Aula Malária

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Plasmodium sp. e vetores
Universidade Federal do Ceará
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas
Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas
Discente: Francisco Aucélio Alves Marinho Junior
Orientadora: Profª. Drª. Maria de Fátima Oliveira
Introdução
Taxonomia
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Reino
Protista
FIlo
Apicomplexa
Classe
Aconoaidasida
Ordem
Haemosporida
Família
Plasmodiidae
Introdução
A Malária Humana é uma doença causada pelos protozoários sanguíneos do gênero Plasmodium, com diversas espécies ao redor do mundo:
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(White et al, 2013; OMS, 2016)
Plasmodium ovale
Plasmodium malariae
Plasmodium vivax
Plasmodium falciparum
Afeta 3 bilhões de pessoas em 108 países no mundo, com 216 milhões de casos, provocando 455 mil mortes em 2016. Com um grande número de mortes (85-90%) acontecendo na África Sub-saariana.
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Na América Latina - 126 milhões de pessoas encontram-se em risco de transmissão.
As espécies prevalentes: P. falciparum e formas mistas (30%) - P. vivax (69%).
São 9 vetores, dos quais os principais são
An. braziliensis e An. darlingi.
Países projetados para a eliminação da Malária até 2020: Argentina, Belize, Costa Rica, Equador, El Salvador, México, Paraguai e Suriname.
(OMS, 2016)
Epidemiologia
No Brasil, as espécies prevalentes são: P. falciparum e P. vivax. Onde as infecções por P. vivax são as mais comuns.
No Brasil, a malária é prevalente, principalmente, nos estados onde há a presença da mata amazônica.
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(BRASIL, 2014)
Morfologia
Protozoário pertencente ao filo Apicomplexa.
Os plasmódios variam em tamanho, forma e aparência, possuindo estruturas comuns: trofozoítos, gametócitos, merozoítos e esquizonte.
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Trofozoíto de P. vivax
Trofozoíto de P. falciparum
Gametócito de P. falciparum
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Estrutura de um apicomplexa: 1-anel polar, 2-conóide, 3-micronemas, 4-roptrias, 5-núcleo, 6-nucléolo, 7-mitocôndria, 8-anel posterior, 9-alvéolos, 10-aparelho de Golgi, 11-microporo.
O gênero Plasmodium não possui os conóides
Morfologia
Trofozoíto: Encontrado no sangue periférico, possui diferenciação de acordo com a espécie de plasmódio. Apresenta formas jovens e formas maduras. Estão posicionados no interior das hemácias.
P. falciparum
Trofozoíto Jovem
Pequeno e delicado. Citoplasma delgado, de núcleo e cromatina saliente, única (anel) ou dupla (fone)
Trofozoíto Maduro
Raro no sangue periférico, pequeno e compacto. Citoplasma espesso.
P. vivax
Trofozoíto Jovem
Citoplasma espesso, núcleo com cromatina única e interna.
Trofozoíto Maduro
Citoplasma irregular e aspecto amebóide. Cromatina Isolada.
Morfologia
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Trofozoíto maduro de P. vivax
Trofozoíto jovem de P. vivax
Trofozoíto jovem de P. falciparum
Trofozoíto maduro de P. falciparum
Morfologia
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Gametócito: Estão presentes na circulação e são os únicos capazes de se desenvolver no vetor. Fazem o ciclo sexuado.
P. falciparum
Microgameta
Mais curto e menos curvo, em forma de foice, com núcleo difuso e pigmento malárico
Macrogameta
Alongados e curvos, em forma de foice, com núcleo denso e pigmento malárico
P. vivax
Microgameta
Citoplasma mais azulado e cromatina azul frouxa
Macrogameta
Citoplasma abundante, arrendondado ou oval, e cromatina densa.
