas e curso prolongado. 
Diversos fatores devem ser levados em conta antes da instituição de tal tratamento, como: idade do paciente, condição financeira, dentre outros, visto que, uma vez iniciado, o tratamento não deve ser interrompido para sucesso terapêutico.
Indicado nos casos de: acometimento da matriz ungueal, em casos de acometimento de múltiplas unhas e acometimento superior a 50% da lâmina ungueal.
Os pacientes com indicação de tratamento sistêmico devem ser submetidos à avaliação clínica, revisão das medicações de uso prévio por conta das interações medicamentosas, avaliação subjetiva com relação às expectativas do tratamento e monitoramento laboratorial com exames gerais, função e enzimas hepáticas e colesterol a cada seis a oito semanas. A terbinafina é o antifúngico mais eficaz contra dermatófitos e com a menor interação medicamentosa. 
A terapia combinada, associando medicações sistêmicas e tópicas aumenta a taxa de cura e diminui o tempo de tratamento.
Comprender a iatrogenia, tipos, mecanismos das manifestações e as mais frequentes: 
Iatrogenia: Significa qualquer alteração patogênica provocada pela prática médica. São os efeitos colaterais que advém da toma excessiva ou desadequada de medicamentos, da ação de dispositivos, de infeções hospitalares e até de procedimentos médicos para o tratamento de determinadas patologias. Apesar de ser um problema comum a todas as idades e sexos, há maior prevalência na população idosa, fruto da maior propensão para o aparecimento de doenças e sintomas cujo modo de combate é, precisamente, a toma de medicamento.
Tipos: Existem diferentes tipos de iatrogenia:
Iatrofarmacogenia: decorrente do uso de medicamentos, de polifarmácia, da interação medicamentosa e do desconhecimento das alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento; 
Internação hospitalar: que pode potencializar os riscos decorrentes do declínio funcional, da subnutrição, da imobilidade, da úlcera de pressão e da infecção hospitalar; 
Iatrogenia da palavra: associada ao desconhecimento de técnicas de comunicação de más notícias; 
Iatrogenia do silêncio: que decorre da dificuldade de ouvir adequadamente o paciente e sua família; 
Subdiagnóstico: pela tendência a atribuir todas as queixas apresentadas pelo idoso ao fenômeno "da idade", o que pode resultar grave erro; 
Cascata propedêutica: em que a solicitação de exames é feita de forma desnecessária, extensiva, sem indicação precisa; 
Distanásia: caracterizada pelo prolongamento artificial da vida sem perspectiva de reversibilidade, com sofrimento para o paciente e sua família; 
Prescrição de intervenções fúteis e/ou sem comprovação científica: que impõem ao paciente risco desnecessário; 
Iatrogenia do excesso de intervenções reabilitadoras: o excesso de "equipe interdisciplinar" pode trazer consequências desfavoráveis ao paciente, assim como o faz a polifarmácia.
O tratamento da iatrogenia depende das suas causas e deve ser executado consoante os sintomas observados. Em cada tipo de iatrogenia deve proceder-se à respetiva intervenção, como por exemplo, a interrupção ou alteração do medicamento/procedimento.
Mecanismos: Grande número de antibióticos, diuréticos, cardiotônicos, antiarrítimicos, anti-inflamatórios, hormônios, psicotrópicos, anestésicos, tem introduzido no arsenal terapêutico. As alterações anatômicas e funcionais que ocorrem no envelhecimento determinam o comprometimento da absorção, da distribuição, do metabolismo e da eliminação dos medicamentos. Por outro lado, as modificações que se verificam no idosos tornam os tecidos e órgãos mais sensíveis a ação das drogas.
Manifestações:
Conduta do médico ou de outro membro da equipe multidisciplinar: a falta de segurança do paciente, quanto as medidas que estão sendo tomadas para o dx e tto de sua afecção, pode causar manifestações sem base orgânica evidente como cefaleia, tontura, dispneia, paloitação, distúrbios digestivos, astenia e depressão.
