290 DOENÇA DE WILSON, GABRIELA E JULIANA 20[1]

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SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE 
 
PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL 
 
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO- 
 
USP 
 
 
 
 
GABRIELA INARA ARCARO 
 
JULIANA SCABINE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOENÇA DE WILSON 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIBEIRÃO PRETO – SP 
2008 
 2
SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE 
 
PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL 
 
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO- 
 
USP 
 
 
 
 
GABRIELA INARA ARCARO 
 
JULIANA SCABINE 
 
 
 
 
 
 
 
DOENÇA DE WILSON 
 
 
 
 
 
 
 
 Monografia apresentada ao Programa de 
 Aprimoramento Profissional/SES,elaborada 
 no Hospital das Clínicas da Faculdade de 
 Medicina de Ribeirão Preto-SP. 
 Área: Laboratório de Pediatria-Setor Metais 
 Departamento de Apoio Médico 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIBEIRÃO PRETO - SP 
2008 
 
 3
 
 
SUMÁRIO 
 
Assunto Página 
SUMÁRIO...............................................................................................................3 
LISTA DE TABELAS...............................................................................................6 
LISTA DE FIGURAS...............................................................................................7 
RESUMO................................................................................................................8 
 
 1. INTRODUÇÃO.................................................................................................10 
 1.1 O Cobre na História..............................................................................13 
 1.2 Aspecto e Forma...................................................................................14 
 1.3 Fisiologia do Cobre................................................................................15 
 1.3.1 Dose necessária de Cobre.......................................................15 
1.3.2 Absorção..................................................................................16 
1.3.3 Distribuição...............................................................................17 
1.3.4 Excreção...................................................................................19 
1.3.5 Essencialidade..........................................................................20 
1.4 O Benéfico Papel do Cobre no Corpo Humano......................................22 
 1.4.1 Cérebro.....................................................................................22 
1.4.2 Coração e Vasos Sanguíneos...................................................22 
1.4.3 Pele............................................................................................22 
1.4.4 Sistema Imunológico..................................................................23 
1.4.5 Ossos.........................................................................................23 
 4
1.5 Patologia do Cobre............................................................................... 23 
 1.5.1 Toxicidade do Cobre............................................................... 23 
1.5.2 Síndrome Tóxica..................................................................... 25 
1.6 Síndrome de Menkes........................................................................... 26 
1.7 Síndrome de Wilson............................................................................. 27 
 1.7.1 História da Doença................................................................ 28 
 1.7.2 Genética................................................................................. 29 
 1.7.3 Hereditariedade...................................................................... 29 
 1.7.4 Ceruloplasmina...................................................................... 29 
 1.7.5 Patologia da Doença.............................................................. 30 
 1.7.6 Sintomatologia........................................................................ 30 
 1.7.7 Diagnóstico............................................................................. 33 
 1.7.7.1 Espectrofotômetro de Absorção Atômica............................ 34 
 1.7.7.1.1 Espectrofotômetro de Absorção Atômica com Chama..... 35 
 1.7.7.1.2 Espectrofotômetro de Absorção Atômica com Forno de 
 Grafite.............................................................................................. 36 
 1.7.8 Outros Exames....................................................................... 37 
 1.7.8.1 Dosagem de Ceruloplasmina..................................... 37 
 1.7.8.2 Dosagem de Cobre Hepático..................................... 38 
 1.7.8.3 Exame com Lâmpada de Fenda................................ 38 
 1.7.8.4 Estágios mais Avançados da Doença........................ 38 
 1.7.9Tratamento................................................................................................ 39 
 1.8 Curiosidades............................................................................................... 42 
 2. JUSTIFICATIVA. ........................................................................................... 45 
 5
 3. OBJETIVO................................................................................................... 46 
 4. MATERIAL E MÉTODOS............................................................................ 47 
 5. RESULTADOS............................................................................................ 51 
 6. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO.................................................................... 59 
 7. REFERÊNCIAS........................................................................................... 61 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 6
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela Página 
 
1. Índice de ingestão média de cobre estimada na dieta de um adulto (mg/dia) 
em diferentes países..................................................................................15 
2. Principais macronutrientes e seus efeitos sobre a absorção gastrointestinal do 
cobre..........................................................................................................17 
3. Principais Cuproenzimas com atividade oxidativa, redutora e oxidativa 
 no homem.................................................................................................... 21 
4. Parâmetros bioquímicos normais e na doença de Wilson..........................39 
5. Relação anual das amostras recebidas e realizadas de cobre urinário 
 de 1999 a 2008............................................................................................. 52 
6. Relação anual das amostras recebidas e realizadasde cobre sérico 
 de 1999 a 2008............................................................................................. 54 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 7
LISTA DE FIGURAS 
 
 Figura Página 
1. Comparação entre o número de amostras de cobre na urina e no sangue 
recebidas e realizadas no Setor de Metais do HCFMRP-USP nos últimos 
dez anos.................................................................................................... 51 
2. Aumento da demanda anual de cobre urinário de 1999 a 2008................ 53 
3. Aumento da demanda anual de cobre sérico de 1999 a 2008.................. 55 
4. Porcentagem de dosagens de cobre urinário nos últimos dez anos 
 Com valores normais e alterados.............................................................. 55 
5. Porcentagem de dosagens com valores normais e alterados de cobre 
 no sangue nos últimos dez anos................................................................. 56 
6. Porcentagem de pacientes do sexo feminino e masculino com valores 
 > 60ug/24h de cobre na urina nos últimos dez anos................................... 57 
7. Porcentagem de pacientes do sexo feminino e masculino com valores 
 < 60 ug% de cobre no sangue nos últimos dez anos.................................. 57 
8. Quantificação da demanda das Clínicas de Origem dos exames 
 solicitados nos últimos dez anos.................................................................. 58 
 
 
 