Morfologia
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Microgametócito de P. vivax
Macrogametócito de P. falciparum
Macrogametócito de P. vivax
Microgametócito de P. falciparum
Morfologia
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Merozoíto: É uma célula capaz de invadir somente hemácias, estruturalmente, assemelham-se aos esporozoítos, porém, são menores e arredondados, com 1 a 5µm de comprimento por 2µm de largura. Possuem uma membrana externa composta por três camadas - FORMA INVASIVA
Esporozoíto: é alongado, mede cerca de 11µm de comprimento, por 1µm de largura e apresenta núcleo central único. Sua estrutura é semelhante nas espécies de plasmódio. Contém uma membrana formada por dupla camada, onde a mais externa é formada, principalmente, pela proteína CS, a qual participa de diversas interações celulares durante o ciclo vital do parasito. - FORMA INVASIVA
Morfologia
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Esquema de um Esporozoíta
Esquema de um Merozoíta
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As hemácias parasitadas por Plasmodium vivax, estão aumentadas e apresentam uma granulação conhecida por Granulação de Schüffner
O poliparasitismo acontece quando a pessoa está parasitada pelo Plasmodium falciparum
A hemácia parasitada pelo Plasmodium malariae apresenta, mais raramente, Granulação de Ziemann
A hemácia parasitada pelo Plasmodium falciparum pode apresentar (raramente) a Granulação de Meurer
Lembretes
Transmissão
É vetorial, através da picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles sp., conhecido por Mosquito Prego ou Carapanã que possui ampla distribuição geográfica, tanto nas Américas, África e Sudeste Asiático.
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O reservatório é o HOMEM!
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Família
Subfamília
Tribo
Gênero
Subgênero
Espécie
Culicidae
Anophelinae
Anophelini
Anopheles
Nyssorhynchus
A. darlingi
A. aquasalis
Kertezia
A. cruzi
A. bellator
A. albitarsis
Ciclo Biológico
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(White et al, 2013)
Ciclo Biológico
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Lembretes
Os processos de reprodução assexuada se chamam Esquizogonia, e acontecem dentro do homem (hospedeiro intermediário)
Os Oocinetos presentes dentro do mosquito (pós formação do zigoto) também são móveis e invasivos (invadem o epitélio do intestino médio do mosquito)
Os processos de reprodução sexuada se chamam Esporogonia e acontecem dentro do mosquito (hospedeiro definitivo)
O processo sofrido pelo microgametócito para originar os microgametas é chamado de Esflagelação
O único que pode gerar uma recidiva da doença é o Plasmodium vivax, através dos seus Hipnozoítas, que ficam dormentes no fígado
Patogênese
e
Mecanismos Imunológicos
Patogênese
O quadro clínico da malária é caracterizado, principalmente pelo aparecimento do acesso malárico, que, de acordo com a espécie que acomete, a genética individual e o número de infecções pregressas.
P. falciparum, P. vivax e P. ovale - 48 horas
P. malariae - 72 horas
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Essas manifestações ocorrem em virtude do ciclo eritrocitário, onde há a liberação de pirogênios liberados por Monócitos e Macrógafos
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Parasito
Fase Tissular
Eritrócitos
Pré-Patente
Período de Incubação
P. falciparum
6 dias
40.000 merosoítos
Média 22 merosoítos (48 horas)
5 (8 - 12 dias)
12 dias
P. vivax
8 dias
10.000 merosoítos
Média 16 merosoítos (48 horas)
8 (13 - 17) dias
14 dias
P. malariae
14 dias
2000 merosoítos
Média 8 merosoítos (72 horas)
14 (28 - 37) dias
30 dias
Patogênese
Patogênese
Destruição dos Eritrócitos Parasitados
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Tem participação no grau da anemia, em maior ou em menor escala
Destruição de eritrócitos não parasitados pelo sistema imune ou por aumento da eritrofagocitose esplênica
Participação de auto-anticorpos com afinidade tanto para o parasito como para o eritrócito
Disfunção da medula óssea estimulada por ação de citocinas (diseritropoise)
Patogênese
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Toxicidade Resultante da Liberação de Citocinas
Um material glicolipídico liberado da ruptura do esquizonte e a Hemozoína (pigmento malárico) -> Induz a liberação de citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e INF-γ) -> Sintomas da Febre e Mal-Estar
Altas concentrações de TNF estão associadas com pior prognóstico na malária por falciparum, e induzem moléculas de citoaderência pelo endotélio, pode gerar lesão endotelial, com extravasamento de líquidos, afetando pulmão e rim na malária grave
Inibição da gliconeogênese, o que causa hipoglicemia - A malária na gestação é mais perigosa por conta disso.
Aumento de NO, pelos leucócitos, musculo liso, microglia e endotélio vascular, o que faz com que haja o coma na malária grave
Patogênese
Sequestro dos Eritrócitos Parasitados na Rede Capilar
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O desenvolvimento sanguíneo do P. falciparum, induz modificações na parede do eritrócito
Proteína 1 de membrana do eritrócito do P. falciparum (PfEMP1), formando protuberâncias na superfície do eritrócitoPara a adesão celular, o antígeno de diferenciação leucocitária (CD-36), a molécula de adesão intercelular (ICAM-1) e a condroitina sulfato A (CSA) -> ICAM-1 no cérebro -> CD-36 no corpo -> CSA na placenta
Há uma ligação com danos em orgãos vitais ou fenômenos hemorrágicos que levam a complicações.
