Antimicrobianos Cefalosporinas An introdution Medicinal Chemistry Patrick

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19.5.2 Cefalosporinas 
 
19.5.2.1 Cefalosporina C 
 
Descoberta e estrutura da cefalosporina C 
O segundo grupo de β-lactâmicos descobertos foram as 
cefalosporinas. A primeira cefalosporina (cefalosporina 
C) foi derivado de um fungo obtido em meados dos anos 
1940 a partir de águas de esgoto na ilha da Sardenha. 
Este foi o trabalho de um professor italiano que 
observou que as águas que cercavam a saída do esgoto, 
ficava periodicamente limpa de microorganismos. Ele 
argumentou que um organismo poderia estar 
produzindo uma substância antibacteriana e assim ele 
coletou amostras e conseguiu isolar um fungo chamado 
Cephalosporium Acremonium (agora chamado de 
Acremonium chrysogenum). A partir do extrato bruto a 
partir deste organismo foi demonstrado que havia 
propriedades antibacterianas e, em 1948, os 
trabalhadores da Universidade de Oxford isolou a 
cefalosporina C, mas só em 1961 que a estrutura foi 
estabelecida por cristalografia de raios X. 
A estrutura da cefalosporina C (Fig. 19.34) tem 
semelhanças com a da penicilina na medida em que tem 
um sistema bicíclico contendo um anel de quatro 
membros β-lactâmico. Desta vez, o anel β-lactâmico está 
condensado com um anel de seis membros diidrotiazina. 
 
 
 
O anel maior alivia a tensão no sistema bicíclico, em 
certa medida, mas ainda é um sistema reativo. Um 
estudo do esqueleto da cefalosporina revela que as 
cefalosporinas podem ser derivadas a partir dos 
mesmos precursores biossintéticos da penicilina (isto é, 
cisteína e valina) (Fig. 19.35). 
 
Propriedades da cefalosporina C 
A cefalosporina C não é particularmente potente em 
relação às penicilinas (1/1000 a atividade da penicilina 
G), mas a atividade antibacteriana que tem é mais 
uniformemente dirigida contra bactérias Gram-negativas 
e Gram-positivas. Outra vantagem embutida da 
cefalosporina C é a sua maior resistência à hidrólise 
ácida e a enzimas β-lactamase. É também menos 
provável de causar reações alérgicas. Portanto, a 
cefalosporina C tornou-se um composto de chumbo útil 
para o desenvolvimento de antibióticos de largo 
espectro. O objetivo era produzir análogos com maior 
potência, mantendo a amplitude de atuação. 
 
Relação estrutura-atividade da cefalosporina C 
Muitos análogos da cefalosporina C foram feitos e 
demonstram a importância do anel β-lactâmico dentro 
do sistema bicíclico, o grupo ionizado carboxilato na 
posição 4 e da cadeia lateral acilamino na posição 7. 
Estes resultados é de perto relacionado com os obtidos 
para as penicilinas. O efeito de tensão de um anel de seis 
membros fundido a um anel de quatro membros é 
menor do que para a penicilina, mas este é parcialmente 
compensado pelo efeito do grupo acetiloxi na posição 3. 
Isto pode atuar como um bom grupo de saída no 
mecanismo de inibição (Fig. 19.36). 
Há um número limitado de lugares onde podem ser 
efetuadas modificações (Fig. 19,37), mas existem mais 
possibilidades do que com as penicilinas: 
 
• variações da cadeia lateral 7-acilamino 
• variações da cadeia lateral 3-acetoximetil 
• substituição extra no carbono 7. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19.5.2.2 Síntese de analógos de cefalosporinas na 
posição 7. 
Acesso a análogos com cadeias laterais variadas na 
posição 7 inicialmente representava um problema. Ao 
contrário das penicilinas, revelou-se impossível a 
obtenção de análogos de cefalosporina por 
fermentação. Similarmente, não foi possível obter 7-ACA 
(7-aminocefalosporâmico ácido) ou por por fermentação 
ou por hidrólise enzimática da cefalosporina C, 
impedindo assim a abordagem semi-sintética análoga à 
preparação de penicilinas a partir de 6-APA (secção 
19.5.1.6 ). 
 
 
 
Portanto, uma forma teve de ser encontrada para a 
obtenção de 7-ACA a partir da cefalosporina C por 
hidrólise química. Esta não foi uma tarefa fácil, devido a 
uma amida secundária ter que ser hidrolisada na 
presença de uma anel β-lactâmico altamente reativo. 
Procedimentos normais de hidrólise não são adequados 
e assim um método especial teve que ser trabalhado 
(Fig. 19.38). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A estratégia utilizada tira vantagem do fato de que o 
nitrogênio do anel β-lactâmico é incapaz de partilhar seu 
par solitário de elétrons com o seu grupo carbonila 
vizinho. O primeiro passo do processo requer a 
formação de uma ligação dupla entre o nitrogênio na 
cadeia lateral e do seu grupo carbonila vizinho (Fig. 
19.39). Isto só é possível para o grupo amida secundário, 
visto que as restrições de anel impedem que o 
nitrogênio do anel β-lactâmico forme uma ligação dupla 
dentro do anel β-lactâmico. Um átomo de cloro é agora 
introduzido para formar um cloreto de imino, que pode 
então ser tratada com um álcool para formar um éter 
imino. Este grupo funcional é agora mais susceptível à 
hidrólise do que o anel β-lactâmico e o tratamento com 
ácido aquoso dá o desejado 7-ACA, que pode então ser 
acilado para a formação de um analógo. 
 