Manipulação do paciente com finalidade dx: a. Preparo para determinados exames: a preparação para determinados exames, como trânsito intestinal, enema opaco, colonoscopia, urografia excretora, inclui o emprego de laxativos e clisteres que em idosos pode causar desidratação, hipovolemia e hipotensão. É frequente: Insuf. Renal, isquemia cerebral e coronária, assim como síncope e queda. b. Exames Radiológicos: Contrastes Radiológicos: pode causar obstrução brônquica e tb vascular quando atinge essas estruturas. Contrastes empregados EV podem determinar reações de hipersensibilidade e quando injetados rapidamente e em grande quantidade pode causar hipotensão, apneia, bradicardia ou taquicardia, choque e até morte. Incidência de nefrotoxicidade induzida pelo contraste iodado intravenoso. 
Exames endoscópicos e Laparoscópicos: hemorragia decorrente da perfuração. Rotura do esôfago durante tentativa de dilatação do cárdio. Raros: infecções.
Punções e biópsias: lacerações de estruturas, hemorragias e infecções (rara). Em idosos + graves.
Manipulação de focos infecciosos: devido a maior prevalência de valvoparias, trombose mural, próteses valvares e implantes de marca-passo, a manipulação com finalidade dx e/ou terapêutica de focos infecciosos, principalmente dentários, urinários e intestinais, determina com maior frequencia a endocardite infecciosa.
Repouso e atividade física: o repouso prolongado deve ser evitado, pois determina atrofia muscular, osteopenia, perda dos reflexos vasomotores posturais, constipação intestinal, retenção urinária, tromboembolismo venoso, úlcera de decúbito e infecção pulmonar. 
Restrição alimentar: estado nutritivo.
Alimentação por Sonda Nasogástrica ou Nasoentérica: aspiração de conteúdo gástrico regurgitado causa um processo irritativo brônquico com espasmo secundário e infecção que evolui para broncopneumonia.
Terapêutica Farmacológica: principal causa de manifestações iatrogênicas em todas as faixas etárias.
Terapêutica Cirúrgica: delirium, depressão, tromboembolismo venoso.
Terapêutica não-convencional: a. Quelação: tetania, convulsões, arritmias cardíacas e parada respiratória. b. Vitaminas antioxidantes: uso prolongado de vitamina A: hipertensão intracraniana, hiperostose, dores ósseas e articulares, hepatotoxicidade, fibrose hepática portal, esplenomegalia. Vitamina C: hiperoxalúria, nefrolitíase, hemólise e perda renal de sódio. Vitamina E: náusea, diarreia. Vitamina K: hemorragia e agravamento de quadros infecciosos. c. Preparados Vegetais: dermatite transitória até choque anafilático.
Mais frequentes: é frequente em pacientes idosos hospitalizados, podendo determinar manifestações graves e mesmo fatais.
Entre os medicamentos causadores de iatrogenia, predominaram os quimioterápicos, digitálicos, neurolépticos e anti-inflamatórios não hormonais. A iatrogenia relacionada a medicamentos foi evidenciada em 32,1% dos episódios iatrogênicos.
Identificar as complicações das medicações do caso e interação medicamentosa entre eles e medicamento e álcool e entre alimento:
DICLOFENACO: grupo de medicamentos chamado anti-inflamatórios não esteroides (AINE), que possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias. O Diclofenaco Sódico é um composto não-esteroide com pronunciadas propriedades anti-reumática, anti-inflamatória, analgésica e antipirética.
MECANISMO DE AÇÃO: mecanismo de ação do diclofenaco a inibição da biossíntese das prostaglandinas. As prostaglandinas são o fator principal na causa da inflamação, dor e febre. 
FARMACOCINÉTICA:
Absorção: Odiclofenaco é rápida e completamente absorvido depois da administração oral; as concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de duas a três horas. A administração com alimentos retarda a taxa de absorção, porém não altera sua extensão. 