Patogênese
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Lesão capilar por deposição de imunocomplexos (P. malariae)
Em infecções crônicas por P. malariae é descrita a ocorrência de glomerulonefrite transitória e autolimitada, que se apresenta como uma síndrome nefrótica. 
A lesão glomerular se dá através da deposição de imunocomplexos do sistema complemento nos glomérulos, alterando sua permeabilidade, induzindo a perda maciça de proteínas
Quadro Clínico - Malária Cerebral
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(MILLER et al, 2002)
Quadro Clínico
Em áreas endêmicas, a malária pode ser o mais comum quadro de febre.
Sinais e sintomas característicos da Malária Não Complicada
Ausência de bem estar, vigor
Dores de cabeça
Fadiga e dores musculares
Desconforto abdominal
Febre alta
Náusea, vômitos
Hipotensão
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Podem ocorrer, também
Quadro anêmico
Baço e fígado palpáveis
Quadro Clínico - Malária Grave
Na malária grave por Plasmodium falciparum, podem ocorrer, além dos sintomas mais comuns, durante a infecção, outros mais:
Anemia severa
Hipoglicemia (ambos mais comuns em crianças)
Edema pulmonar
Injuria renal aguda
Icterícia
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A malária cerebral pode ocorrer coma e acidose metabólica, principalmente em indivíduos mais velhos
Quadro Clínico - Malária Cerebral
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Quadro Clínico - Malária Cerebral
A formação de “rosetas” somada a grande produção de TNF-alfa, IL-1, IL-6 e IL-8, devido ao material eritrocitário exposto na circulação, fazem um quadro grave de febre
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( LACERDA-QUEIROZ et al, 2008; GOMES et al, 2011)
PfEMP-1 é a proteína responsável pela aderência do eritrócito na rede de capilares. No corpo, há a interação com CD-36 e Sulfato de Condroitina A. Já no cérebro, a interação com ICAM1, dentro da microvasculatura cerebral é importante
Há duas teorias: a primeira é a Obstrução Mecânica, que leva à obstrução do fluxo nos capilares cerebrais, levando à hipoxia cerebral. A segunda diz que há uma Produção Exacerbada de citocinas próinflamatórias, como TNF-alfa e INF-gama.
Quadro Clínico - Malária Cerebral
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(MILLER et al, 2002)
Quadro Clínico - Malária Grave
Na malária grave por Plasmodium vivax, podem ocorrer os seguintes sintomas:
Edema pulmonar agudo
Coma (em até 26% dos casos)
Falha renal (em até 45% dos casos)
Choque hemodinâmico (em até 54% dos casos)
Icterícia severa (em até 59% dos casos)
Sangramentos anormais (em até 11% dos casos + trombocitopenia)
Hipoglicemia (13% dos casos)
1 em cada 4 indivíduos que contraiam a forma grave da malária por P. vivax, virá a óbito
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Mecanismos Imunológicos
Durante a fase aguda da doença os eritrócitos apresentam vários antígenos do Plasmodium em sua membrana, podendo ajudar na apresentação dos antígenos
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(MIOTO, 2012)
O corpo consegue conferir uma imunidade natural contra, principalemente, os sintomas no indivíduo a partir de 4 ou 5 infecções de P. vivax e 10 infecções por P. falciparum
Durante as primeiras esquizogonias sanguíneas, um grande número de antígenos parasitários são colocados em circulação, logo sendo capturados por DC, Macrófagos, principalmente, residentes nos órgãos linfóides
Mecanismos Imunológicos
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Células do SMF em conjunto com Células T são essenciais na eliminação do Plasmodium nos estágios sanguíneos.
(MIOTO, 2012)
Ocorre a produção de IgG (IgG1 e IgG3) por parte dos plasmócitos confere uma imunidade duradoura, progressiva.
Na fase exo-eritrocítica ocorre a citotoxicidade dos hepatócitos parasitados por parte de TCD-8+ e NK, onde CD-8 são os principais agentes contra a Proteína CS (P. falciparum)
Ocorre a produção de INF-gama, IL-4, IL-2 e IL-5 pelos TCD-4+ e ROS e NO, por parte dos macrófagos ativados (Baço, principalmente).