19.5.2.3 Cefalosporinas de primeira geração 
Exemplos de cefalosporinas de primeira geração incluem 
a cefalotina, cefaloridina, cefalexina e cefazolina (Figs. 
19.40-19.43). Em geral, eles têm uma menor actividade 
do que as penicilinas comparáveis, mas uma melhor 
intervalo. A maioria são mal absorvidos através da 
parede intestinal e têm de ser injetada. Tal como 
acontece com as penicilinas, o aparecimento de 
organismos resistentes tem sido um problema, 
particularmente com organismos Gram-negativos. Estes 
contêm β-lactamases que são mais eficazes do que as β-
lactamases de organismos Gram-positivos. Escudos 
estéricos são bem sucedidos na proteção das 
cefalosporinas contra as β-lactamases, mas também 
acabam por impedi-los de inibir as enzimas alvo, no caso 
a transpeptidase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uma das cefaslosporinas de primeira geração mais 
comumente usada é a cefalotina (Fig. 19.40). Uma 
desvantagem da cefalotina é o fato de o grupo acetiloxi 
na posição 3 ser prontamente hidrolisado por enzimas 
esterase para gerar um álcool menos ativo (Fig. 19.41). O 
grupo acetiloxi é importante para o mecanismo de 
inibição e atua como um bom grupo de saída, enquanto 
que o álcool é um grupo muito mais pobre. Portanto, 
seria útil se este metabolismo pode-se ser bloqueado 
para prolongar a atividade. Substituindo o éster por um 
grupo piridina metabolicamente estável gera 
cefaloridina (Fig. 19.42). 
A Cefalexina (Fig. 19.42) tem um substituinte metil na 
posição 3 (Caixa de 19.9). Isto é ruim para a atividade, 
uma vez que não é um bom grupo de saída, mas parece 
ajudar na absorção oral, e a cefalexina é uma das poucas 
cefalosporinas que podem ser tomadas por via oral. O 
mecanismo de absorção através da parede do intestino 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
é mal compreendida, e ainda não é claro porque o grupo 
3-metil é tão vantajoso para sua absorção por via oral. 
Embora o grupo metil na posição 3 não seja bom para a 
atividade, a presença de um grupo amino hidrofílico no 
carbono α da cadeia lateral 7-acilamino ajuda a 
compensar. Cefazolina (Fig. 19.43) é um outro exemplo 
de uma cefalosporina de primeira geração. 
 
19.5.2.4 Cefalosporinas de segunda geração 
 
Cefamicinas 
Um substituinte metoxi na posição 7 do esqueleto da 
cefalosporina provou ser vantajosa. Compostos como 
estes são conhecidos como cefamicinas. O composto 
original cefamicina C (Fig. 19.44) foi isolado a partir de 
uma cultura de Streptomyces clavuligerus e foi o 
primeiro β-lactâmico a ser isolado a partir de uma fonte 
bacteriana. Uma modificação da cadeia lateral deu 
cefoxitina (Fig. 19.44), que mostrou um espectro mais 
amplo de atividade do que a maioria dascefalosporinas 
de primeira geração. Isto é devido a uma maior 
resistência a β-lactamase que pode ser devido ao 
impedimento estérico fornecido pelo grupo metoxi 
extra. Cefoxitina mostra boa estabilidade metabólica 
para esterases, devido à presença de um grupo uretano, 
em vez de um éster na posição 3 (secção 14.2.2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oximinocefalosporinas 
Um grande avanço na pesquisa das cefalosporinas tem 
sido o desenvolvimento das oximinocefalosporinas. 
Estes contêm um grupo iminometoxi na posição α da 
cadeia lateral acila, o que aumenta significativamente a 
estabilidade das cefalosporinas contra as β-lactamases 
produzidas por alguns organismos (por exemplo, a gripe 
Haemophilus). 
 