Distribuição: Há um efeito significativo de primeira passagem, desde que apenas cerca de 50% do diclofenaco estão disponíveis a nível sistêmico. Este medicamento se liga amplamente às proteínas plasmáticas (99%) e sua meia-vida no plasma é de uma a duas horas. O diclofenaco acumula-se no líquido sinovial depois da administração oral, o que pode explicar a duração do efeito terapêutico, que é consideravelmente maior do que sua meia-vida plasmática. 
Biotransformação: Esse medicamento é metabolizado no fígado a 4-hidroxidiclofenaco (metabólito principal) por uma isoenzima do citocromo P450 da subfamília CYP2C e a outros compostos hidroxilados; depois da glicuronização e sulfatação. 
Eliminação: Depois da glicuronização e sulfatação, os metabólitos são excretados na urina (65%) e bile (35%). 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA:
Lítio, digoxina: Diclofenaco Sódico pode elevar as concentrações plasmáticas de lítio e digoxina. 
Diuréticos: assim como outros AINEs, Diclofenaco Sódico pode inibir a atividade de diuréticos. O tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio pode estar associado à elevação dos níveis séricos de potássio, os quais devem portanto ser monitorizados. 
AINEs: a administração concomitante de AINEs sistêmicos pode aumentar a frequência de reações adversas. 
Anticoagulantes: embora as investigações clínicas não pareçam indicar que Diclofenaco Sódico apresente uma influência sobre o efeito dos anticoagulantes, existem relatos de elevação no risco de hemorragias com o uso concomitante de diclofenaco e anticoagulantes. Consequentemente, nesses casos, é recomendável uma monitorização dos pacientes. 
Antidiabéticos: estudos clínicos demonstraram que Diclofenaco Sódico pode ser administrado juntamente com agentes antidiabéticos orais sem influenciar seus efeitos clínicos. Entretanto, existem relatos isolados de efeitos hipo e hiperglicemiantes na presença de Diclofenaco Sódico, determinando a necessidade de ajuste posológico dos agentes hipoglicemiantes. 
Metotrexato: deve-se ter cautela quando AINEs forem administrados menos de 24 horas antes ou após o tratamento com metotrexato, uma vez que a concentração sérica desse fármaco pode se elevar, aumentando assim a sua toxicidade. 
Ciclosporina: os efeitos dos AINEs sobre as prostaglandinas renais pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina. 
Antibacterianos quinolônicos: têm ocorrido relatos isolados de convulsões que podem estar associadas ao uso concomitante de quinolonas e AINEs. 
EFEITO ADVERSO: 
• Trato gastrointestinal: Ocasionais: epigastralgia, distúrbios gastrointestinais, tais como náusea, vômito, diarreia, cólicas abdominais, dispepsia, flatulência, anorexia, irritação local. Raros: sangramento gastrointestinal (hematêmese, melena, diarreia sanguinolenta), úlcera gástrica ou intestinal com ou sem sangramento ou perfuração. Casos isolados: estomatite aftosa, glossite, lesões esofágicas, estenose intestinal diafragmática, distúrbios do baixo colo, tais como: colite hemorrágica não-específica e exacerbação de colite ulcerativa ou doença de Crohn; constipação, pancreatite. 
• Sistema Nervoso Central: Ocasionais: cefaleia, tontura ou vertigem. Casos raros: sonolência. Casos isolados: distúrbios de sensibilidade, incluindo-se parestesia, distúrbios da memória, insônia, irritabilidade, convulsões, depressão, ansiedade, pesadelos, tremores, reações psicóticas, meningite asséptica, desorientação. 
• Órgãos sensoriais: Casos isolados: distúrbios da visão (visão borrada, diplopia), deficiência auditiva, tinitus, distúrbios do paladar. 
