Farmacogenética backup]

Prévia do material em texto

Farmacogenética
Grupo: André Faraco, Gustavo Erthal e Herick Letelba
O que é Farmacogenética
-Medicina Personalizada
-Reconhece o Indivíduo como único
Alvo de estudo
-Mutações e Polimorfismo
-Variações 
	-Eficácia, Metabolismo e Toxicidade no Organismo
Introdução
O que é uma Mutação
-Variação Genética nova (Inovação Genética)
-Toda variação se origina em uma Mutação
O que é classificado como Mutação
-Variantes raros, são associados a efeitos fenotípicos deletérios
-Variações genéticas em que a incidencia é menor que 1%
-São mantido em baixa frequência na população
 
Mutações
Os mais simples e comuns de todos os polimorfismos são os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP)
Variação alélica muito frequente na população
Superior a 1% originário de mutações 
Possíveis mudanças na resposta à fármacos de acordo com cada indivíduo
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP): variação na sequência de DNA que afeta somente uma base
Polimorfismo
Influência dos Genótipos
Metabolização
Subgrupos dependem de dosagem especial
-Não respondem de forma almejada a dose padrão 
Subtratamento ou Toxicidade
-Podem ser Metabolizadores Rápidos ou Lentos
Dose padrão é voltada para maioria das pessoas
-Metabolizadores Intermediários
-Aumenta as chances de resposta com o mínimo de efeitos colaterais
Para fins didáticos tomaremos como exemplo a enzima
TPMT
Heterozigoto
Heterozigoto Padrão: possui o alelo mutagênico, mas não se manifesta (Aa)
No caso da TPMT Alelos: 1,2 – 1,3A
Heterozigoto composto: ambos alelos são mutantes e diferentes. (a1 a2)
No caso da TPMT Alelos: 2,3A
Homozigoto
Homozigoto Selvagem: sem alteração, tratamento convencional
No caso da TPMT Alelos: 1,1
Homozigoto Mutante: ambos alelos são mutantes e iguais
No caso da TPMT Alelos: 2,2 – 3A,3A
Indivíduo
Heterozigoto
Heterozigoto
Padrão
Heterozigoto
Composto
Homozigoto
Homozigoto
Selvagem
Homozigoto
Mutante
(1,2 – 1,3A)
(2,3A)
(1,1)
(2,2 – 3A,3A)
A enzima abordada como exemplo para o esquema, foi a TPMT (1, 2 e 3)
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Diz a respeito do percurso que o medicamento faz no organismo
 Etapas que a droga sofre desde a absorção, distribuição pelo corpo, biotransformação (metabolismo), até a excreção.
Há grande influência do polimorfismo, principalmente na etapa de biotransformação (metabolismo).
Farmacocinética 
Estuda os efeitos da droga no organismo e seus mecanismos de ação.
Envolve os receptores da droga, que podem sofrer polimorfismo e alterar a resposta do paciente ao fármaco
Farmacodinâmica
As variações polimórficas afetam principalmente a fase de biotransformação, que envolve duas fases:
Fase 1: Citocromo P450 é uma família de enzimas que participam da fase 1, fazendo a hidroxilação do fármaco para deixa-lo mais polar.
Fase 2: TPMT é uma enzima que catalisa a glicuronidação, acetilação ou a metilação, que irá facilitar a excreção da droga ou a biotrasformação.
Variações na Resposta Farmacocinética
Afeta a atividade enzimática da família de enzimas Citocromo P450, que são codificadas, principalmente, pelo gene CYP2D6;
O CYP2D6 participa da fase 1 de cerca de 40% das drogas;
Determina os fenótipos: metabolizadores lentos, intermediários (normais) e rápidos;
Variação na Fase 1
 Polimorfismo do CYP2D6
Essa conversão é catalisada pela CYP2D6
Metabolizadores Rápidos – Alta Toxicidade
Metabolizadores Lentos – Pouco efeito
A Morfina é 10 vezes mais potente que a Codeína
Polimorfismo do CYP2D6
A conversão da Codeína em Morfina
Variação na Fase 2
Metabolismo de detoxificação das drogas
 Tratamento da Tuberculose
Isoniazida sofre acetilação por meio da NAT 
A N-acetiltransferase (NAT)
Suas consequências mais severas são:
Os indivíduos que apresentam uma acetilação lenta acumulam intermediários hepatotóxicos levando a ocorrência de reações adversas à droga e falha terapêutica.
Neuropatia periférica
Fraqueza, dormência e dor devido a danos nos nervos, normalmente nas mãos e nos pés.
Supressão da Medula Óssea
Efeitos Colaterais
Em caso de metabolizadores Lentos
A prevalência de acetiladores lentos varia de 10-20% entre japoneses, 50-60% entre caucasianos e 90% entre a população do norte da África.
Alta taxa de falha ao terapêutica
Não possuem resposta ao medicamento
Independe do tempo de uso na dose padrão
No caso de Metabolizadores Rápidos
A proporção de pessoas com fenótipo de acetilação varia consideravelmente dependendo da etnia e 
origem geográfica
6-mercaptupurina é um anti-leucêmico
Análogo de nucleotídeo utilizado no tratamento de Leucemia Infantil e Imunossupressão
Detoxificada pela ligação de um grupamento metil doado pela TPMT 
Heterozigose gera deficiência parcial e ocasiona em metabolismo mais lento
3 Tipos de mutação desestabilizam a TPMT e geram:
Rápida degradação – Perda de atividade enzimática
Indivíduo fica com o fármaco mais tempo na corrente sanguínea
Necessita receber doses menores do fármaco para compensar a adversidade gerada
A Tiapurina metiltransferase (TPMT)
Deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
Anemia Hemolítica.
Proteção contra danos oxidativos.
Polimorfismos associados gerando redução de atividade.
Drogas tem como alvo a própria enzima, logo é uma resposta associada a farmacodinâmica. 
Variações na resposta Farmacodinâmica
LEHNINGHER, NELSON & COX. Princípios de Bioquímica. São Paulo: Sarvier. 6ª edicção, 2014.
STRYER, L. Bioquímica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 7ª edição, 2014.
Referências