 
 
O primeiro agente útil nesta classe de compostos foi a 
cefuroxima (Fig. 19,45) que, como cefoxitina, tem uma 
resistência aumentada para β-lactamases e esterases de 
mamífero, mas ao contrário da cefoxitina, retém a 
atividade contra os estreptococos e estafilococos para 
um menor grau. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19.5.2.5 Cefalosporinas de terceira geração 
Substituindo o anel furano das oximinocefalosporinas 
atrás referidos com um anel de aminotiazol aumenta a 
penetração das cefalosporinas através da membrana 
exterior de bactérias Gram-negativas e pode também 
aumentar a afinidade para a enzima transpeptidase. 
Como resultado, cefalosporinas de terceira geração 
contendo este anel tem um acentuado aumento na 
atividade contra estas bactérias. Uma variedade de tais 
estruturas foram preparadas tal como ceftazidima, 
cefotaxima, ceftizoxima e ceftriaxona (Figs. 19.45-46) 
com diferentes substituintes na posição 3 para variar as 
propriedades farmacocinéticas dos análogos. 
Desempenham um papel importante na terapia 
antimicrobiana, devido à sua atividade contra bactérias 
Gram-negativas, muitos dos quais são resistentes a 
outros β-lactâmicos. Como essas infecções são raras fora 
dos hospitais, os médicos são desencorajados a 
prescrever estas drogas rotineiramente, e eles são vistos 
como “tropas de reserva” para ser usado para infecções 
incômodas que não respondem aos β-lactâmicos mais 
comumente prescritos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19.5.2.6 Cefalosporinas de quarta geração 
Cefepime e cefpiroma (Fig. 19.46) são 
oximinocefalosporinas que foram classificados como 
cefalosporinas de quarta geração. Eles são compostos 
que possuem um substituinte zwitteriônico carregado 
positivamente na posição 3 e um grupo carboxilato 
carregado negativamente na posição 4. Esta propriedade 
parece melhorar radicalmente a capacidade destes 
compostos para penetrar a membrana exterior de 
bactérias Gram-negativas. Eles também são encontrados 
para ter uma boa afinidade para a enzima 
transpeptidase e uma baixa afinidade para uma 
variedade de β-lactamases. 
 
19.5.2.7 Resistência as cefalosporinas 
A atividade de uma cefalosporina específica contra uma 
célula bacteriana em particular é dependente dos 
mesmos fatores como os das penicilinas, isto é, 
capacidade de atingir a enzima transpeptidase, a 
estabilidade a qualquer β-lactamase que possam estar 
presentes, e da afinidade do antibiótico para o alvo. Por 
exemplo, a maioria das cefalosporinas (com a excepção 
da cefaloridina) são estáveis à β-lactamase produzida 
por S. aureus, e como este é um organismo Gram-
positivos, o anel β-lactâmico pode atingir a enzima 
transpeptidase sem dificuldade. Portanto, a capacidade 
relativa das cefalosporinas para inibir a S. aureus se 
resume a sua afinidade para a enzima transpeptidase 
alvo. Agentes tais como as cefamicinas e ceftazidima 
têm afinidade pobre enquanto que outras cefalosporinas 
têm uma maior afinidade. O organismo MRSA contém 
uma enzima transpeptidase modificado (PBP2a) para os 
quais ambos as penicilinas e cefalosporinas têm uma 
afinidade pobre. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Cefalosporinas contêm um anel p-lactâmico tenso 
fundido a um anel dihydrothiazine. 
 
• Em geral, a primeira geração de cefalosporinas 
oferecem vantagens sobre as penicilinas, pois elas têm 
uma maior estabilidade ao ácido e a ação β-lactamases e 
têm uma boa relação de atividade contra bactérias 
Gram-positivas e Gram-negativas. No entanto, têm uma 
disponibilidade oral pobre e são geralmente mais baixas 
em atividade. 
 
• Variação da cadeia lateral 7-acilamino altera a 
atividade antimicrobiana enquanto que a variação da 
cadeia lateral na posição 3 predominantemente altera as 
propriedades metabólicas e farmacocinética do 
composto. Introdução de uma substituição metoxi em C-
7 é possível. 
 
• Cefalosporinas semi-sintéticas podem ser sintetizadas 
a partir do ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA). 
 
• 7-ACA é obtido a partir da hidrólise química das 
cefalosporinas. Isto requer ativação prévia da cadeia 
lateral para o tornar mais reativo do que o anel β-
lactâmico. 
 
• A Desacetilação de cefalosporinas ocorre 
metabolicamente para a produção de metabólitos 
inativos. Metabolismo pode ser bloqueado por 
substituição do grupo acetoxi com grupos estáveis 
susceptíveis metabolicamente. 
 
 
Pontos chave 
 
 
• A Substituição do metil na posição 3 das cefalosporinas 
é boa para a absorção oral, mas é mau para atividade, a 
menos que um grupo hidrofílico esteja presente na 
posição da cadeia lateral acilo. 
 
• Cefalosporinas metiladas na posição 3 pode ser 
sintetizado a partir de penicilinas. 
 
• As cefamicinas são cefalosporinas que contêm um 
grupo metoxi na posição 7. 
 
• As Oximinocecefalosporinas resultaram em 
cefalosporinas de segunda, terceira e quarta geração 
com potência aumentada e um maior amplo espectro de 
atividade, em particular contra bactérias Gram-
negativas.