• Pele: Ocasional: rash (erupção). Casos raros: urticária. Casos isolados: eritroderma (dermatite esfoliativa), perda de cabelo, reação de fotossensibilidade, púrpura, incluindo-se púrpura alérgica, erupção bolhosa, eczema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólise tóxica aguda). 
• Sistema urogenital: Rara: edema. Casos isolados: insuficiência renal aguda, distúrbios urinários, tais como hematúria, proteinúria, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, necrose papilar. 
• Fígado: Ocasionais: elevação dos níveis séricos das enzimas aminotransferases. Casos raros: hepatite, com ou sem icterícia. Casos isolados: hepatite fulminante. 
• Sangue: Casos isolados: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica e aplástica, agranulocitose. 
• Hipersensibilidade: Casos raros: reações de hipersensibilidade, tais como asma, reações sistêmicas anafiláticas/anafilactoides, incluindo-se hipotensão. Casos isolados: vasculite, pneumonite. 
• Sistema cardiovascular: Casos isolados: palpitação, dores no peito, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva.
CETACONAZOL: possui atividade antimicótica potente contra dermatófitos, tais como Trichophyton sp, Epidermophyton floccosum e Microsporum sp , e também contra leveduras. 
MECANISMO DE AÇÃO: o mecanismo de ação do Cetoconazol envolve a inibição da biossíntese do ergosterol ou outros esterois, danificando as membranas celulares do fungo, alterando também sua permeabilidade, tendo como resultado a perda de seus elementos intracelulares. Ocasiona também a inibição da biossíntese dos triglicérides e fosfolipídios do fungo, adicionado também à inibição oxidativa e peroxidativa da sua atividade enzimática, resultando nas concentrações tóxicas de peróxido de hidrogênio intracelular, o que pode contribuir para a deterioração das organelas sub-celulares e necrose celular. No tratamento de Candida albicans, inibe a transformação dos blastóporos na forma invasiva de micélio. 
FARMACOCINÉTICA:
Cetoconazol CREME não é absorvido, não penetrando na circulação sanguínea. Em estudos com voluntários, não foram detectados níveis sanguíneos de Cetoconazol, mesmo empregando-se métodos bastante sensíveis. 
Mesmo após a administração prolongada de Cetoconazol SHAMPOO, não são detectados níveis sanguíneos de Cetoconazol, indicando ausência de absorção percutânea e consequentemente ausência de ação sistêmica. 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: Algumas pessoas sentem-se indispostas ao tomar bebidas alcoólicas durante o tratamento com Cetoconazol comprimidos. Portanto, não deve tomar bebidas alcoólicas durante o tratamento com este medicamento. 
Deve ter quantidade suficiente de ácido no estômago para que este medicamento seja absorvido de forma apropriada. Assim, deve tomar medicamentos que neutralizam o ácido do estômago só duas horas após tomar Cetoconazol comprimidos. 
Exemplos de medicamentos que NÃO DEVE TOMAR DURANTE O TRATAMENTO com este medicamento: 
Terfenadina, astemizol e mizolastina: medicamentos para alergia; 
Halofantrina: medicamento usado no tratamento da malária; 
Levacetilmetadol (levometadil): medicamento para dor severa ou para controlar a dicção; 
Cisaprida e domperidona: medicamentos usados para certos problemas digestivos; 
Sinvastatina e levostatina: que reduzem o colesterol;
Midazolam e triazolam: certos comprimidos para dormir;
Pimozida ou sertindol: medicamentos para distúrbios psicóticos; 
Quinidina, disopiramida e dofetilida: usados para tratar irregularidades do batimento cardíaco; 
Bepridil, elerenona e nisoldipino: medicamentos para tratamento de angina (dor no peito) e pressão sanguínea elevada; 
Medicamentos conhecidos como alcaloides de ergot, como ergotamina, diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), metilergometrina (metilergonovina): usados no controle de sangramento e manutenção da concentração uterina após o parto. 