 
 8
RESUMO 
 
A Doença de Wilson é uma enfermidade de importância mundial, independente 
do sexo. Há uma relevância acentuada do diagnóstico precoce, frente ao início do 
tratamento contra a doença. 
O recurso utilizado pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de 
Ribeirão Preto – USP (HC-FMRPUSP) para esse fim diagnóstico é a dosagem de cobre 
em urina 24 de horas e cobre sérico no Laboratório de Pediatria. O paciente que 
apresentar a doença terá o seu resultado inferior ao valor de referência normal para o 
cobre sérico (70 a 140 ug%) e terá o resultado superior ao valor de referência normal 
para o cobre urinário (< que 60ug/24h). 
Para as devidas dosagens utilizam-se metodologias específicas e de alta 
sensibilidade, como Espectrofotometria de Absorção Atômica com Chama (EAAC) e 
Forno de Grafite (EAAFG). 
Esse estudo relacionou 1134 amostras de cobre urinário e 2819 de cobre sérico, 
provenientes de dosagens dos pacientes atendidos (HC-FMRPUSP) no período dos 
últimos dez anos (1999 a 2008). 
Através de levantamento dos registros internos do Setor de Metais demonstrou-
se os seguintes resultados: 
• COBRE URINÁRIO: 23,1% (262 dosagens) mostraram-se acima de 60 ug/24h; 
• COBRE SÉRICO: 10,3% (291 dosagens) mostraram-se abaixo de 60ug%; 
 Houve uma concordância do número de pacientes com dosagens no sangue e 
urina o que confirma o diagnóstico laboratorial para os pacientes com a Doença de 
Wilson. 
 9
 Não há preferência de sexo nesta enfermidade, havendo uma demanda com 
cerca de 50% de solicitações para homens e 50% para mulheres. 
 As clínicas de maior demanda são compatíveis com as características da doença 
que acomete diversos órgãos. Em primeiro lugar vem a Gastroenterologia (49,12% das 
dosagens), e em segundo a Neurologia (17,99%), seguida de múltiplas clínicas do 
hospital (32,09%). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 10
1. INTRODUÇÃO 
A Doença de Wilson é conhecida desde 1883, quando Westphal a denominou de 
pseudoesclerose ao observar a presença de tremores e rigidez. Strumpell, em 1898, 
evidenciou doença de fígado em autópsia de dois pacientes portadores de tremores 
(Brito J.C.F. e cols, 2004). 
Em 1912, o neurologista Kinnier Wilson (1878-1937) descreveu a forma clássica 
da doença, correlacionando a sintomatologia dos gânglios da base à doença do fígado, 
denominando-a de degeneração lenticular progressiva. Hall, em 1921, a descreveu 
como degeneração hepatolenticular (Brito J.C.F. e cols, 2004). 
Esta doença é uma desordem genética recessiva e autossômica rara, que 
interfere com o metabolismo do cobre (Ala, A. e cols, 2007). Está relacionada com 
deficiente excreção biliar e conseqüente depósito do cobre (Cu) no fígado, córnea, rins 
e cérebro. A ausência ou deficiência de uma ATPase transportadora do metal, 
codificada no cromossomo 13, que faz a ligação do cobre com a ceruloplasmina para 
que ele seja eliminado do hepatócito para a bile ou pela urina, faz com que o metal se 
acumule no interior da célula (Teixeira, J.A; 2004). 
A sintomatologia é caracterizada por manifestações neurológicas, hepáticas, 
psiquiátricas e oculares (Brito, J.C.F. e cols 2004), sendo comum a cirrose, ascite, 
hipertensão portal, icterícia, tremores, rigidez, anéis de Keyser-Fleischer (K-F) (presente 
em mais de 95% dos casos), cataratas “sunflower”, anemia hemolítica, demência, 
depressão, irritabilidade, agressividade, entre outros (Teixeira, J.A 2004). Os distúrbios 
neurológicos, segundo Barbosa e cols (2005) representam a forma inicial mais 
freqüente (54,4%), seguida de insuficiência hepática (31,1%) e alterações psiquiátricas 
(14,4%) (Brito J.C.F. e cols 2004). 
 11
Geralmente os pacientes irão apresentar manifestações neurológicas na 
segunda ou terceira década de vida. Estas manifestações são invariavelmente 
acompanhadas por anéis de KF. Há relatos de pacientes com manifestações 
neuropsiquiátricas sem a presença de anéis de KF. Estes, no entanto, são 
considerados exceções. O tamanho dos anéis de KF está fortemente correlacionado 
com a severidade da doença (Moreira, D.M. e cols, 2001). 
As manifestações neurológicas iniciais incluem tremores, disartia, sialorréia, 
incordenacão e ataxia. O tremor, unilateral ou bilateral, é o sintoma mais freqüente e 
pode ser contínuo ou intermitente. Disartia é um achado precoce (Moreira, D.M. e cols, 
2001). 
Cerca de 20% dos pacientes apresentam anormalidade psiquiátrica como 
sintoma inicial da doença como, esquizofreniformes ou paranóides, distúrbios do 
humor, alucinações, ilusões, comportamento disinibido. Manifestações endocrinológicas 
englobam ginecosmatia e atraso na puberdade, e são devidas à disfunção hepática 
(Moreira, J.S. R. e cols, 2001). 
A manifestação oftalmológica associada à Doença de Wilson é a catarata, 
descrita como semelhante ao girassol, relatada em 1922 por Siemerling e Oloff. É uma 
alteração que não interfere com a visão. A catarata consiste em um anel central na 
região pupilar do cristalino com cor e extensões em forma de pétalas que se 
assemelham ao girassol. O cristalino apresenta depósitos granulares semelhantes ao 
da córnea (Moreira, D.M. e cols, 2001). 
A Doença de Wilson ocorre em todo o mundo, em todas as raças e 
nacionalidades, acometendo ambos os sexos, com início entre os 11 e 25 anos de 
idade (Brito J.C.F. e cols, 2004). 
 12
Estima-se que a prevalência de indivíduos homozigotos com o gene da doença, 
seja de aproximadamente 1 a cada 30 milhões de pessoas, e a prevalência de 
heterozigotos seja de 90 por milhão, sendo assim considerada uma das doenças 
genéticas autossômicas recessivas mais prevalentes (Moreira, D.M. e cols, 2001). 
Cerca de 75% dos casos permanecem não diagnosticados. Os heterozigotos não 
desenvolvem a doença e tampouco necessitam de tratamento, podendo, no entanto, 
apresentar discretas anormalidades no metabolismo do cobre causando, às vezes, 
confusões no diagnóstico (Rodrigues, R.B.; 2005). 
Não há um teste específico para se diagnosticar a Doençade Wilson. O grande 
desafio é a presença de sinais inespecíficos que podem ser confundidos com doenças 
que afetam outros sistemas (Ala, A. e cols, 2007). Devido a isto, o diagnóstico envolve a 
tríade clássica de achados clínicos, bioquímicos e moleculares (Teixeira, J.A. 2004). 
Clinicamente, a Doença de Wilson tem que ser a primeira suspeita em crianças e 
adultos jovens com hepatopatia crônica ou qualquer hepatite incomum, devendo ser 
incluída no diagnóstico diferencial de adolescentes e adultos com manifestações 
neurológicas e características. O valor de cada prova diagnóstica varia de acordo com o 
estágio da doença. 
Para o estágio inicial da doença os melhores exames são: nível plasmático de 
ceruloplasmina, excreção urinária de 24 horas de cobre, cobre sérico, cobre hepático e 
exame com lâmpada de fenda por um oftalmologista. Em estágios mais avançados, 
está indicados o estudo genético, biópsia hepática, isótopos de cobre (cobre 
radiomarcado) e determinação de mutações (Teixeira, J. A. 2004). 
O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o diagnóstico, com o objetivo 
de reduzir os sintomas e a progressão da doença (Teixeira, J. A; 2004). O uso de 
 13
fármacos na doença de Wilson é baseado no uso de queladores de cobre (ex. 
penicilamina), visando sua excreção. Outra alternativa, como transplante hepático, 
também pode ser utilizada (Ala, A. e cols, 2007), sendo este um tratamento indicado 
para hepatopatia irreversível. 
Embora seja uma doença genética e sem cura até o momento, diferentemente 
dos outros erros inatos do metabolismo, na doença de Wilson o tratamento clínico pode 
reverter dramaticamente o curso da deterioração progressiva, por isso, é importante o 
conhecimento da doença para que o tratamento adequado seja realizado. Este, quando 
iniciado logo após o diagnóstico, evita que ocorra a toxicidade pelo cobre, causando 
danos graves à saúde e podendo o paciente até mesmo à morte (Rodrigues, R.B. 
2005). 
 
1.1. O Cobre na História 
A idade dos metais teve início há 12 mil anos. Os primeiros metais encontrados 
em forma relativamente puras foram a prata e o cobre . O cobre foi descoberto há cerca 
de 9500 a.C. no atual Iraque. Era encontrado em muitos lugares, geralmente 
montanhosos, como pequenas partículas, ou mesmo nódulos ou pepitas de cor verde 
violácea ou verde negro. Podia se apresentar também, sob forma de pequenas placas 
ou formas arborescentes (Pedrozo, M.F.M. 2003). 
Segundo os historiadores, a primeira idade do cobre teve seu maior 
desenvolvimento no Egito. Encontram-se provas da exploração de minas na Península 
da Sinai, que remontam o reinado do Rei Senefru, 3800 a.C e inclusive, o 
descobrimento de crisóis nessas minas indica que a extração do metal incluía certa 
refinação (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 14
A Ilha de Chipre que eles chamavam Ciprium, no Mediterrâneo foi a maior fonte 
de cobre no Mundo Antigo. A palavra cobre veio de Cuprum, nome romano para metal 
Cipriano, dando origem também à sigla Cu, como símbolo químico do cobre. O uso de 
cobre e ouro marca a transição da idade da pedra para um modo de vida mais moderno 
(Pedrozo, M.F. M, 2003). 
O cobre alcançou sua real dimensão como metal imprescindível para o 
desenvolvimento industrial em 1831, quando Faraday descobriu o gerador elétrico. A 
partir da Revolução Industrial foram descobertos novos e importantes usos para o cobre 
e os progressos obtidos na metalurgia que permitiram produzir várias outras ligas deste 
metal, incrementando-se seus campos de aplicação. Deste momento em diante a 
demanda por ele cresceu em forma notável. (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 
1.2. Aspecto e Forma 
O cobre, um metal marrom avermelhado e nobre como o ouro e a prata, é o 
primeiro elemento do grupo IB da tabela periódica. Apresenta quatro estados de 
oxidação: metálico (Cu º), íon coproso (Cu +), íon cúprico (Cu++) e o íon trivalente 
(Cu+++). 
Dentre suas propriedades, destaca-se a elevada condutividade térmica e elétrica, 
maleabilidade, baixa corrosividade. Pode ser encontrado em vários sais minerais e 
compostos orgânicos, apresentando-se na natureza tanto na forma elementar como na 
metálica (Pedrozo, M.F. M, 2003). 
 
 
 
 15
1.3. Fisiologia do Cobre 
O organismo não pode fabricar cobre, de modo que se deve obtê-lo dos 
alimentos ou suplementos dietéticos. O cobre está disponível em uma ampla variedade 
de alimentos frescos e ligeiramente processados (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 
1.3.1. Dose necessária de cobre 
A OMS estima que o limite inferior da faixa aceitável de ingestão oral diária para 
o cobre seja de 20g/kg de peso corporal para os adultos e perto de 50g/kg de peso 
corporal para lactentes. Para um adulto saudável normal (que pesa entre 50-70 kg), isto 
equivale a 1,0 a 1,4 mg/dia (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
PAÍS INGESTÃO MÉDIA ESTIMADA DE Cu NA DIETA DE UM 
ADULTO (mg/dia) 
Dinamarca 1,2 
Finlândia 2,0 
Alemanha 0,95 
Holanda 1,5 
Noruega 1,0 
Suécia 1,2 
Reino Unido 1,63 (homens); 1,23 (mulheres) 
Estados Unidos 1,24 (homens); 0,9 (mulheres) 
 
