Anormalidades Cromosômicas

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Anormalidades Cromosômicas
Os cromossomos são as 46 estruturas semelhantes a bastonetes observadas durante a divisão celular no núcleo da maioria das células humanas. São constituídos de proteínas e DNA e contêm a maioria dos genes (unidades de hereditariedade – ver também Cap. 286).
Diagnóstico
Preparar os cromossomos para análise é relativamente simples. Geralmente se usam linfócitos do sangue periférico, exceto no feto, em que os amniócitos do líquido amniótico ou células das vilosidades coriônicas são usadas. As células são cultivadas no laboratório com fito-hemaglutinina para estimular a divisão celular. A colchicina é então adicionada para interromper a mitose na metáfase, quando cada cromossomo se replicou em duas cromátides unidas no centrômero. As células, que são espalhadas nas lâminas do microscópio, são então coradas. Os cromossomos de cada célula geralmente são fotografados, suas imagens recortadas da foto e coladas em um pedaço de papel, formando um cariótipo. Imagens de computador também podem ser usadas para produzir uma amostra visual dos cromossomos.
A coloração dos cromossomos é realizada por técnicas de bandas G (Giemsa) ou Q (fluorescente). Procedimentos e técnicas de coloração adicionais para ampliar o comprimento dos cromossomos aumentaram mais a precisão do diagnóstico citogenético (ver FIG. 261.9).
Novas técnicas moleculares usam sondas de DNA (que podem ter marcadores fluorescentes) para localizar genes ou seqüências de DNA específicos nos cromossomos. A prova de hibridização fluorescente in situ (FISH) é usada para identificar a organização dos genes e procurar deleções, rearranjos e duplicações dos cromossomos.
A nomenclatura do cariótipo é como segue. O homem normal é designado 46,XY e a mulher normal é 46, XX. Na síndrome de Down, devida a um cromossomo 21 extra (trissomia do 21), a notação é 47,XY,21+ para homem e 47,XX,21+ para mulher. Na síndrome de Down por translocação (dois cromossomos são fixados juntos), a mãe típica, “portadora de translocação equilibrada” 14/21 é denominada 45,XX, t(14q;21q). A translocação cromossômica (t) é formada de 14q e 21q (em que q é o braço longo); os braços curtos (p) são perdidos. Para uma deleção do braço curto do cromossomo 5 (como na síndrome da deleção 5p), o cariótipo feminino é 46,XX,5p-.
Cada braço do cromossomo é dividido em quatro regiões principais, dependendo do comprimento do cromossomo; cada banda, corada positiva ou negativamente, recebe um número, que aumenta à medida que aumenta a distância a partir do centrômero. Por exemplo, 1q23 designa: 1. o cromossomo; 2. o braço longo (q), a segunda região distal ao centrômero; 3. e a terceira banda naquela região 
Anormalidades Autossômicas
 Down
(Trissomia do 21, Trissomia G, Mongolismo)
É um distúrbio cromossômico que geralmente resulta em retardo mental, fácies característica e muitos outros aspectos típicos, incluindo microcefalia e baixa estatura.
A incidência global em nascidos vivos é de aproximadamente 1/800, mas existe acentuada variabilidade dependendo da idade materna: para mães < 20 anos, a incidência é de aproximadamente 1/2.000; para mães > 40 anos, sobe até aproximadamente 1/40 em geral (ver também TABELA 247.1). Um pouco mais de 20% dos lactentes com síndrome de Down têm mães com mais de 35 anos. A síndrome de Down pode resultar de trissomia do 21, translocação ou mosaicismo.
Trissomia do 21 – Em aproximadamente 95% dos casos, existe um cromossomo 21 inteiro extra, que em 95% dos casos vem da mãe.