A combinação com alguns medicamentos pode exigir uma ADAPTAÇÃO DA DOSE OU DO CETOCONAZOL COMPRIMIDOS ou do(s) outro(s) medicamento(s). Como exemplo, temos: 
Certos medicamentos para enxaqueca (ergotamina e diidroergotamina); 
Medicamentos para tuberculose (ex: rifampicina, rifabutina e isoniazida) e epilepsia (ex:carbamazepina e fenitoína); 
Alguns medicamentos que agem no coração e vasos sanguíneos (digoxina e verapamil bloqueador do canal de cálcio); 
Medicamentos que diminuem a coagulação sanguínea; 
Metilprednisolona, budesonida e dexametasona, medicamentos contra inflamação no corpo, asma, alergias, administrados por via oral, injetável ou inalatória; 
Ciclosporina a, tacrolimo e rapamicina (sirolimo) que são administrados, em geral, após um transplante de órgão; 
Certos inibidores da protease do hiv; 
Nevirapina, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do hiv; 
Certos medicamentos usados para o tratamento do câncer; 
Certos medicamentos para a ansiedade ou para dormir (tranquilizantes), como buspirona, alprazolam e brotizolam; 
Sildenafil, para disfunções da ereção; 
Trimetrexato, usado para um certo tipo de pneumonia; 
Ebastina, para alergia; 
Atorvastatina, medicamento utilizado para diminuir o colesterol; 
Reboxetina, usado no tratamento da depressão; 
Alguns medicamentos para dor como fentanila e alfentanila; 
Cilostazol, usado para auxiliar a circulação; 
Eletriptano, usado para enxaquecas; 
Repaglinida, usada para diabetes; 
Tolterodina, usada para auxiliar no controle da necessidade de urinar muito frequentemente. 
EFEITO ADVERSO: 
COMPRIMIDOS: Em geral, este medicamento é bem tolerado. Efeitos desagradáveis ocorrem algumas vezes, mas geralmente não são sérios: enjôo, náusea, vômito, dor abdominal e diarreia. Dor de cabeça, tontura, sensibilidade à luz forte, sensação de formigamento nos dedos das mãos e dos pés, diminuição no número de plaquetas, inchaço das mamas, impotência masculina ou distúrbios menstruais também podem ocorrer.  vermelhidão da pele ou urticária, coceira, sensação de falta de ar ou inchaço no rosto. A ocorrência de problemas no fígado é rara, mas pode ocorrer se você toma este medicamento por período prolongado. Os sintomas são: falta de apetite, náusea, vômito, dor abdominal, urina escura, fezes claras, pele amarelada, cansaço anormal e/ou febre. Neste caso pare de tomar o medicamento e procure o seu médico imediatamente.
CREME DERMATOLÓGICO: As seguintes reações adversas locais têm sido relatadas com o uso de Cetoconazol tópico: reações desagradáveis como irritação, coceira ou ardência da pele.
SHAMPOO: Este medicamento é geralmente bem tolerado. Assim como outros shampoos, uma sensação de ardência local, coceira ou dermatite de contato (devido à irritação ou alergia) podem ocorrer nas áreas expostas. Raros: descoloração dos cabelos, principalmente naqueles pacientes com cabelos grisalhos ou que submetam os cabelos à ação de substâncias químicas (tinturas, descolorações, permanentes, etc.). 
RANITIDINA: O cloridrato de ranitidina está indicado para o tratamento da úlcera duodenal, úlcera gástrica benígna, incluindo aquelas associadas com agentes anti-inflamatórios não esteroides. 
MECANISMO DE AÇÃO: Age antagonizando a ação da histamina. O cloridrato de ranitidina possui ação de longa duração, de modo que uma única dose dos receptores de 150 mg suprime H2 eficientemente a secreção ácida do estômago por até doze horas. Inibe a secreção basal e estimulada de ácido, reduzindo tanto o volume quanto o conteúdo de ácido e pepsina da secreção gástrica. A ranitidina é metabolizada no fígado, originando pelo menos 3 metabólitos inativos; a eliminação da droga se dá primariamente por secreção tubular, principalmente sob a forma livre (não conjugada) e, em menor quantidade, sob a forma de metabólitos.  metabolismo de ranitidina é similar tanto após administração oral quanto intravenosa; cerca de 6% da dose são excretados na urina.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: Nos níveis sanguíneos produzidos com as doses recomendadas, a ranitidina não inibe o citocromo hepático P450 relacionado ao sistema oxigenase de função mista. 