TABELA I: Índice de ingestão média de estimada Cu na dieta de um adulto (mg/dia) em 
diferentes países. 
 16
1.3.2. Absorção 
Nos mamíferos o cobre pode ser absorvido do estômago ao intestino delgado 
distal. No entanto, somente uma pequena fração do cobre ingerido é solubilizada 
suficientemente no estômago, o que dificulta a sua absorção neste local (Pedrozo, M.F. 
M, 2003). 
Ao alcançar os hepatócitos liga-se à apotioneína, para formar o Cu – 
metalotioneína, ou é incorporado à ceruloplasmina, retornando à circulação e sendo 
posteriormente eliminado na urina, ou ainda é excretado na bile (Rodrigues, R.B2005). 
As concentrações plasmáticas do cobre aumentam constantemente da infância à 
velhice. Provavelmente isto se deva ao declínio da secreção biliar, e não ao aumento 
na absorção gastrointestinal de cobre, ao longo da vida (Pedrozo, M.F. M, 2003). 
A absorção do cobre ao longo do trato gastrointestinal pode ser modificada pelo 
pH, pelos macronutrientes presentes na dieta e por fatores patológicos (Doença de 
Wilson) (Pedrozo, M.F. M, 2003). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 17
Principais Modificadores da Absorção Intestinal de Cobre 
MACRONUTRIENTES EFEITO OBSERVADO
FIBRAS (Hemicelulose) ↓ 
CARBOIDRATOS (Frutose) ↓ 
PROTEÍNAS (Dieta de alto teor 
protéico) 
↑ 
ÁCIDOS ORGÂNICOS (Aminoácidos 
polibásicos naturais) 
↑ 
CÁTIONS DIVALENTES (Zn; Fe; Mo; 
Sn). 
↓ 
 ↓ ( absorção diminuída) ↑ ( absorção aumentada) 
TABELA II: Principais macronutrientes e seus efeitos sobre a absorção 
gastrointestinal do cobre. 
 
1.3.3. Distribuição 
O cobre absorvido pela mucosa intestinal é transportado para o fígado pela via 
porta, ligado principalmente à albumina. Linder e cols (1988) consideram que a dose 
diária ingerida encontra–se entre 0,6 e 1,6 mg/dia, sendo absorvido cerca de 50% . 
O fígado é o principal órgão de distribuição dos mamíferos, sequestrando o cobre 
recém absorvido e redirecionando-o através do sangue para os outros tecidos. No 
 18
sangue, o cobre encontra-se distribuído entre os eritrócitos e plasma (Pedrozo, M.F. M, 
2003). 
No homem, 80 a 90 % do cobre plasmático estão firmemente ligados à 
ceruloplasmina, enquanto o restante está ligado à albumina e a outros aminoácidos 
(Turnlund ,J.R, 1998 ). 
Nas Intoxicações agudas por cobre, o excesso se liga preferencialmente à 
albumina (Barceloux D.G.1999). 
 No fígado o cobre é primariamente incorporado à fração solúvel, associando-se 
no citosol a: 
• Substâncias endógenas de altopeso molecular, não identificada completamente 
• Substâncias de peso molecular intermediário, provavelmente superóxido dismutase 
• Substâncias de baixo peso molecular, compostas principalmente por metalotioneína 
(Pedrozo, M.F. M, 2003). 
 O transporte do fígado para os tecidos periféricos parece envolver a 
ceruloplasmina, a albumina, a transcuproína e os aminoácidos. (World Health 
Organization, 1998). 
A ceruloplasmina é sintetizada no fígado e nos rins, apresentando de 6 a 8 
átomos de cobre fortemente ligados a ela. Acredita-se que a ceruloplasmina se ligue a 
receptores de membrana nas células de outros tecidos, os quais induzem uma 
alteração conformacional na proteína, promovendo a liberação dos átomos de cobre. 
Os níveis plasmáticos de ceruloplasmina são regulados pelo fígado (Pedrozo, M.F. M, 
2003). 
 19
Em condições normais, as concentrações mais elevadas de cobre são 
encontradas na bile, no fígado, no cérebro, no coração e nos rins (Barceloux. 
D.G,1999). 
Os teores de cobre em indivíduo adulto normal encontram-se entre 18-45 mg 
Cu/g de peso seco (Barceloux, D.G,1999). 
Dietas deficientes em cobre diminuem a concentração de cobre hepático, de 
metalotioneína, e a atividade de cobre – zinco superóxido dismutase. A síntese de 
ceruloplasmina ativada pelo fígado é diminuída ou eliminada em indivíduos que 
apresentam doença de Wilson (World Health Organization, 1998). 
 
1.3.4. Excreção 
A bile constitui a principal via de excreção do cobre hepático em mamíferos, 
representando o principal mecanismo de homeostase do organismo. 
Aproximadamente 80 % do cobre que deixa o fígado é excretado via bile. A 
excreção urinária não é relevante, somente 30 a 60 ug por dia são eliminados por esta 
via por indivíduos adultos (Turnlund J.R., 1998). 
A meia-vida biológica do cobre no sangue após a ingestão de 0,29 mg de cobre 
variou entre 13-33 dias. Em criancas, o tempo de retenção do cobre sanguíneo foi 
estimado em 2,3 dias (Raghunath, R. e cols, 1997). 
Desordens genéticas estão associadas à deficiência no transporte hepatobiliar 
de cobre e ao acúmulo hepático do metal na Doença de Wilson (degeneração 
hepatolenticular) (World Health Organization, 1998). 
 20
O uso de agentes quelantes como a D-penicilamina favorece a excreção do 
metal. Este quelante é utilizado para reduzir as concentrações tóxicas de cobre em 
pacientes com Doença de Wilson (Pedrozo, M.F.M., 2003). 
 
 1.3.5. Essencialidade 
 Até 1928, sabia-se que o cobre era constituinte da hemocianina (pigmento 
responsável pelo transporte de oxigênio em invertebrados). Após esta data foi 
reconhecido como elemento essencial para os vertebrados, quando se demonstrou que 
a anemia de ratos alimentados somente com leite podia ser corrigida pela adição de 
cinzas de origem animal e vegetal que continham sulfeto de cobre. (Uauy, R. e 
cols,1998). 
A essencialidade desse metal deve-se à sua incorporação a um grande número 
de enzimas e proteínas estruturais. O papel do cobre nas atividades enzimáticas de 
oxi-redução se deve à sua habilidade em funcionar como um elétron intermediário de 
transferência. Em alguns processos é requisitado como co-fator, em outros, com 
componente alostérico, conferindo estrutura apropriada para a ação catalítica. E o 
principal componente do centro catalítico de diversas enzimas redox e sua presença é 
essencial para processos fisiológicos normais, como respiração celular, síntese de 
melanina, biossíntese de tecido conectivo, defesa contra radicais livres e metabolismo 
de ferro intracelular (Pedrozo, M.F.M., 2003). 
 
 
 
 
 21
Principais Cuproenzimas com Atividade Oxidativa e 
Redutora no Homem 
ENZIMA FUNÇÃO 
Citocromo-C oxidase Transporte de elétrons, oxidase intestinal 
Superóxido dismutase Destruição do radical superóxido, dismutação 
Catecol oxidase Síntese de melanina 
Lisil oxidase Colágeno, elastina cross-liking 
Ceruloplasmina Transporte de cobre, oxidação 
(furoxidase) 
Aminoxidases Desaminação de aminas primárias 
Dopamina-b-monoxigenas Síntese de norepinefrina 
Peptilglicina monoxigenase α - amidação de neuropeptídeos 
FONTE: Uauy e cols (1998) 
TABELA III: Principais cuproenzimas com atividade oxidativa e redutora no homem. 
 
Assim como outros metais, o cobre desempenha um papel importante na 
regulação da expressão gênica. O mecanismo de regulação transcriptacional se deve à 
ligação do cobre a promotores de metalotionína. (Uauy, R. e cols, 1998). 
O cobre é essencial para a utilização de ferro na formação da hemoglobina e na 
maturação de neutrófilos (World Health Organization, 1998). 
 
 
 22
1.4. O benéfico papel do cobre no corpo humano 
1.4.1. Cérebro 
 O cobre é essencial na formação do cérebro e do sistema nervoso. Também 
cumpre uma função na criação de neurotransmissores e mensageiros químicos, que 
facilitam a comunicação entre as células nervosas e o movimento dos impulsos 
nervosos ao longo dos nervos. 
 
1.4.2. Coração e os Vasos Sangüíneos 
 O cobre ajuda a manter a elasticidade dos vasos sangüíneos, o que permite a 
manutenção de uma pressão arterial adequada. A aorta – principal e maior artéria do 
corpo que sai do coração – não desempenha seu papel adequadamente se houver 
deficiência de cobre. É preciso do cobre para um saudável funcionamento e tonicidade 
muscular, pelo que também cumpre um papel fundamental no coração. 
 
1.4.3. Pele 
 O cobre tem um papel importante na formação de colágeno, um tecido conectivo 
da pele. Colágeno é a proteína mais freqüentemente encontrada na pele humana e é 
importante na manutenção de uma aparência – suave, saudável, sem rugas – em 
nosso rosto e em diversas áreas do corpo. 
 
 
 
 
 23
1.4.4. Sistema Imunológico 
 É preciso do cobre para manutenção de um sistema imunológico saudável que 
proteja o corpo de microrganismos de doenças. Um forte e agressivo contingente de 
soldados anti-microrganismos que incluem glóbulos brancos (que limpam o material 
externo), anticorpos (moléculas de proteínas), citosinas (mensageiros químicos), 
linfócitos B (produzem anticorpos) e linfócitos T (células imunes), mantêm o corpo 
saudável e livre de doenças. 
 
