ictericia neonatal

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ICTÉRICIA NEONATAL
Observamos icterícia em cerca de 60% dos recém-nascidos a termo e em 80% dos recém nascidos prematuros em sua primeira semana de vida. O grande desafio do pediatra é saber identificar a natureza desta alteração, isto é, se decorrente causas fisiológicas ou patológicas, e ter o conhecimento do momento exato de intervir, empregando medidas terapêuticas, muitas vezes, salvadoras.
Definimos icterícia como a coloração amarelada de pele e mucosas, provocada por um aumento da fração indireta ou lipossolúvel da bilirrubina, geralmente quando > 7 mg/dl ou da sua fração direta, menos frequentemente. A icterícia decorrente do aumento da fração indireta de bilirrubina confere à pele uma tona lidade amarelo-brilhante ou mesmo alaranjada. Nas condições associadas à hiperbilirrubinemia direta, esta confere à pele uma cor amarelo- esverdeada. No entanto essas diferenças são percebidas somente com níveis muito elevados do pigmento. A grande complicação desta impregnação não acontece a nível cutâneo, mas sim encefálico. Em níveis muito elevados, a bilirrubina indireta pode cruzar a barreira hematoencefálica produzindo efeito tóxico sobre os neurônios, levando com isso ao desenvolvimento de um quadro de encefalopatia bilirrubínica ou kernicterus.
Fisiopatologia
Várias são as restrições do metabolismo da bilirrubina que explicam a chamada “icterícia fisiológica”: a origem da bilirrubina está na degradação de hemácias, fisiologicamente normal nos RN. A partir desse fenômeno, instala-se uma cascata de eventos: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito e a menor capacidade de captação, conjugação e excreção hepática da bilirrubina. A sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito decorre da produção aumentada de BI: o RN produz 2 a 3 vezes mais bilirrubina do que o adulto, por causa da maior quantidade proporcional de hemoglobina e menor vida média das hemácias, que é de 70 a 90 dias. Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produção diária de bilirrubina no neonato é de 6 a 10 mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo dos eritrócitos e 25% do anel heme, das proteínas hepáticas e da destruição de eritrócitos imaturos.
A classificação da icterícia neonatal envolve 2 grandes grupos de patologias, que acolhem vários tipos de causas. Trata-se da hiperbilirrubinemia indireta, produzida pelo aumento sérico da fração livre (BI), e a direta, decorrente do acúmulo da fração conjugada, ou direta, da bilirrubina (BD).
O metabolismo da bilirrubina em um RN está em transição do estágio fetal, durante o qual a placenta é a principal via de eliminação da bilirrubina lipossolúvel, para o estágio adulto, no qual a forma conjugada (direta) hidrossolúvel é excretada pelos hepatócitos no sistema biliar e depois no trato gastrointestinal.
A bilirrubina é um produto da degradação do grupamento heme, que deriva da hemoglobina (75%) e de outras proteínas (25%), como mioglobina, citocromo, catalases e peroxidases. O heme é convertido no sistema reticuloendotelial em basicamente duas reações químicas: a primeira mediada pela hemeoxigenase que transforma a hemoglobina em biliverdina; e a segunda é catalizada pela biliverdina redutase, produzindo a bilirrubina. O ferro liberado desta reação é reaproveitado pelo organismo e armazenado em baço e fígado. A bilirrubina indireta (lipossolúvel) então parte do sistema reticuloendotelial, liga-se a albumina plasmática para poder ser carreada até o fígado; um grama de albumina tem capacidade de ligação de 8,5 mg de bilirrubina; chegando próximo à membrana dos hepatócitos, difunde-se através do meio lipídico, e no citoplasma volta a ligar-se a uma proteína – ligandina – cuja função é carreá-la até o retículo endoplasmático liso; dentro desta organela a BI é convertida à bilirrubina direta com auxílio da enzima uridilglucoroniltransferase.
As formas de BD mono ou diglicuronídeo estão aptas a serem liberadas na bile. Esses novos pigmentos são hidrossolúveis e suficientemente polares para serem excretados pela bile ou filtrados pelos rins (bilirrubina direta). Com a bile, a bilirrubina direta chega ao intestino delgado onde, no adulto e na criança maior, será reduzida a estercobilina pela presença de bactérias da flora local e uma pequena quantidade será desconjugada a bilirrubina indireta (pela enzima betaglicuronidase) e reabsorvida pela circulação entero-hepática. No RN, a flora intestinal está ausente até mais ou menos o final da primeira semana de vida, com estercobilina praticamente indetectável. Além disso, nessa fase da vida, a betaglicuronidase está presente de forma ativa, aumentando a quantidade de bilirrubina indireta que será reabsorvida na circulação entero-hepática. Sabe-se que 1 g de hemoglobina produz cerca de 34 mg de bilirrubina
. No período neonatal existem fatores bioquímicos que promovem uma maior elevação da bilirrubina indireta, explicando com isso a elevada incidência desta afecção neste período de vida:
1. Aumento da carga de bilirrubina a ser metabolizada pelo fígado: as hemácias fetais apresentam menor sobrevida e, além disso, o hematócrito ao nascimento é alto (50-63%). Há maior risco de hemólise e infecção.