A ranitidina não potencializa as ações das drogas que são inativadas por este sistema enzimático, como por exemplo, a lidocaína, fenitoína, propranolol, diazepam, teofilina e varfarina. 
Quando altas doses (2 g) de sucralfato são administradas concomitantemente com ranitidina, a absorção desta pode ser reduzida. Este efeito não é observado caso o sucralfato seja tomado após um intervalo de 2 horas. 
Não há evidência de interação entre a ranitidina e a amoxicilina e o metronidazol. 
O uso simultâneo com cetoconazol pode resultar em redução da absorção do cetoconazol, pois a ranitidina pode aumentar o pH gastrintestinal. Os pacientes devem usar a ranitidina 2 horas após o uso do cetoconazol. 
Também reduz acentuadamente a absorção do diazepam. 
O cloridrato de ranitidina aumenta as concentrações plasmáticas do diltiazem. 
Antiácidos altamente potentes, propantelina e outros anticolinérgicos podem diminuir sua absorção. Também interage com fentanila, metoprolol, midazolam, nifedipino, teofilina e varfarina.
INTERAÇÕES ALIMENTARES:  A absorção da ranitidina não é significativamente afetada pela ingestão de alimentos. Pode ocorrer aumento das concentrações de álcool, quando administrado simultaneamente com a ranitidina.
EFEITO ADVERSO: Podem ocorrer alterações transitórias e reversíveis nos testes de função hepática: hepatite reversível (hepatocelular, hepatocanalicular ou mista), com ou sem icterícia. 
Alterações reversíveis dos elementos figurados do sangue (leucopenia, trombocitopenia
Raramente: reações de hipersensibilidade (urticária, edema angioneurótico, broncoespasmo, hipotensão). 
Pequenos relatos: cefaleia, algumas vezes grave, e tontura. 
Podem ocorrer: diarreia, constipação, náusea, dor abdominal, secura da boca, vômito, sonolência, cansaço, mialgia, artralgia, exantema, agitação, psicose, depressão, ansiedade, alucinações, desorientação, e reações de tipo anafilático (broncoespasmo). 
Uso em insuficiência renal: ocorrerá acúmulo de ranitidina no organismo, com concentrações plasmáticas elevadas, como consequência, em pacientes com grave insuficiência renal (depuração de ranitidina menor que 50 ml/min). Recomenda-se que o cloridrato de ranitidina seja administrado em doses fracionadas de 25 mg em tais pacientes.
METOCLOPRAMIDA: destinado ao tratamento de: distúrbios da motilidade gastrintestinal e; náuseas e vômitos de origem central e periférica (cirurgias, doenças metabólicas e infecciosas, secundárias a medicamentos). 
MECANISMO DE AÇÃO: antagonista da dopamina, estimula a motilidade muscular lisa do trato gastrintestinal superior, sem estimular as secreções gástrica, biliar e pancreática. Seu mecanismo de ação é desconhecido, parecendo sensibilizar os tecidos para a atividade da acetilcolina.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: 
Combinação contraindicada: levodopa e Metoclopramida possuem antagonismo mútuo. 
Combinações a serem evitadas: álcool potencializa o efeito sedativo da Metoclopramida. 
Combinações a serem levadas em consideração:
• Anticolinérgicos e derivados da morfina: anticolinérgicos e derivados da morfina têm ambos antagonismo mútuo com a Metoclopramida na motilidade do trato digestivo.