Mecanismo Imune
Os níveis plasmáticos de INF-gama são cada vez menores, quando se compara indivíduos em primeira exposição, até indivíduos quase imunes
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(SILVA, 2013)
Há uma controvérsia no papel do INF-gama
Imunopatogenia menor ou sobrevivência do parasito?
A inibição da produção de INF-gama ao longo de infecções sucessivas por Plasmodium tem se mostrado benéfica ao indivíduo para evitar uma imunopatologia exacerbada.
Mecanismos de Escape
Plasmodium sp. varia seus antígenos de membrana, para retardar o reconhecimento por parte do sistema imunológico do hospedeiro. 
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O gênero Plasmodium possui um papel imunomodulador, promovendo uma imunossupressão, fazendo com que haja uma maior sobrevivência dentro do hospedeiro
Ocorre também que o Plasmodium falciparum possui a Ag332 e Ag11-1, que imitam um peptídeo hormonal presente no Timo.
O Plasmodium falciparum promove a citoaderência dos eritrócitos parasitados, fazendo com que haja o sequestro eritrocitário na rede periférica de capilares, evitando sua destruição no baço. Há a presença da PfEMP-1 na sua membrana.
Fatores Genéticos
Fatores Genéticos
Para o P. falciparum, as interações são mediadas através de Resíduos de Ácido Siálico nas glicoforinas. Ou o Basigin, um antígeno do grupo O, como um receptor para o PfRh5, um ligante parasitário essencial na fase eritrocitária.
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Para o P. vivax, os antígenos do grupo Duffy - Fya e Fyb, são utilizados para reconhecimento e entrada nos eritrócitos. Pessoas nascidas no oeste africano já nascem naturalmente Duffy negativas, com o fenótipo FyFy naturalmente resistentes.
A entrada dos protozoários do gênero Plasmodium ocorre através do reconhecimento ligante-receptor.
Fatores Genéticos
Ao longo dos anos, a evolução elaborou mecanismos para que houvesse uma defesa eficiente contra os protozoários do gênero Plasmodium, o que gerou o aparecimento.
Hemoglobinas C e E
Eliptocitose
Talassemias
Deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase)
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Crescimento retardado pela deficiência de oxigênio no eritrócito - HbAS
Citoaderência reduzida - HBAC, HbCC e HbAS
Reduz a densidade parasitária - G6PD baixa
Insavão reduzida - Eliptocitose
Reduz a multiplicação quando em alta intensidade metabólica - HbAE
(WHITE et al, 2013)
Malária na Gravidez
Malária na Gravidez
Ocorre quando a mãe se infecta pelo Plasmodium sp. durante o período gestacional, e se torna perigoso à saúde de ambos. O Plasmodium falciparum utiliza-se do espaço intraplacentário, se escondendo, mimetizando o Sulfato de Condroitina A (CSA).
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(MOYA-ALVAREZ et al, 2014)
Ocorrem entre 75 e 200 mil mortes de RN em virtude de malária na gravidez.
Consequentemente, o feto se expõe à malária ainda no útero materno. Pode ser acometido por parto prematuro, malária congênita, anemia fetal, nascimento com baixo peso causado pelo crescimento intra-uterino retardado.
Malária na Gravidez
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Malária na Gravidez
O fato de o feto ter sido exposto à malária, ainda na vida intra-uterina, faz com que, durante a infância, ele se torne mais suscetível às infecções por Plasmodium sp.
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(MOYA-ALVAREZ et al, 2014)
Uma vez que a criança nasce, e a mãe já foi exposta à malária, esta recebe IgG materna pelo leite, que confere 6 meses de imunidade.
As coinfecções entre HIV-Malária, apresentam um grande risco ao RN, uma vez que este já nascerá com comorbidades.
Estão sendo adotadas várias estratégias para o combate: tratamento intermitente durante a gravidez, utilização de repelentes nas mães ou mosquiteiros tratados quimicamente.
Diagnóstico
Diagnóstico Clínico
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O Diagnóstico Clínico é difícil de ser obtido em virtude do aparecimento de sintomas que são comuns a outras febres, endêmicas em áreas comuns de malária.