2. Diminuição da captação e conjugação hepáticas, por imaturidade dos sistemas enzimáticos. A enzima glicuroniltransferase pode ter sua ação e potência reduzidas por fatores como hipóxia, infecção, hipotireoidismo e hipotermia.
3. Competição ou bloqueio da enzima glicuroniltransferase por substâncias que necessitem de conjugação com o ácido glicurônico para excreção e drogas.
4. Presença de defeitos genéticos que acarretem ausência de glicuronil transferase ou sua diminuição e defeitos de captação da bilirrubina pelo hepatócito.
5. Exacerbação da circulação entero-hepática por jejum e demora na eliminação do mecônio. Além disso, o período neonatal é particularmente vulnerável à lesão neurotóxica mediada pela BI em decorrência de fatores como:
- Hipoproteinemia, levando a uma menor concentração de albumina e, portanto, maior teor de bilirrubina livre. Devemos lembrar que a bilirrubina indireta encontra-se na sua maior parte ligada à albumina, e que, sob condições normais, somente a fração livre atravessa a barreira hematoencefálica.
- Deslocamento, por uso de determinadas drogas, da bilirrubina de seus sítios de ligação na albumina. Poderíamos citar drogas como as sulfas e a ceftriaxona (cefalosporina de terceira geração).
- Deslocamento da bilirrubina de seus sítios de ligação na albumina, na presença de determinadas condições como acidose, aumento dos ácidos graxos livres no soro (secundário a hipoglicemia e hipotermia).
- Aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica por imaturidade (prematuros), asfixia e infecção.
Quadro Clínico
A época de surgimento da icterícia vai depender do distúrbio patológico que a originou. Mas também devemos lembrar que o aumento do nível de bilirrubina pode ser um evento fisiológico ou decorrente de amamentação. Existe uma regra (não muito precisa, mas bastante difundida na prática clínica pediátrica) que relaciona os níveis de bilirrubina com a topografia da icterícia no RN (zonas de Kramer). Sabemos que a progressão da icterícia se faz de maneira “craniocaudal”, com nível de 5 mg/dl determinando icterícia notada apenas na face. Valor de 15 mg/dl está associado à tonalidade característica alcançando a parte média do abdome, enquanto um teor de 20 mg/dl está associado com coloração amarelada das mãos e pés e, obviamente, de todo o corpo.
Mas esta regra é apenas uma estimativa grosseira, e devemos saber que o exame físico não é um método preciso e confiável para determinação do nível sérico de bilirrubina. Portanto, mesmo os bebês a termo, assintomáticos e de baixo risco deverão colher sangue para determinação sérica dos níveis de bilirrubina. Os casos de icterícia neonatal que sugerem origem não fisiológica deverão ser avaliados através de exames laboratoriais complementares, como por exemplo: hemograma completo com contagem de reticulócitos, tipagem sanguínea, testede Coombs, esfregaço de sangue periférico e avaliação para deficiência de glicose-6-fosfato. As principais indicações para coleta de testes bioquímicos são:
Icterícia de início nas primeiras 24 horas de vida;
Icterícia em recém-nascido aparentemente doente;
Sinais de hemólise: palidez e hepatoesplenomegalia. Os exames revelarão anemia, reticulocitose e aumento progressivo da bilirrubina (> 0,5 mg/dl/h);
 Icterícia evidente até a metade do abdome;
 Incompatibilidade Rh ou ABO;
 Irmão que tenha necessitado de fototerapia;
Céfalo-hematoma ou sangramento significativo.
Diagnóstico Diferencial
Podemos compreender a icterícia neonatal sob dois pontos de vista distintos: icterícia de significado fisiológico e icterícia de significado não fisiológico (patológica). A hiperbilirrubinemia direta terá sempre conotação patológica. Além disso, o período de aparecimento da icterícia também tem importância, pois se correlaciona com os possíveis fatores etiológicos,
 Ao nascimento ou nas primeiras 24h de vida (sempre patológica): eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, doença de inclusão citomegálica, rubéola, toxoplasmose congênita, secundária a hematomas e equimoses extensas.