 1.4.5. Ossos 
 O papel vital do cobre na formação de colágeno é fundamental para a formação, 
saúde e reparação dos ossos. O colágeno é o fator principal que incide na rigidez, 
força mecânica e competência de um osso. De fato, os estudos em animais mostram 
que as fraturas dos ossos, anormalidades do esqueleto e osteoporose ocorrem quando 
existe uma deficiência de cobre (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 
1.5. Patologia do cobre 
 
1.5.1. Toxicidade do Cobre 
A necessidade de cobre nos vários órgãos ou nos sistemas do organismo é 
regulada por mecanismos de controle homeostáticos. A toxicidade do cobre ocorre 
quando tais mecanismos de controle dentro de um determinado compartimento são 
sobrecarregados e/ou quando os mecanismos de reparo celular estão deteriorados 
(Pedrozo, M.F.M., 2003). 
 24
 O cobre que não está ligado a uma proteína é tóxico (Instituto Procobre Brasil, 
2008). 
 O cobre, quando em excesso, promove as seguintes reações adversas: 
• Deslocamento do metal de seus sítios de ligação, resultando em alterações nas 
membranas, como despolarização e dano aos receptores ou moléculas 
transportadoras; 
• Ligação do cobre a macromoléculas como DNA ou enzimas contendo grupamento 
sulfidrilas, carboxilas ou imidazólicos, resultando em dano protéico, alterações 
funcionais decorrentes do grande número de enzimas dependentes de cobre; 
• Dano celular (perda da integridade celular) devido à produção de oxirradicais pelareação de Fenton: 
Cu++ + H2O2 Cu+2 + OH- + OH- 
(Pedrozo, M.F.M. 2003). 
 Alterações funcionais e estruturais do sistema imune e dos órgãos linfóides 
ocorrem durante a deficiência de cobre. Alterações na resposta dos anticorpos e na 
função e número de linfócitos B foram demonstrados através de dados experimentais e 
em humanos (Omara, F.O. e cols, 1998). 
 As manifestações decorrentes da deficiência do metal incluem disfunção cardíaca, 
aumento de lipoproteínas de baixa densidade, diminuição da metionina e encefalinas 
leucínicas, diminuição do cobre-zinco superóxido dismutase eritrocitária e diminuição 
da depuração de glicose (Pedrozo, M.F.M. 2003). 
 
 
 25
 1.5.2. Síndrome Tóxica 
 A toxicidade aguda decorrente da ingestão de cobre não é freqüente em seres 
humanos, sendo usualmente relacionada à ingestão acidental ou intencional e à 
contaminação de bebidas (World Health Organization, 1998). 
 Vários casos de exposição aguda única foram relatados na literatura. Tais relatos 
referem-se ao uso de sulfato de cobre nas doses de 0,4 a 100 mg Cu e os sintomas 
apresentados foram vômitos, sensação de ardência epigástrica, diarréia, melena, 
letargia, anemia hemolítica aguda, dano renal e hepático, neurotoxicidade, aumento da 
pressão sangüínea e freqüência respiratória (Barceloux, D.G, 1999). 
 Níveis elevados de cobre inibem os grupos sulfidrilas das enzimas, tais como 
glicose-6-fosfatase e glutation-redutase, as quais são responsáveis por proteger o 
organismo contra danos provocados pelos radicais livres. A inibição da glicose-6-
fosfatase leva à hemólise. A intoxicação aguda por cobre causa erosão do epitélio 
gastrointestinal associado à necrose centrilobular do fígado e necrose tubular dos rins 
(World Health Organization, 1998). 
 A exposição aguda a poeiras e a fumos de cobre pode irritar os olhos, o nariz e a 
garganta, provocando tosse, espirros e sangramentos nasais. Os fumos metálicos 
podem promover a febre dos fumos, caracterizada por sintomas semelhantes à gripe, 
associados ao sabor metálico na boca, febre e calafrios, broncoconstrição e tosse 
(Barceloux, D.G. 1999). 
 A exposição crônica pode levar a espessamento e esverdeamento da pele, dentes 
e cabelo. Pode-se observar também irritação das fossas nasais, úlceras e perfuração 
de septo, além de hepatoxicidade. 
 26
 Como o cobre é um elemento essencial, há várias desordens no seu mecanismo 
de homeostase que resultam na sua deficiência ou toxicidade. Dentre elas, temos os 
distúrbios genéticos de Menkes e de Wilson (Pedrozo, M.F.M. 2003). 
 
1.6. Síndrome de Menkes 
 Foi detectada em 1962 em cinco crianças que sofriam de problemas de 
crescimento, de degeneração cerebral e do cerebelo, com tratamento mental em um 
aspecto específico dos cabelos (brancos, fragmentados, e com torções particulares) 
(Sartori, I.T.2004) 
 É uma desordem recessiva ligada ao cromossomo X e que ocorre em 
aproximadamente 1 entre 200 mil nascidos vivos. As condições clínicas dos portadores 
desta síndrome relembram o estado de deficiência de cobre, caracterizada por 
anomalias ósseas, retardo mental severo, degeneração neurológica e óbito na infância. 
O gene relacionado a esta patologia, MNK (Xq13. 3), codifica 1.500 aminoácidos do 
tipo P relacionados à ATPase. A detecção dos portadores é difícil, já que são 
fenotipicamente normais. O cobre acumula-se em algumas células renais e 
placentárias, refletindo a marcante redução na primeira fase de transporte do cobre do 
sangue ao fígado, após a absorção, impossibilitando a incorporação do metal às 
enzimas cobre específicas (Cordano, A.1998). 
 Ao nascer a criança parece normal, porém sofre rápida deteriorizacão neurológica, 
desencadeando poucos movimentos (hipotonia), queda anormal da temperatura do 
corpo, déficit no crescimento, retardo mental e um sinal peculiar de cabelos de aço 
(Sartori, I.T. 2004). 
 27
 Frente a esta síndrome, o pesquisador Daniel Chutorlanscy, médico formado em 
psiquiatria pela Universidade Federal Fluminense, com especialização em psicoterapia, 
imunologia e medicina ortomolecular, autor do texto científico “Síndrome de Menkes”, 
propõe o tratamento alternativo terapêutico com ingestão diária de grandes 
quantidades de castanha-do-pará e antioxidantes pela via oral, o quadro clínico do 
paciente declina rapidamente. O tratamento habitual descrito prescreve a utilização de 
sais de cobre por via endovenosa ou subcutânea (Sartori, I.T. 2004) 
 
1.7. Síndrome de Wilson 
 
1.7.1. História da Doença 
A Doença de Wilson foi descrita pela primeira vez em 1912 pelo neurologista 
Kinnier Wilson (1878-1937) como uma degeneração hepatolenticular progressiva. 
Wilson descreveu uma síndrome familiar caracterizada por cirrose e degeneração 
lenticular. Ele uniu seis descrições prévias a seis casos próprios. Já naquela 
oportunidade, apontou os sintomas psiquiátricos como componentes importantes no 
quadro clínico, embora não os considerasse como integrantes necessários da doença. 
(Rodrigues, R.B. 2005) 
Na publicação clássica de Kinnier Wilson (1912) a doença é descrita como: 
“Degeneração Lenticular Progressiva”, uma doença neurológica associada com cirrose 
hepática. Anteriormente, Westphal (1883), Strumpell (1898) e Gowers (1906) haviam 
descrito desordens neurológicas similares, mas sem terem feito a associação com a 
cirrose. Rumpell, em 1913, demonstrou concentrações elevadas de cobre no fígado e 
 28
no cérebro de pacientes acometidos. Em 1952, Scheinberg e Gitlin encontrou níveis 
reduzidos de ceruloplasmina sérica, a enzima ligadora do cobre e postularam que o 
erro primário decorria na síntese defeituosa de ceruloplasmina (Rodrigues, R.B. 2005). 
 
1.7.2 Genética 
Esta doença é uma desordem genética recessiva e autossômica rara, que 
interfere com o metabolismo de cobre (Ala, A. E. cols, 2007). Para a transmissão, 
ambos os pais devem ser portadores de um gene da Doença de Wilson, que passa 
para a criança afetada (Rodrigues, R.B., 2005). 
 São necessários dois genes anormais para apresentar a doença. O gene 
responsável está localizado precisamente num local conhecido como cromossomo 13, 
na região 13q14. O gene é chamado de ATP7B. Muitos casos da doença de Wilson 
ocorrem devido à mutação espontânea do gene. Um número significativo de casos é 
simplesmente transmitido de geração para geração. Muitos pacientes não têm uma 
história familiar de doença de Wilson. As pessoas com apenas um gene anormal são 
chamadas de portadoras. Elas não desenvolvem a doença e nem precisam de 
tratamento (wilsondisease.org, 2008). 
Mais de trinta diferentes mutações têm sido identificadas. Portanto, fica difícil 
desenvolver um único e específico teste genético para a doença. No entanto, numa 
determinada família, se a mutação especifica é identificada, um diagnóstico genético é 
possível. Isso pode ajudar a identificar um parente assintomático de modo a que ele 
seja tratado antes que fique doente ou fisicamente prejudicado. 
Atualmente, ainda não existe um teste genético amplo ou um diagnóstico pré-
natal (Rodrigues, R.B. 2005). 
 29
 
1.7.3. Hereditariedade 
A Doença de Wilson predomina em pessoas jovens, com 60 a 70% dos 
acometidos procurando cuidados médicos entre os 8 e 20 anos, sendo mais rara antes 
dos 3 e após os 40 anos (Hortêncio, A.P. B. e cols, 2001). 
Estima-se que a prevalência de indivíduos homozigotos com o gene da doença, 
seja de aproximadamente 1 a cada 30 milhões de pessoas, e a prevalência de 
heterozigotos seja de 90 por milhão, sendo assim considerada uma das doenças 
genéticas autossômicas recessivas mais prevalentes (Moreira, D.M. e cols, 2001). 
Como a Doençade Wilson é hereditária recessiva, é preciso receber um gene de 
cada um dos pais para se ter a doença (chance de 25%) (Associação Brasileira de 
Doença de Wilson, 2008). 
 