Exames complementares
Hemograma Completo
ALT e AST (TGO e TGP)
Bilirrubinas
Creatinina
Uréia
Gasometria arterial
Lactato
Urina
Ajudam a determinar danos e comprometimento nos orgãos
Diagnóstico Parasitológico
Diagnóstico Parasitológico
Através de esfregaço sanguíneo ou gota espessa, pode-sevisualizar as formas circulantes no indivíduo.
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Diagnóstico Parasitológico
Diagnóstico Parasitológico
Através de esfregaço sanguíneo ou gota espessa, pode-se visualizar as formas circulantes no indivíduo.
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Diagnóstico Parasitológico
Diagnóstico Sorológico
Um teste imunocromatográfico simples, sensível e rápido, ocorre pela detecção do PfHRP2 (Proteína 2 Rica em Histidina do Plasmodium falciparum) ou pDHL (Enzima desidrogenase do lactato) que é válido para todas as espécies de Plasmodium falciparum/Plasmodium sp. O teste permanece positivo semanas após a infecção aguda, o que ajuda na triagem em locais não endêmicos, e serve para turistas, mas que atrapalha em áreas de transmissão intensa na população em geral.
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Tratamento
Tratamento
Os esquemas de tratamento sugerem abordagens diferentes, de acordo com a idade do paciente.
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Para a malária não complicada (P. vivax ou P. ovale), há o uso de 2 esquemas: esquema curto (7 dias) e esquema longo (14 dias), onde o uso dos esquemas deve-se à morte, principalmente, dos hipnozoítos presentes no fígado.
Na malária por P. falciparum são utilizadas outros fármacos, em virtude da resistência à Cloroquina-Primaquina
Na malária mista, ocorre a preferência ao tratamento do P. falciparum, com associação de Primaquina em virtude dos hipnozoítas de P. vivax
Esquemas de Tratamento
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(BRASIL, 2010)
Esquema de tratamento para malária não falciparum - Esquema curto
Infantil
Adulto
Esquemas de Tratamento
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(BRASIL, 2010)
Esquema de tratamento para malária não falciparum - Esquema longo
Infantil
Adulto
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Esquemas de Tratamento
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Tratamento
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Tafenoquina
Um estudo de 2017 realizado em 5 países - Brasil, Indonésia, Tanzânia, Peru e Tailândia.
No tratamento de P. vivax, vai substituir a Primaquina, em dose única - 66% dos pacientes não tiveram recidiva da doença
Prevenção e Controle
Quimioprofilaxia e Resistência ao Tratamento
É aconselhado a quem viaja para uma área de grande número de casos de malária, realizar uma quimioprofilaxia, afim de que não retorne ao seu país de origem com o parasito.
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O uso indiscriminado e irracional da Cloroquina no passado, fez com que se desenvolvessem cepas resistentes ao tratamento. E o Uso de novos fármacos indiscriminadamente, podem perpetuar esse problema
O grande problema que tem havido, diz respeito à resistência dos protozoários aos fármacos utilizados, fazendo com que não haja o efeito esperado da profilaxia.
Deve ser feita uma quimioprofilaxia completa, tanto para as formas circulantes, quanto para as formas dormentes, presentes no fígado.
Vacina
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Vacina Antiesporozoítos
Vacina contra formas assexuadas
Vacina contra formas sexuadas
Todas em caráter experimental
Desde os anos 70 são buscadas vacinas para a Malária, a DT que mais mata em todo o mundo, porém, devido ao grande número de formas morfológicas, o que confere um ciclo extenso e várias espécies.
Vacina
Estão sendo pesquisadas e desenvolvidas novas vacinas contra a malária, porém, a variação de antígenos de membrana que ocorre, principalmente, no Plasmodium falciparum, torna difícil uma imunização definitiva.
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Já bebês entre 5 e 17 meses tiveram 55% de proteção contra P. falciparum e 35% contra malária severa.
Após 12 meses depois da última dose, apenas 30% dos RNs entre 6 e 12 semanas que foram vacinadas tiveram proteção contra malária e 26% contra malária severa.
Controle Vetorial
Ao longo dos anos, foram utilizados em larga escala, o DDT, aqui no Brasil, porém, uma mudança comportamental do mosquito, e até uma resistência ao inseticida, não fossem mais eficientes, embora em partes da África e Ásia, ainda sejam amplamente utilizados.
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O uso de repelentes à base de dietiltoluamida são recomendados para áreas de concentração do mosquito.
Recomenda-se o uso de mosquiteiros tratados com piretróides em áreas de alta transmissibilidade de malária, reduzindo em até 20% os casos.
Grato pela Atenção