 No segundo a terceiro dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno.
 Do terceiro dia a primeira semana: sepse, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose e infecção do trato urinário.
 Após a primeira semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, esferocitose hereditária e deficiências enzimáticas levando à hemólise (G6PD); fibrose cística.
 Persistência após um mês: icterícia fisiológica associada a hipotireoidismo ou estenose pilórica, síndrome da bile espessa (geralmente sucede a doença hemolítica perinatal), galactosemia, atresia congênita dos ductos biliares, infecções congênitas, uso de parenteral, síndrome de Crigler-Najjar.
ICTERÍCIA FISIOLÓGICA
Normalmente, o nível de bilirrubina indireta no soro do cordão umbilical encontra-se entre 1 e 3 mg/dl e eleva-se a partir de então, chegando no segundo dia ao valor de 5 mg/dl, o que determina a icterícia. Cerca de 60% dos RN a termo e 80% dos RN pré-termo tornam-se ictéricos na primeira semana de vida. Acredita- se que a icterícia fisiológica é reflexo da maior produção de bilirrubina pela degradação de hemácias fetais, que possuem uma sobrevida mais curta que as hemácias dos adultos, combinada com uma limitação transitória da captação e da conjugação hepáticas, além da exacerbação da circulação entero-hepática.
O valor de bilirrubina na icterícia fisiológica atinge um pico de 5-6 mg/dl por volta do segundo ao quarto dia, podendo alcançar 12 mg/dl, caindo a seguir para nível inferior a 2 mg/dl entre o quinto e sétimo dia de vida. Como nos prematuros a captação e a conjugação são mais lentas, eles tornam-se mais ictéricos (pico de bilirrubina indireta entre o quarto e o sétimo dia de vida, podendo alcançar valores de 15 mg/dl) e permanecem mais tempo ictéricos (até o meio da segunda semana de vida). No entanto, observamos alguns RN a termo (6-7%) com teores acima de 12,9 mg/dl e alguns neonatos apresentando cifras superiores a 15 mg/dl (2 a 3%).
Os fatores de risco associados a uma icterícia fisiológica mais intensa incluem: filhos de mãe diabética, raça oriental, prematuridade, altitude, policitemia, drogas (vit. K3), eliminação tardia de mecônio e história familiar de irmão que teve icterícia fisiológica.
ICTERÍCIA ASSOCIADA AO LEITE MATERNO
Existem duas formas de icterícia associada ao leite materno: uma forma precoce (também conhecida como icterícia do aleitamento materno) e uma forma tardia (ou icterícia do leite materno).
-Forma Precoce (Icterícia do Aleitamento Materno).
Sabe-se que os RN amamentados exclusivamente no seio materno são fisiologicamente mais ictéricos do que os alimentados com fórmulas nos primeiros dias de vida. Isso se deve a um aumento na circulação entero-hepática, por uma ingesta de leite insuficiente relacionada às dificuldades do início da amamentação e consequentemente pela menor quantidade de eliminação do mecônio. Esta forma de icterícia não patológica surge entre o 2º e o 3º dia de vida e está associada a sinais de dificuldades alimentares, como pega/posicionamento incorretos, perda de peso acentuada nos primeiros dias de vida. No final da primeira semana, RN alimentados exclusivamente ao seio materno podem apresentar nível elevado de bilirrubina.
-Forma Tardia (Icterícia do Leite Materno).
Tem um início mais tardio, e afeta 2-4% dos RN a termo. Ao redor do 4º dia, ao invés de haver a queda esperada nos níveis de bilirrubina como manda a história natural da icterícia fisiológica, sua concentração continua a subir até o 14º dia de vida, podendo alcançar cifras de 20-30 mg/dl! Se o aleitamento é continuado, estes níveis estabilizam e caem lentamente, atingindo níveis normais em 4 a 12 semanas. Se o aleitamento for suspenso, os níveis caem rapidamente em 48 horas. Estes bebês apresentam-se saudáveis, com bom ganho ponderal, não apresentam qualquer alteração de função hepática ou de hemólise. Quanto ao seu mecanismo patogênico, não se conhece muito, mas parece existir fatores no leite materno que interferem com o metabolismo da bilirrubina. Além disso, quando comparados com bebês alimentados com fórmula infantil, verificamos que os amamentados ingerem betaglicuronidase presente no leite (enzima que converte a BD em BI a nível intestinal, facilitando a sua reabsorção), têm menor colonização bacteriana intestinal (o que diminui a conversão da BD em estercobilina) e excretam menos fezes. Esse tipo de icterícia já foi relacionado à encefalopatia bilirrubínica, embora isso ocorra raramente. Quando houver dúvida do diagnóstico ou o nível de bilirrubina for muito elevado, pode-se realizar uma prova terapêutica: suspende-se o aleitamento por 24 horas, deixando o RN com complemento. A bilirrubinemia cai rapidamente, podendo ocorrer discreto aumento à reintrodução do aleitamento, porém não atingindo os valores anteriormente encontrados.