1.7.4 Ceruloplasmina 
É uma glicoproteína carregadora, produzida pelo fígado, responsável pelo 
transporte do cobre plasmático. Sua concentração no soro aumenta quando o cobre 
ligado à albumina diminui. 
A ceruloplasmina apresenta, para cada molécula, de 6 a 8 átomos de cobre 
fortemente ligados a ela. 
O papel da ceruloplasmina não é muito conhecido e parece não ser só de 
transporte, existe evidência que ela pode ter propriedades anti-radicais livres e 
oxidantes. A concentração de ceruplasmina no soro varia de acordo com a fisiologia e 
patologia. 
 30
Hipercupremia: é usualmente observada durante a gravidez, com concentrações de 
ceruloplasmina no soro atingindo valores duas vezes maiores no parto do que 
encontrados em mulheres não grávidas. 
Concentrações extremamente elevadas de ceruloplasmina e de cobre têm sido 
encontradas em vários linfomas, particularmente na doença de Hoggkin, infarto do 
miocárdio, tireotoxicose e infecções agudas e crônicas. 
Hipocupremia: observada na síndrome de má absorção protéica, nefrose, na doença 
de Wilson, devido à alta perda de cobre na urina e na doença de Menkes que está 
associada à hipoceruloplasminemia acentuada (Sartori, I.T. 2004). 
 
1.7.5 Patologia da Doença 
Nos doentes de Wilson, o cobre começa a se acumular logo após o nascimento, 
devido às baixas concentrações de ceruloplasmina sérica. 
O primeiro lugar que o cobre compromete é o fígado. Em cerca de metade dos 
pacientes com doença de Wilson, o fígado é o único órgão afetado. As alterações 
físicas no fígado são visíveis apenas no microscópio. Quando a doença evolui, sempre 
se pensa que os doentes têm uma hepatite infecciosa ou uma mononucleose 
infecciosa, quando na verdade o que eles têm é a hepatite da doença de Wilson 
(Wilsondisease.org, 2008). 
 
1.7.6 Sintomatologia 
A sintomatologia da doença relaciona-se aos órgãos em que ocorre o depósito 
progressivo e gradual de cobre nos tecidos (Rodrigues, R.B., 2005). 
 31
O excesso de cobre compromete o fígado e o cérebro, provocando hepatite e 
sintomas neurológicos e psiquiátricos. Os sintomas aparecem geralmente no final da 
adolescência (Wilsondisease.org, 2008). 
A sintomatologia polimorfa da Doença de Wilson observada, em parte, em outras 
patologias do Sistema Nervoso Central, depende do grande número de mutações que 
ocorrem e correlaciona-se com a localização das lesões decorrentes das alterações 
metabólicas. Os distúrbios neurológicos, segundo Barbosa e cols (2005), representam 
a forma inicial mais freqüente (54,4%), seguida de insuficiência hepática (31,1%) e 
alterações psiquiátricas (14,4%) (Brito J.C.F. e cols, 2004). 
 
Manifestações Clínicas: 
 
1. Formas Hepáticas: 
• Hepatite Fulminante: caracteriza-se por icterícia progressiva, ascite e 
insuficiência hepática, manifestando-se geralmente em crianças ou adultos 
jovens. 
• Hepatite Crônica Ativa: manifesta-se entre os 10 e 30 anos, sendo caracterizado 
pela icterícia, aumento das aminotransferases e hipergamaglobulinemia. 
• Cirroses: onde as manifestações clínicas consistem em esplenomegalia, ascite, 
hipertensão portal e presença de aranhas vasculares (Rodrigues, R.B., 2005) 
2. Neurológico: ataxia, tremores, diafagia, disartria, distonia, rigidez, prejuízo na 
coordenação motora fina, anormalidade de marcha e postura. 
 32
3. Hematológico: anemia hemolítica, coagulopatia, trombocitopenia (Teixeira, J.A, 
2004). 
4. Ocular: anéis de Keyser-fleischer (atualmente o termo anéis de KF refere-se à 
coloração marrom-dourada, marrom-esverdeada, amarelo-dourada ou bronze, 
alterações pigmentadas localizadas na membrana de Descemet, principalmente na 
região perilímbica na córnea), que caracterizam-se pela deposição de granulações 
de cobre de tamanhos e formas variadas na córnea e predominam na periferia 
corneana (Moreira, D.M. e cols, 2001) e cataratas em girassol. 
5. Renal: diminuição da filtração glomerular, acidose tubular, nefrolitíase. 
6. Psiquiátrico: demência, depressão, esquizofrenia, irritabilidade, agressividade. Os 
sintomas psiquiátricos são divididos em quatro grupos, na seguinte ordem de 
frequência: 
• Sintomas comportamentais/personalidade: como irritabilidade, agressividade, 
incongruência comportamental, atos autodestrutivos ou anti-sociais, desibinição 
e impulsividade são frequentemente relatados. 
• Sintomas afetivos: como labilidade afetiva, puerilidade, “emotionalism”, 
incongruência afetiva (discrepância entre o afeto e as circunstâncias ambientais) 
e estados depressivos são as manifestações mais constantemente relatadas. 
Muito menos frequentes são os quadros bipolares, que quase sempre ocorrem 
em pacientes com histórico familiar para este transtorno mental. Desordens de 
marcha parecem se correlacionar aos sintomas depressivos. 
• Sintomas cognitivos: como declínio intelectual de graus variáveis e alterações 
de consciência também são frequentemente relatados. Tais dados, entretanto, 
 33
devem ser interpretados com cautela, posto que as limitações motoras e 
disartrias podem mascarar os resultados das investigações. 
• Quadros esquizofreniformes. (Rodrigues, A, C.T. e cols 2003) 
7. Digestiva: pancreatite, colelitíase. 
8. Além de cardiopatias, hipoparatireoidismo, rabdomiólisese (Teixeira, J.A, 2004). 
 
Outras alterações: 
• As lúnulas das unhas apresentam coloração azul, devido à formação de depósitos 
de cobre; 
• Alterações ósseas que se constituem em desmineralização; 
• Hipoparatireoidismo, possivelmente devido ao acúmulo de cobre. 
• Outro órgão acometido é o rim, que apresenta alterações hidrópicas e esteatose, 
onde o cobre está acumulado. 
 
1.7.7 Diagnóstico 
 O diagnóstico da Doença de Wilson envolve a tríade clássica de achados clínicos, 
bioquímicos e moleculares e é feito de maneira relativamente simples (Teixeira, A T. 
2004). 
 Os exames de laboratório são principalmente o nível de cobre na urina de 24 horas 
(maior do que 60 microgramas/24h), o nível de cobre no sangue (menor que 60 
microgramas/dL), a dosagem de ceruloplasmina no sangue; a verificação da existência 
do anel de KF nos olhos (nem sempre presente). Esse anel, quando presente, é sinal 
decisivo da doença de Wilson; pode ser invisível a olho nu, por isso é necessário o 
 34
exame com lâmpada de fenda por um oftalmologista. Estes exames são os principais e 
muitas das vezes bastam para o diagnóstico (Associação Brasileira da Doença de 
Wilson, 2008). 
 Níveis séricos baixos de ceruloplasmina são encontrados em aproximadamente 90 a 
95% dos pacientes com Doença de Wilson. No entanto, 15 a 25% das crianças e 
adultos jovens com a forma hepática podem exibir valores séricos baixos de 
ceruloplasmina, mas não evoluirão com a doença. 
A ceruloplasmina é uma glicoproteína produzida pelo fígado, responsável pelo 
transporte de 80 a 95% do cobre plasmático. É uma proteína de resposta de fase 
aguda, migrando na região alfa-2-globulina na eletroforese de proteínas (Rodrigues, 
R.B. 2005). 
 