Translocação (t) – Algumas pessoas com síndrome de Down apresentam 46 cromossomos, mas na realidade possuem material genético de 47 cromossomos; o cromossomo 21 adicional foi translocado ou anexado a outro cromossomo.
t(14;21) é a translocação mais comum, na qual o cromossomo 21 adicional é unido ao cromossomo 14. Em aproximadamente metade dos casos, os pais apresentam cariótipos normais, indicando uma translocação nova na criança afetada. Na outra metade, um dos pais (quase sempre a mãe), embora fenotipicamente normal, tem apenas 45 cromossomos, um dos quais é t(14;21). Teoricamente, a chance de que uma mãe portadora tenha um filho com síndrome de Down é de 1:3, mas por razões ignoradas o  risco real é menor (aproximadamente 1:10); se o pai for portador, o risco é de apenas 1:20.
t(21;22) – É a segunda translocação mais comum. Uma mãe portadora apresenta um risco de aproximadamente 1:10 de ter um filho com síndrome de Down, com um risco ainda menor para pais portadores. Em casos extremamente raros, um dos pais é portador de uma t(21;21). Neste caso, 100% dos filhos que sobrevivessem poderiam ter síndrome de Down.
Mosaicismo – Ocorre quando dois tipos de células diferentes estão presentes em uma pessoa. O mosaico da síndrome de Down presumivelmente resulta de um erro da separação dos cromossomos durante a divisão celular (não disjunção) no embrião em crescimento. A maioria dos casos apresenta duas linhagens celulares, uma normal e uma com 47 cromossomos. A proporção relativa de cada linhagem celular é altamente variável, tanto entre as pessoas quanto entre diferentes tecidos e órgãos da mesma pessoa. O prognóstico para inteligência presumivelmente depende da proporção das células com trissomia do 21 no cérebro. Foram identificadas algumas pessoas com síndrome de Down por mosaico com sinais clínicos pouco reconhecíveis e inteligência normal. A incidência de mosaicismo na síndrome de Down é ignorada. Se um dos pais apresenta mosaico para trissomia do 21 na linhagem germinativa, o risco de um segundo filho afetado é aumentado.
Sintomas e sinais
Os neonatos tendem a ser plácidos, raramente choram e demonstram hipotonia muscular. A pele excessiva na região cervical é comum e pode ser detectada por ultra-sonografia fetal como edema do pescoço. O desenvolvimento físico e mental é retardado; o quociente de inteligência (QI) médio é de aproximadamente 50.
Microcefalia, occipício achatado e baixa estatura são característicos. Os lados externos dos olhos são inclinados para cima e as pregas do epicanto no canto interno dos olhos geralmente estão presentes. Manchas de Brushfield (manchas cinzentas a brancas lembrando grãos de sal em torno da periferia da íris) geralmente são visíveis e desaparecem durante os primeiros 12 meses de vida. A ponte nasal é achatada, a boca freqüentemente se mantém aberta por causa de uma língua grande e protraída e falta da fissura central e as orelhas são pequenas e arredondadas. As mãos são curtas e largas e freqüentemente apresentam uma única prega palmar (prega simiana); os dedos são curtos, com clinodactilia (deflexão) do quinto dedo, que freqüentemente apresenta apenas duas falanges. Os pés podem apresentar um espaço alargado entre o primeiro e segundo artelhos e um sulco plantar freqüentemente se estende para trás no pé. Mãos e pés mostram impressões dérmicas características (dermatoglifos).
Cardiopatia congênita, mais comumente afetando o septo ventricular ou o canal atrioventricular, ocorre em aproximadamente 40% dos neonatos afetados. Existe uma incidência aumentada de quase todas as outras anomalias congênitas, particularmente atresia duodenal.
Muitas pessoas com síndrome de Down desenvolvem problemas de tireóide, que podem ser difíceis de detectar a menos que sejam realizados testes sangüíneos. Além disso, são propensos a desenvolver problemas auditivos e de visão. Exames periódicos podem ser apropriados.
Na necropsia, todos os cérebros de adultos com síndrome de Down mostram achados microscópicos típicos de doença de Alzheimer e muitas pessoas também desenvolvem os sinais clínicos associados. Algumas mulheres afetadas são férteis; apresentam uma chance de 50% de que seu filho também tenha síndrome de Down. No entanto, muitos dos fetos abortam espontaneamente. Todos os homens com síndrome de Down são estéreis.
Prognóstico
A expectativa de vida é reduzida pelas cardiopatias e suscetibilidade a leucemia aguda. A maioria dos afetados sobrevive até a idade adulta, mas o processo de envelhecimento parece ser acelerado,com óbito na quinta ou sexta décadas.