ICTERÍCIA PATOLÓGICA
Em neonatos com idade gestacional igual ou acima de 35 semanas de vida, devemos considerar causas patológicas para a icterícia na presença das características abaixo, e com isso, solicitar exames complementares:
 Icterícia que surge nas primeiras 24 horas de vida;
 Icterícia além da parte média abdominal;
 Icterícia associada a sinais clínicos de anemia, sepse, dificuldade respiratória, hepatoesplenomegalia ou qualquer outro sinal de doença sistêmica; 
 Níveis de bilirrubina que ascendem rapidamente nas curvas de percentil da zona de baixo risco, para as zonas de risco intermediário e alto risco;
 Níveis de bilirrubina que ascendem em uma velocidade superior a 0,5 mg/kg/h;
 Níveis de bilirrubina que não diminuem com a fototerapia;
 Níveis elevados de bilirrubina direta;
 Icterícia que persiste além de três semanas de vida.
Na presença destas características, deve-se investigar causas patológicas para hiperbilirrubinemia, e assim, solicitar exames complementares, como:
 Bilirrubina sérica e frações.
 Tipo sanguíneo e fator Rh da mãe e neonato.
 Teste de Coombs.
 Eritrograma e contagem de reticulócitos.
 Análise da lâmina de sangue periférico.
 Outros: TSH/T4, pesquisa de galactosemia, pesquisa de deficiência de glicose 6-fosfatodesidrogenase.
São causas de icterícia patológica por hiperbilirrubinemia INDIRETA:
Teste de Coombs positivo
• Isoimunização ABO
• Isoimunização RH
• Isoimunização por outros grupos sanguíneos
Teste de Coombs negativo:
Hemoglobina normal/baixa
 Reticulocitose
Esferocitose
Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase
 Deficiência de piruvato quinase
Asfixia neonatal
 Sangramentos/equimoses
 Síndrome de Gilbert
 Síndrome de Crigler-Najjar
Hipotireoidismo
Policitemia
 Atraso no clampeamento de cordão
PIG
 Transfusão feto-fetal
Abordagem da hiperbilirrubinemia indireta
Importante contribuição para a abordagemda hiperbilirrubinemia indireta foi o nomograma de Bhutani7 , ainda muito utilizado. Esse nomograma classificou os riscos do valor de BT, com predomínio de BI, em RN com 35 semanas ou mais de idade gestacional, conforme a idade pós-natal. A designação de risco de RN saudável de termo ou próximo do termo é baseada nos valores de bilirrubina específica para sua idade em horas de vida. A zona de alto risco é designada pelo canal de percentil 95. A zona de risco intermediária é subdividida em zonas de risco superior e inferior pelo canal de percentil 75. A zona de baixo risco foi eletivamente e estatisticamente definida pelo canal de percentil 40. A classificação orienta o pediatra a liberar ou não a alta hospitalar, bem como elaborar o plano de investigação e tratamento da icterícia.
Complicações da hiperbilirrubinemia indireta
A mais temida é a encefalopatia bilirrubínica. A fase aguda da doença ocorre nos primeiros dias e perdura por semanas, com letargia, hipotonia e sucção débil. Se a hiperbilirrubinemia não é tratada, aparece hipertonia com hipertermia e choro agudo de alta intensidade. A hipertonia manifesta-se com retroarqueamento do pescoço e do tronco, progredindo para apneia, coma, convulsões e morte. As crianças sobreviventes apresentam a forma crônica da doença, com a tétrade paralisia cerebral atetoide grave, neuropatia auditiva, paresia vertical do olhar, displasia dentária e, ocasionalmente, deficiência mental. Nesses RN, a ressonância magnética cerebral evidencia sinais bilaterais e simétricos de alta intensidade no globo pálido.
Tratamento da hiperbilirrubinemia indireta
As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a EST (EXSANGUINEOTRANSFUSÃO), e, em alguns casos, a imunoglobulina standard endovenosa.