• Depressores do sistema nervoso central (derivados da morfina, hipnóticos, ansiolíticos, anti-histamínicos H1 sedativos, antidepressivos sedativos, barbituratos, clonidina e substâncias relacionadas): O efeito sedativo dos depressores do SNC e da Metoclopramida são potencializados.
• Neurolépticos: Metoclopramida pode ter efeito aditivo com neurolépticos para a ocorrência de problemas extrapiramidais.
• Devidos aos efeitos procineticos da Metoclopramida, a absorção de certas drogas pode estar modificada.
• Digoxina: Metoclopramida diminui a biodisponibilidade da digoxina. É necessária cuidadosa monitoração da concentração plasmática da digoxina.
• Ciclosporina: Metoclopramida aumenta a biodisponibilidade da ciclosporina. É necessária cuidadosa monitorização da concentração plasmática da ciclosporina.
• Mivacúrio e suxametônio: injeção de Metoclopramida pode prolongar a duração do bloqueio neuromuscular (através da inibição no plasma da colinesterase).
EFEITO ADVERSO: 
Distúrbios psiquiátricos e dosistema nervoso (ocorrem mais em altas doses): Sintomas extrapiramidais: discinesia e distonia agudas, síndrome parkinsoniana,acatisia, mesmo após administração de dose única, principalmente em crianças e adultos jovens. Tonturas, diminuição do nível de consciência, confusão e alucinação.
Outras reações podem ocorrer: Discinesia tardia, durante ou após tratamento prolongado, principalmente em pacientes idosos. Convulsões. Síndrome neuroléptica maligna. Depressão.
Distúrbio gastrintestinal : Diarreia.
Distúrbios no sistema linfático e sanguíneo : Metemoglobinemia, que pode estar relacionada a deficiência do NADH citocromo b5 redutase, principalmente em neonatos; Sulfaemoglubinemia, principalmente com administração concomitante de altas doses de medicamentos libertadores de enxofre.
Distúrbios endócrinos: Problemas endócrinos durante tratamento prolongado relacionados com hiperprolactinemia (amenorreia, galactorreia, ginecomastia).
Distúrbios gerais ou no local da administração: Reações alérgicas incluindo anafilaxia. Astenia.
Distúrbios vasculares e cardíacos: Hipotensão especialmente com a formulação intravenosa. Bradicardia, bloqueio cardíaco particularmente com a formulação intravenosa. Parada cardíaca, ocorrendo logo após o uso da solução injetável a qual pode ser subsequente à bradicardia.
AAS: pertence ao grupo de fármacos anti-inflamatórios não esteroides, com propriedades analgésica, antipirética e anti-inflamatória.
MECANISMO DE AÇÃO: Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da enzima ciclooxigenase, envolvida na síntese das prostaglandinas.  O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária, bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas. 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: Alguns efeitos do ácido acetilsalicílico no trato gastrintestinal podem ser potencializados pelo álcool. Pode ser aumentada a atividade dos anticoagulantes cumarínicos e a atividade hipoglicemiante das sulfonilureias. 
Os anticoagulantes podem acentuar o efeito hemorrágico do ácido acetilsalicílico sobre a mucosa gástrica. 
O ácido acetilsalicílico diminui o efeito de agentes uricosúricos como a probenecida e a sulfinpirazona. 
Barbitúricos e outros sedativos podem mascarar os sintomas respiratórios da superdosagem com ácido acetilsalicílico e tem sido relatado aumento da toxicidade daqueles. 
A atividade do metotrexato pode estar marcadamente acentuada e sua toxicidade aumentada.
Dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de baixas doses de ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária quando são administrados concomitantemente.
EFEITO ADVERSO: 
O ácido acetilsalicílico pode provocar irritação da mucosa gástrica e sangramento digestivo, sobretudo em dose alta e tratamento prolongado.
Embora pouco comuns, podem ocorrer casos de hipersensibilidade manifestada por broncoespasmo, asma, rinite, urticária e outras manifestações cutâneas.