 1.7.7.1. Espectrofotômetro de Absorção Atômica 
 A diferença fundamental entre um fotômetro e um espectrofotômetro é a 
precisão, pois enquanto no fotômetro consegue-se isolar faixa de comprimento de 
onda superior à 20nm, no espectrofotômetro isola-se na faixa de 0,1nm. 
A Espectrofotometria de Absorção Atômica se resume em todos os átomos 
poderem absorver radiação, sendo os comprimentos de onda da radiação absorvida 
específicos para um determinado elemento químico. (Giorgeon, R.C. 1998)O Espectrofotômetro de Absorção Atômica consiste de: 
• Sistema de leitura; 
• Detector de radiação; 
• Fonte de radiação (lâmpada de cátodo oco); 
 35
• Monocromador; 
• Atomizador (chama forno de grafite, gerador de vapor e atomizador de sólidos). 
A lâmpada de cátodo oco consiste de um tubo de vidro contendo um cátodo (copo 
ou cilindro contendo o elemento químico para ser excitado) e um ânodo, podendo ser 
um anel situado na “boca” do cátodo, ou simplesmente um estilete colocado na sua 
lateral. Os átomos existentes dentro da lâmpada são excitados por processo de colisão 
e seu espectro de emissão é produzido. (Manual da qualidade – Laboratório de 
Pediatria- Setor Metais). 
 
1.7.7.1.1 Espectrofotômetro de Absorção Atômica com Chama 
A Espectrofotometria de Chama é uma técnica analítica usada para análises 
qualitativas e quantitativas de um elemento presente em uma amostra. Nesta técnica, 
a amostra, na forma de um líquido homogêneo, é introduzida em uma chama onde 
reações térmicas e químicas criam átomos livres capazes de absorver, emitir ou 
fluorescer em comprimentos de ondas característicos (Giorgeon, R.C. 1998) 
O processo de absorção atômica com chama consiste em tornar a amostra em 
solução, aquecê-la a uma temperatura conveniente para dissociá-la em átomos no 
estado fundamental. 
 Durante o processo, a amostra passa por um sistema de nebulização – chama - que 
tem a função de converter a amostra em solução em um “spray” de aerossol que será 
necessário para uma efetiva atomização. (Manual da qualidade – Laboratório de 
Pediatria- Setor Metais). 
 36
Combinações diversas de gases combustíveis e oxidantes têm sido propostas e são 
utilizadas nos fotômetros de Chama, no caso de cobre sérico o gás utilizado é o 
Acetileno e ar comprimido (Giorgenon, R.C. 1998). 
. 
• ACETILENO: C2H2 
Risco Principal: Fogo 
Toxidez: simples asfixiante 
Inflamável 
• AR COMPRIMIDO: 
Risco principal: alta pressão 
Não é tóxico 
Inodoro 
 
1.7.7.1.2 Espectrofotômetro de Absorção Atômica com Forno de Grafite 
Como o sistema de atomização por chama é simples, com excelentes resultados, 
porém o sistema de atomização por forno de grafite tem a possibilidade de determinar 
concentrações de vários elementos com sensibilidade de até 10.000 vezes mais baixas 
que os valores obtidos com a técnica de chama. (Manual da qualidade – Laboratório de 
Pediatria- Setor Metais). 
Embora haja diferentes tipos de fornos atomizadores, todos eles apresentam o 
mesmo objetivo fundamental, gerar uma população significativa de átomos no estado 
fundamental, de tal forma que a absorção atômica possa ser medida. 
O processo de obtenção daqueles átomos pode ser detalhado de uma forma 
muito simples em três estágios: 
 37
1. Estágio de Secagem: onde o solvente é removido da amostra. 
2. Estágio de Carbonização: onde são removidas as moléculas orgânicas pesadas e o 
material inorgânico. 
3. Estágio de Atomização: no quais os átomos no estado fundamental são gerados em 
uma zona de pequeno volume e coincidente com o caminho óptico do feixe de luz 
da fonte de radiação (Gonçalves, E.P. 1988). 
• ARGÔNIO: Ar 
 Risco principal: alta pressão e sufocação 
 Toxidez: simples asfixiante 
 Inodoro 
(Giorgenon, R.C. 1998) 
 
1.7.8. Outros exames 
1.7.8.1 Dosagem de ceruloplasmina: 
• Princípio do método (NEFELOMETRIA): a ceruloplasmina contida no soro forma 
imunocomplexos numa reação imunoquímica como anticorpos específicos que 
dispersam a luz radiada. A intensidade da luz difusa depende da concentração da 
respectiva proteína na amostra. A avaliação faz-se comparando com um padrão de 
concentração conhecida em um nefelômetro. 
• Composição dos reagentes: os N-anti-soros são soros líquidos de origem animal 
obtidos em coelhos, utilizando-se ceruloplasmina humana altamente purificada. Um 
procedimento especial de estabilização elimina os componentes lábeis. As 
 38
impurezas microbianas são eliminadas, de forma considerável, através da adição 
de azida sódica (<1g/L) como conservante. 
• Valores de referência: 0,2 a 0,55 g/L 
• Pacientes com DW: abaixo de 0,2 g/L 
(Rodrigues, R.B. 2005) 
 
1.7.8.2 Dosagem de Cobre Hepático: 
Eleva-se, podendo ocorrer o mesmo em uma variedade de desordens 
colestáticas, incluindo pacientes assintomáticos, sendo maior que 250 mg/g. Alguns 
pacientes heterozigotos também apresentam um aumento na taxa de cobre hepático 
(Teixeira, J.A ., 2004) 
 
1.7.8.3 Exame com lâmpada de fenda: 
Os anéis de KF nos olhos não são específicos, podendo aparecer em pacientes 
sem a patologia e não aparecer em pacientes com a doença, porém na maioria dos 
pacientes com a doença, o anel de KF e a hipoceruloplasmina sérica confirma o 
diagnóstico. 
 
1.7.8.4 Estágios mais avançados da doença: 
• Estudo genético; 
• Biópsia hepática; 
• Isótopos de cobre (cobre radiomarcado); 
• Determinação de Mutações (Teixeira, J.A, 2004). 
 39
 
 NORMAL D. de WILSON 
CERULOPLASMINA 10-20mg/dl < 20mg/dl 
ELIMINAÇÃO URINÁRIA 
DE COBRE EM 24h 
< 60ug/24h > 60 ug/24h 
COBRE HEPÁTICO < 50 ug/g > 250ug/g 
COBRE SÉRICO TOTAL 70-140ug% < 60ug% 
COBRE SÉRICO LIVRE 5-10ug/dl > 25ug/dl 
Tabela IV: Parâmetros bioquímicos normais e na Doença de Wilson. 
Fonte: Gastroenterol Hepatol (2003). 
 
1.7.9 Tratamento 
A doença de Wilson é facilmente tratável. Com a terapia adequada o 
desenvolvimento da doença pode ser interrompido e muitas vezes os sintomas podem 
ser revertidos. O tratamento visa remover o excesso de cobre acumulado e prevenir 
um novo acúmulo. É importante que o tratamento seja mantido para o resto da vida 
(Rodrigues, R.B. 2005). 
O tratamento farmacológico é baseado no uso dos queladores de cobre, visando 
a sua excreção. O transplante hepático é bem sucedido nos pacientes com falha 
hepática não responsiva ao tratamento médico. A doença era progressiva e fatal até 
1951, quando o Dimercaprol, um agente quelante foi usado. Em 1956, John Walshe 
relatou o benefício da penicilamina oral, que revolucionou o tratamento da doença. 
Entretanto, alguns pacientes não toleraram a penicilamina e, em 1969, a trientina foi 
 40
introduzida como uma alternativa. O zinco foi usado pela primeira vez em meados dos 
anos 60, e ganhou reconhecimento nos pacientes assintomáticos, como terapia de 
manutenção, após um período inicial de tratamento com um quelante (Ala, A. e cols, 
2007). 
 
 Medicamentos: 
• D-Penicilamina: é considerado como padrão ouro. Este quebra o cobre, 
favorecendo sua excreção urinária. São necessárias várias semanas de tratamento 
para se observar alívio dos sintomas neurológicos e meses para melhorar a função 
hepática. A ocorrência de anemia aplástica impede o uso futuro do fármaco e a 
elastose perfurante pode ser irreversível. Deve ser feito a cada 3 meses exame de 
urina e de sangue para avaliar a toxidade e eficácia. Em gestantes não há 
comprovação de que ocorra alguma má formação do feto. 
• Trientina (Dicloridrato de Trietilenotetramina): Não possui efeitos colaterais 
graves. Muito mais caro que o anterior, aumenta a excreção urinária de cobre e 
interfere na absorção intestinal. É o fármaco mais seguro para iniciar o tratamento 
em pacientes assintomáticos. Constitui uma alternativa em casos de intolerância à 
D-Penicilamina. 
• Tetratiomolibdato: é um quelante extremamente potente do cobre, apropriado à 
redução aguda do mesmo em pacientes neurológicamente acometidos ou nos 
casos em que é necessária uma rápida perda de cobre. Limita a absorção de cobre 
por formar complexos com a albumina na luz intestinal (este complexo não 
 41
consegue ser absorvidopela luz intestinal) e também reduz a disponibilidade de 
cobre para a captação celular. O único efeito colateral é a depressão medular. 
• Acetato de Zinco Oral: Este induz a síntese da proteína de ligação de cobre, 
metalotioneína, pelas células GI (gastrintestinais), e a descamação subsequente 
das células da mucosa elimina o cobre do organismo. Este medicamento tem baixa 
toxidade, porém é um pouco lento na eliminação do cobre. Também é indicado para 
pacientes assintomáticos. 
• L-DOPA: proporciona melhora dos sintomas neurológicos. 
 