A fototerapia com proteção ocular é o método mais utilizado nas últimas décadas. Visa a reduzir os níveis de bilirrubinas que poderiam indicar EST. A eficácia desse tratamento depende do comprimento de onda da luz, da irradiância espectral e da superfície corpórea exposta à luz. Quando a bilirrubinemia é superior ao percentil 95 no nomograma de Bhutani et al., é preferível indicar fototerapia de alta intensidade, de preferência com lâmpadas azuis especiais, para aumentar a irradiância e a superfície corpórea exposta à luz. Nesses casos, não deve haver interrupção de exposição do RN ao aparelho sequer para mamar.
Atualmente, a maioria dos casos de hiperbilirrubinemia indireta é controlada por meio de fototerapia, quando administrada de maneira adequada. A doença hemolítica grave por incompatibilidade Rh tem sido a principal indicação de EST. A realização desse procedimento invasivo pode produzir elevada morbidade, que inclui complicações metabólicas, hemodinâmicas, infecciosas, vasculares, hematológicas, além das reações pós-transfusional e enxerto-hospedeiro. Na hemólise por incompatibilidade Rh, a EST pode ser indicada logo após o nascimento, quando BI > 4 mg/dL e/ou hemoglobina < 12 g/ dL no sangue de cordão. Em casos de hidropsia fetal, o procedimento inicia-se somente após a estabilização das condições ventilatórias, hemodinâmicas, do equilíbrio acidobásico e da correção da anemia.
Na doença hemolítica por incompatibilidade Rh, a BT deve ser determinada a cada 6 a 8 horas, e a EST, indicada se houver elevação igual ou superior a 0,5 a 1 mg/dL/hora nas primeiras 36 horas de vida, ou ainda conforme os níveis de BT, peso ao nascer e presença de fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal.
Hiperbilirrubinemia direta
A elevação do nível de BD resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves. A icterícia colestática caracteriza-se pelo aumento prolongado da bilirrubina conjugada e é reflexo da redução da excreção pelas células parenquimatosas hepáticas ou doença do trato biliar. A icterícia causada pela BD elevada confere à pele um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado opaco. As causas a serem consideradas envolvem obstrução, sepse, doença do trato biliar, toxinas, inflamação e doenças metabólicas ou genéticas.
Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 mg/ dL, se BT < 5 mg/ dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL.12
A colestase é causada por uma obstrução extra ou intra-hepática ao fluxo biliar e resulta em retenção no soro de substâncias que normalmente são excretadas na bile, e o marcador mais comum é a hiperbilirrubinemia conjugada. Apesar de não ser neurotóxica, seu acúmulo é sempre patológico e deve ser feito o diagnóstico de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia biliar, uma das causas mais comuns de colestase.
A icterícia pode ser o primeiro sinal de disfunção hepática. Outras manifestações clínicas podem estar presentes, como urina de cor escura, fezes acólicas (descorada) e hepatomegalia.11 Esses sinais contribuem para a identificação da colestase, porém oferecem poucos indícios para definição da etiologia, fazendo-se necessários exames complementares que auxiliem na diferenciação da patologia de base. Entre as várias causas, as mais prevalentes são a atresia de vias biliares e a hepatite neonatal.
A atresia biliar é definida como ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos, sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças. Os recém-nascidos desenvolvem icterícia progressiva nas primeiras 8 semanas de vida e podem apresentar acolia fecal, entretanto, muitas vezes no início do quadro aparentam bom estado geral e adequado ganho de peso. Os testes laboratoriais apresentam níveis elevados de bilirrubina conjugada, discretos ou moderados aumentos de aminotransferases e elevação da gama-glutamil transpeptidase (GGT). Estudo brasileiro demonstrou que a maioria dos pacientes é operada tardiamente (após 60 dias de vida), situação relacionada a pior prognóstico.O encaminhamento tardio dos pacientes com atresia biliar para correção cirúrgica continua sendo um problema em nível nacional, portanto é fundamental que o pediatra esteja apto ao reconhecimento e diagnóstico precoce dessa patologia.
A hepatite neonatal idiopática é uma doença de causa desconhecida; inclui-se no diagnóstico diferencial da atresia, sendo caracterizada por aumento prolongado da bilirrubina conjugada e pelo achado histológico de células gigantes em biópsia hepática.
A sepse neonatal causada por organismos Gram-positivos ou Gram-negativos está associada a colestase. Nos casos de infecção do trato urinário por Escherichia coli, a icterícia pode ser o único sinal presente. Em infecções congênitas, como nos casos de toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e sífilis, os recém-nascidos também podem evoluir com icterícia colestática.