O uso prolongado do ácido acetilsalicílico em altas doses tem sido associado com diminuição da função renal.
Distúrbios hepatobiliares: Não conhecido: elevação das enzimas hepáticas e lesões hepáticas, principalmente hepatocelular.
Distúrbios do sistema nervoso: hemorragia intracraniana.
ÁLCOOL: é um depressor do sistema nervoso central, provocando uma desorganização geral da transmissão dos impulsos nervosos nas membranas excitáveis. Possivelmente, alguns dos seus efeitos são mediados por um mecanismo mais especifico envolvendo receptores glutamatérgicos – NMDA e gabaérgicos (GABA), sistemas serotoninérgicos,opióides e dopaminérgicos.
MECANISMO DE AÇÃO: O etanol reduz a atividade do receptor de glutamato NMDA (N-metil-D-aspartato) e inibe a produção do segundo mensageiro, GMPc, mediado pelo receptor.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA:
Álcool + dipirona: O efeito do álcool pode ser potencializado.
Álcool + paracetamol: Maior risco de hepatite medicamentosa.
Álcool + ácido acetilsalicílico: Maior risco de sangramentos no estômago, já que o ácido acetilsalicílico irrita a mucosa estomacal.
Álcool + antibióticos: É possível que leve a vômitos, palpitação, cefaleia, hipotensão, dificuldade respiratória e até morte. Esse tipo de reação seria mais comum com as substâncias metronidazol; trimetoprim-sulfametoxazol, tinidazole e griseofulvin.
Já outros antibióticos – como cetoconazol, nitrofurantoína, eritromicina, rifampicina e isoniazida – tampouco devem ser tomados com cerveja e afins pelo risco de inibição do efeito e potencialização de toxicidade hepática.
EFEITO ADVERSO: sonolência, turvação da visão, descoordenação muscular, diminuição da capacidade de reação, diminuição da capacidade de atenção e compreensão, deterioração da capacidade de raciocínio e da atividade social, fala premente, descoordenação, mudanças no estado de ânimo, irritabilidade, fenómenos de amnésia, fadiga muscular.
BENZODIAZEPINICO: são drogas hipnóticas e ansiolíticas.
MECANISMO DE AÇÃO: atuação nos sistemas inibitórios de neurotransmissão do ácido-gama-amino-butírico (GABA), além de provável ação direta na indução do sono não REM. Os hipnóticos e ansiolíticos tipo BZD melhoram a eficiência do sono por diminuir sua latência, aumentar o tempo total de sono e por diminuir o número de despertares durante a noite. 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: 
· Substâncias que inibem o metabolismo dos BDZ, aumentando seu efeito - cimetidina, omeprazol, isoniazida, beta-bloqueadores, anticoncepcional oral, dissulfiram.
· Substâncias que aumentam o metabolismo dos BDZ, diminuindo sua eficácia - difenilhidantoína, rifampicina e uso crônico de fenobarbital.
· Depressores do sistema nervoso central potencializam o efeito sedativo - barbitúricos, álcool.
· Substâncias anti-histamínicas + BDZ - podem aumentar a sedação. 
· Substâncias anti-hipertensiva + BDZ - podem ocorrer um aumento do efeito de hipotensão.
· Substâncias antiácidas e anticolinérgicos diminuem a absorção dos BDZ.
· Os BDZ aumentam os níveis plasmáticos de digoxina, podendo haver intoxicação digitálica.
EFEITO ADVERSO: 
Fraqueza, náuseas e vômitos, dores abdominais, diarréia, dores articulares, dores torácicas, além de incontinência urinária. Reações que devem ser bem conhecidas pelo médico para orientação e esclarecimento do paciente.
Efeitos paradoxais: Efeitos contrários aos desejados podem ocorrer em alguns pacientes, como ansiedade, pesadelos, taquicardia, alucinações, hostilidade e alteração do comportamento. Quando presentes tais efeitos, o medicamento deve ser suspenso.