Outros meios de tratamento: 
• Medidas Alimentares: devem-se evitar alimentos ricos em cobre, como vísceras 
de animais, mariscos, frutos secos, chocolate, gelatinas, produtos de soja. Observar 
a água para ver se ela tem excesso de cobre e substituí-la por outra, porém só esta 
medida alimentar não é suficiente. 
• Transplante de Fígado Ortotópico: este é o tratamento indicado para a 
hepatopatia irreversível. A taxa de sobrevida para o procedimento aproxima-se de 
70%. Não há publicado que exista recidiva da lesão hepática relacionada com o 
cobre em pacientes transplantados portadores da doença. Pacientes com doença 
de Wilson que realizaram o transplante podem apresentar amenorréia primária ou 
secundária devido à disfunção ovariana, além de terem predisposição a abortos 
espontâneos pelo excesso de cobre depositado no útero proveniente do plasma. 
• Hemodiálise: nos casos que se acompanham de insuficiência renal. 
 42
• Fisioterapia: para a reeducação da marcha, da escrita e dos movimentos em geral 
(Teixeira, J.A., 2004). 
 
1.8 Curiosidades 
 
• Cobre na beleza: 
Está demonstrado que o cobre permite que nosso organismo possa utilizar a 
tirosina, um aminoácido que influi na pigmentação do cabelo e da pele, e cuja 
deficiência pode provocar a formação inapropriada da elastina (um dos componentes 
do tecido conjuntivo da pele). 
No processo de transformação de colágeno novo a colágeno amadurecido, têm um 
papel importante as enzimas, e para que estas cumpram sua função, necessitam da 
presença da vitamina C e do cobre, assim, para reduzir o risco de estrias e 
envelhecimento cutâneo, é importante incluir estes nutrientes na dieta diária (Instituto 
Procobre Brasil, 2008). 
 
• Cobre Bactericida: 
Os mecanismos antimicrobianos do cobre são complexos e ocorrem em diferentes 
formas, tanto dentro das células quanto nos espaços intersticiais entre as células. Um 
fator crítico responsável pelas propriedades antimicrobianas do cobre é a habilidade 
deste metal de aceitar ou doar facilmente seus elétrons (quer dizer, o cobre tem uma 
alta oxidação catalítica e alto potencial de redução). Esta propriedade química permite 
que os íons do cobre alterem as proteínas dentro das células dos microrganismos para 
 43
que as proteínas já não possam realizar suas funções normais. Os cientistas também 
observaram que o cobre é responsável por inibir o transporte eletrônico nas interações 
da parede celular, ligando o DNA e desordenando as estruturas helicoidais. Através 
destes mecanismos e outros, o cobre deixa inativos muitos tipos de bactérias, fungos e 
vírus. 
Realizaram-se estudos comparativos da eficácia antimicrobiana do cobre com 
alumínio, aço inoxidável, PVC e polietileno, nos quais se estabeleceu que não há 
evidências que indiquem que estas matérias possuam propriedades antimicrobianas. 
Durante os últimos anos, o estudo da eficácia antimicrobiana em diferentes 
superfícies de contato demonstrou claramente que o cobre e certas ligas de cobre 
deixam inativos vários dos tipos mais potentes de microrganismos, incluindo 
Escherichia coli O157: H7, Listeria monocytogenes, Campylobacter jejuni, Salmonella 
enteriditis, Legionella pneumophilia, Staphylococcus aureus resistente à Meticilina 
(MRSA) e gripe A (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 
• Cobre na gestação: 
O cobre é crucial para a ótima formação do cérebro e sistema nervoso de uma 
criança. O mineral é responsável pela produção e manutenção da mielina, o material 
que rodeia e protege as células nervosas e cerebrais. Além disso, o cobre desempenha 
uma função na fabricação de neurotransmissores, os mensageiros químicos que 
propiciam a comunicação entre as células nervosas. 
O cobre é necessário também para ajudar as mulheres grávidas a evitar a anemia. 
Tem um papel muito importante em ajudar a transportar o ferro para os tecidos. Já que 
o cobre está envolvido em muitos outros processos, como por exemplo, o 
 44
desenvolvimento de nervos e músculos, e o crescimento dos vasos sangüíneos, é muito 
importante assegurar os níveis adequados de cobre na dieta (Instituto Procobre Brasil, 
2008). 
 
• Aplicação em doenças: 
• Alzheimer: Os doentes apresentam uma concentração de cobre inferior à 
habitual no tecido cerebral. Segundo estes cientistas, se o nível de cobre é 
muito baixo, a proteína β-amilóide (APP) que atua no equilíbrio do 
metabolismo celular deste mineral, não consegue realizar sua função e induz 
a formação de placas senis que destroem as células cerebrais, por isso, uma 
maneira possível de combater este mal seria subministrar algumas doses do 
metal vermelho a quem padece. 
 
• Gripe: Estudos mostram como o vírus da gripe A é quase completamente 
erradicada em seis horas em superfícies de cobre. 
 
• Vacas Loucas: De acordo a uma pesquisa publicada na revista italiana 
“Corriere della Salute”, a carência de cobre no ser humano e nos animais 
poderia ser a causa da doença de Creutzfeldt-Jakob e conduzem à hipótese 
de que a proteína priônica não possui um correto funcionamento graças à 
carência de cobre, o que produz como conseqüência a morte de células 
cerebrais (Instituto Procobre Brasil, 2008). 
 45
2. JUSTIFICATIVA 
A Doença de Wilson é uma desordem genética recessiva e autossômica rara, 
que interfere com o metabolismo de cobre. Esta doença ocorre em todo mundo, em 
todas as raças e nacionalidades, independente do sexo, com início entre os 11 e 25 
anos de idade. Cerca de 75% dos casos permanecem não diagnosticados, justificando 
a necessidade de avaliar a etiologia da doença e a possibilidade de um diagnóstico 
prematuro, inclusive pelo agravo do comprometimento neurológico, quanto mais tardio 
for a descoberta. 
 O objetivo dessa observação foi relatar a demanda de pedidos de exame para o 
elemento Cobre no Setor de Metais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina 
de Ribeirão Preto – USP, por ser um Hospital terciário com atendimentos a casos de 
maior complexidade e que há dez anos vem dando o apoio no diagnóstico mais rápido 
nos casos da doença. Desenvolveu-se o método de dosagem de cobre na urina como 
suporte comprovativo e possibilidade de pesquisa seriada no conjunto familiar quando 
um caso é confirmado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 46
 3. OBJETIVO 
 Comparar o número de amostras de cobre na urina e no sangue recebidas e 
realizadas no Setor de Metais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de 
Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, nos últimos dez anos. 
 Quantificar a demanda longitudinal no período e as Clínicas que solicitam o exame. 
 Relacionar os valores fora da faixa referencial normal dos cobres urinários e séricos, 
como apoio diagnóstico para comprovação da Doença de Wilson. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 47
 4. MATERIAL E MÉTODOS 
Realizou-se uma quantificação retrospectiva a partir de anotações em cadernos 
de controles internos do Laboratório de Pediatria – Setor Metais do Hospital das 
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – SP nas amostras de sangue eurina recebidos e realizados rotineiramente no setor. 
O período analisado foi de janeiro de 1999 a junho de 2008. Os dados 
levantados obedeceram aos programas operacionais padronizados do Setor de Metais 
e a rotina estabelecida do Hospital das Clínicas. 
As análises de amostras de cobre sérico são realizadas por Espectrofotometria 
de Absorção Atômica (EAA) com Chama e para as amostras de cobre urinário é 
utilizado o EAA com Forno de Grafite 
 Para a análise de cobre sérico, as amostras são coletadas em frasco isento de 
contaminação de cobre (tubo para soro, tampa vermelha-vacutainer) e o paciente deve 
estar com jejum de 8 horas. Já para a análise de cobre urinário, a amostra é de urina 24 
horas, coletada em frasco plástico lavado previamente com ácido nítrico 30%. Ambas 
as amostras são conservadas em geladeira (4ºC) e as dosagens são realizadas 
semanalmente. 
Para o processamento das amostras de urina, realiza-se uma homogeneização, 
medindo o volume total e separando um pequeno volume (+ ou – 10 ml) em tubo cone. 
Posteriormente para a dosagem, feita sempre em triplicata por estar medindo 
concentrações ínfimas (ug/L), dilui-se a urina na proporção de 1:1, agitando 
vigorosamente (em Vortex), centrifuga-se em microcentrífuga de eppendorf a 13.000 
RPM por 10 minutos e passa-se o sobrenadante para os flaconetes do carrossel do 
amostrador do forno de grafite onde é efetuada a leitura das amostras. A partir dos 
 48
resultados realizam-se cálculos corrigindo o valor do aparelho com a diluição e com o 
volume total da urina do paciente. 
Para o processamento de amostras de sangue, realiza-se uma centrifugação à 
2500 RPM por 10 minutos separando o soro. Posteriormente para a dosagem, feita em 
duplicata, dilui-se o soro na proporção de 1:1 em tubo de polietileno, homogeniza-se e 
efetua a leitura no EAA – chama. A partir dos resultados realizam-se cálculos corrigindo 
a diluição (multiplica-se por 2 – diluiu 1/1 e por 100 para o resultado passar de ug/ml 
para ug% - vezes 200). 
 
Dosagem de Cobre Urinário 
 
• Princípio do método: a urina de 24h, é colhida em frasco lavado previamente com 
HNO3 a 30%, mede-se o volume total das 24 horas. Diluir com água Milli Q na 
proporção de 1:1 (500ul+500ul) e a concentração é determinada através da 
Espectrofotometria de Absorção Atômica com Forno de Grafite 640 Zeeman Varian 
em tubo pirolítico sem plataforma. 
 Os resultados são fornecidos em microgramas por litro e convertidos conforme o 
volume para microgramas nas 24 horas. 
• Valores de referência: até 60 ug/24h 
• Pacientes com DW: acima de 60 ug/24h 
(Rodrigues, R.B. 2005) 
 
 
 49
 
Dosagem de Cobre Sérico 
 
• Princípio do método: O sangue coletado é diluído na proporção de 1:1 e a 
concentração é determinada através da Espectrofotometria de Absorção Atômica 
em Chama. 
• Valores de referência: 70 a 140 ug/% 
• Paciente com DW: abaixo de 60 ug/% 
(Rodrigues, R.B. 2005) 
 
Coleta do Material para Dosagem 
 
Soro: coletar em frasco isento de contaminação de cobre (tubo de tampa 
vermelha no sistema vacutainer), paciente em jejum de 8 horas. 
Urina: 24 horas, coletada em frasco plástico lavado previamente com ácido 
nítrico 30% (Sartori, I.T. 2004). 
 
Conservação da Amostra 
 
Refrigeração (4ºC): 
• Soro: 5 a 7 dias; 
• Urina: 15 a 20 dias. 
 
 50
Congelamento: 
• Soro: até 90 dias, ou indefinido, dependendo de armazenamento adequado. 
• Urina: até 90 dias. 
 
Interferentes da amostra 
 
Hemólise no soro ou plasma ou urina com coleta inadequada (Sartori, I.T. 2004) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 51
 5. RESULTADOS 
Foram recebidas no Laboratório de Pediatria – Setor de Metais do Hospital das 
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto no período de janeiro de 1999 a 
junho de 2008, 1198 amostras de urina e 2857 amostras de soro (sangue) para 
dosagem do oligoelemento Cobre. 
Destas foram analisadas um total de 1134 (94,66%) amostras de cobre urinário e 
de 2819 (98,67%) amostras de cobre sérico. 
 
0 1000 2000 3000
Amostras
Recebidas 
Amostras
Realizadas
Cobre Sangue
Cobre Urina
FIGURA I: Comparação entre o número de amostras de cobre na urina e no sangue 
recebidas e realizadas no Setor de Metais do HCFMRP-USP nos últimos dez anos. 
 
 
 
 
 52
 
 
 COBRE URINÁRIO 
 Amostras Recebidas Amostras Realizadas 
1999 99 96 
2000 105 98 
2001 120 108 
2002 119 116 
2003 113 108 
2004 115 109 
2005 130 124 
2006 142 133 
2007 164 154 
2008 (182) (176) 
TOTAL 1198 1134 
 
TABELA V: Relação anual das amostras de cobre urinário recebidas e realizadas de 
1999 a 2008. 
 
 
 
 
 
 53
 
 
 
 
 
 
0
50
100
150
200
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
COBRE URINÁRIO
Amostras Realizadas
 
FIGURA II: Aumento da demanda anual de cobre urinário de 1999 a 2008 
 
 
 
 
 
 
 
 
 54
 
 
 
COBRE SANGUÍNEO 
 Amostras Recebidas Amostras Realizadas 
1999 408 405 
2000 412 405 
2001 388 377 
2002 250 246 
2003 225 217 
2004 147 145 
2005 150 150 
2006 169 167 
2007 216 216 
2008 (984) (982) 
TOTAL 2857 2819 
 
TABELA VI: Relação anual das amostras de cobre sérico recebidas e realizadas de 
1999 a 2008. 
 55
0
200
400
600
800
1000
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
COBRE SANGÜÍNEO
Amostras Realizadas
 
 FIGURA III: Aumento da demanda anual de cobre sérico de 1999 a 2008 
 
Do total das dosagens de 1134 amostras de urina, 262 (23,1%) tiveram o 
resultado > que 60 ug/24h e do total das dosagens de 2819 amostras de sangue, 284 
(10,1%) tiveram o resultado < que 60 ug%, sendo que várias dessas amostras são 
replicatas de dosagens seriadas (do mesmo paciente). 
COBRE URINÁRIO
23,10%
76,90%
> 60ug/24h
até 60 u/24h
 
 56
FIGURA IV: Porcentagem de dosagens de cobre urinário nos últimos dez anos com 
valores normais e alterados. 
 
COBRE SANGUE
10,30%
14,44%
75,26%
< 60ug%
>140 ug%
70-140ug%
 
FIGURA V: Porcentagem de dosagens com valores normais e alterados de cobre no 
sangue nos últimos dez anos. 
 
Os 23,1% de cobre urinário com dosagens acima de 60 ug/24h nos últimos dez 
anos correspondem a 86 pacientes diferentes, 48,8% são do sexo feminino e 51,2% do 
sexo masculino. 
 57
C OB R E U R IN A: > 60ug /24h
48,80%
51,20%
M ulheres Hom ens
 
FIGURA VI: Porcentagem de pacientes do sexo feminino e masculino com valores > 60 
ug/24h de cobre na urina nos últimos dez anos. 
 
Quanto ao cobre sérico, podemos observar que 10,3% dos valores dosados são 
abaixo de 60 ug%%, e correspondem a 85 pacientes diferentes, 40% são do sexo 
feminino e 60% são do sexo masculino. 
C O B R E S É R IC O : < 60u g %
40%
60%
M ulheres Hom ens
 
 58
FIGURA VII: Porcentagem de pacientes do sexo feminino e masculino com valores < 
60 ug% de cobre no sangue nos últimos dez anos. 
 
Das amostras recebidas no Setor de Metais do Laboratório de Pediatria, verifica-
se que as Clínicas de origem prevalentes são a Gastroenterologia (responsável por 
49,12% das amostras) seguida pela Neurologia (17,99% das amostras). O restante 
(32,89%) se distribui para dezenove demais Clinicas de demandas assistidas. 
 
CLÍNICAS DE ORIGEM DAS AMOSTRAS
49,12%
17,99%
32,89%
GASTRO
NEURO
OUTRAS
 
 
FIGURA VIII: Quantificação da demanda das Clínicas de Origem dos exames 
solicitados nos últimos dez anos.59
 6. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO 
A Doença de Wilson por acometer diferentes órgãos, pode ser confundida com 
outras patologias, observando-se que 32,09% das dosagens foram solicitadas pelas 
mais diversas Clínicas do Hospital. Deve-se pensar nesta doença quando houver 
hepatopatia crônica ou qualquer hepatite incomum, o que confirma os 49,12% de 
dosagens solicitadas pelos ambulatórios ou enfermarias da Gastroenterologia. É 
incluída no diagnóstico diferencial de adolescentes e adultos com manifestações 
neurológicas características, o que justifica nossa segunda clínica de maior demanda 
com 17,99% de pedidos de exames advindos da Neurologia. 
Não há preferência de sexo nesta enfermidade, havendo uma demanda com 
cerca de 50% de solicitações para homens e 50% para mulheres com resultados 
superiores à 60 ug/ 24h para o cobre urinário e resultados inferiores à 60 ug% para o 
cobre sérico, confirmando o diagnóstico laboratorial (ou bioquímico) para pacientes 
com a doença. 
 Quanto ao número de amostras recebidas e realizadas concluímos que as 
margens de coletas impróprias ou inadequações não ultrapassam 3,3%, aceitável para 
quaisquer dosagens em laboratórios de Análises Clínicas de grande porte. 
 O diagnóstico laboratorial com a dosagem de cobre sérico e cobre urinário deve 
ser realizado quando houver suspeita da doença. Verificou-se um aumento exponencial 
da demanda entre 1999 com 99 amostras recebidas para dosagens de cobre na urina 
frente a 182 amostras recebidas em 2008 (acréscimo de 91,7 %) 
Anteriormente a 1999 não havia no HCFMRP-USP equipamentos e metodologias 
para realização desses exames. Atualmente pode-se monitorar desde os 6 primeiros 
casos com diagnóstico confirmado em 1999 até os 24 pacientes que atualmente usam 
 60
o serviço para controles periódicos destes exames com finalidade de manutenção ou 
redução das doses de medicação (quelantes) ingeridas continuamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 61
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	SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE
	SUMÁRIO
	LISTA DE TABELAS
	RESUMO
	PAÍS
	MACRONUTRIENTES
	EFEITO OBSERVADO
	ENZIMA
	FUNÇÃO
	NORMAL
	CERULOPLASMINA
	2. JUSTIFICATIVA
	A Doença de Wilson é uma desordem genética recessiva e