Trissomia do 18 
(Síndrome de Edwards; Trissomia E)
É o distúrbio cromossômico resultante de um cromossomo 18 extra, produzindo muitas anormalidades de desenvolvimento, incluindo retardo mental intenso.
A trissomia do 18 ocorre em 1/6.000 nascidos vivos, mas muitas concepções afetadas são abortadas. Mais de 95% das crianças afetadas apresentam trissomia completa; 95% dos cromossomos extras são derivados da mãe. Idade materna avançada aumenta o risco. Nascem três mulheres com trissomia para cada homem afetado.
O recém-nascido afetado é acentuadamente pequeno para a idade gestacional, com hipotonia e acentuada hipoplasia da musculatura esquelética e gordura subcutânea. O choro é fraco e a resposta ao som, reduzida. Existe freqüentemente uma história de atividade fetal débil, poliidrâmnio, placenta pequena e artéria umbilical única. As pontes orbitárias são hipoplásicas, as fissuras palpebrais são curtas, a boca e mandíbula são pequenas – todas características que conferem à face um aspecto apertado. Microcefalia, occipício proeminente, orelhas malformadas de implantação baixa e esterno curto são comuns. Um punho cerrado peculiar, com o indicador se sobrepondo aos terceiro e quarto dedos, geralmente ocorre. A prega distal do quinto dedo está ausente e existe um padrão de arco dérmico baixo nas pontas dos dedos. As unhas são hipoplásicas e o grande artelho é encurtado e freqüentemente dorsifletido. Pé torto e pés virados para baixo são comuns. Cardiopatias congênitas graves e anomalias de pulmões, diafragma, parede abdominal, rins e ureteres são comuns. Hérnias e/ou diástase de reto, criptorquidismo e pregas cutâneas redundantes (especialmente sobre o aspecto posterior do pescoço) são também comuns.
A sobrevida por mais de alguns meses é rara; < 10% ainda estão vivos com 1 ano. Retardo de desenvolvimento acentuado e limitações estão presentes nos que sobrevivem.
Trissomia do 13
(Síndrome de Patau; Trissomia D)
É um distúrbio cromossômico resultante de um cromossomo 13 extra, produzindo muitas anormalidades de desenvolvimento, inclusive retardo mental grave e alterações do prosencéfalo.
A trissomia do 13 ocorre em aproximadamente 1/10.000 nascidos vivos; aproximadamente 80% dos casos são trissomia do 13 completa. Idade materna avançada aumenta o risco e o cromossomo extra é geralmente derivado da mãe.
Anomalias de linha média são características. Defeitos anatômicos macroscópicos do cérebro, especialmente holoprosencefalia (falha do prosencéfalo em se dividir adequadamente), lábio leporino, fenda palatina, microftalmia, colobomas (fissuras) da íris  e displasia da retina são comuns. Os sulcos supraorbitários são rasos e as fissuras palpebrais geralmente são inclinadas. As orelhas são de formato anormal e geralmente com implantação baixa. A surdez é comum. Os lactentes tendem a ser pequenos para a idade gestacional. Prega simiana, polidactilia e unhas estreitas hiperconvexas são comuns. Aproximadamente 80% dos casos apresentam anomalias cardiovasculares importantes; dextrocardia é comum. Outros defeitos da linha média incluem defeitos do couro cabeludo e seios dérmicos. Pregas frouxas de pele freqüentemente estão presentes no aspecto posterior do pescoço. A genitália é freqüentemente anormal nos dois sexos; criptorquidismo e bolsa escrotal anormal ocorrem no homem e útero bicórneo na mulher. Crises de apnéia no lactente pequeno são freqüentes. O retardo mental é grave.
A maioria dos pacientes (70%) é tão gravemente afetada que morre antes dos 6 meses de vida; < 10% sobrevivem mais de 1 ano.
Síndromes de deleção
São síndromes clínicas resultantes de perda de partes dos cromossomos.
A deleção 5p (síndrome do grito de gato) envolve deleção da terminação do braço curto do cromossomo 5 e se caracteriza por choro agudo, como um miado, que lembra o choro de um filhote de gato, ouvido no período neonatal imediato, dura algumas semanas e depois desaparece. Os recém-nascidos afetados apresentam baixo peso ao nascimento e microcefalia, simetria facial e/ou face arredondada com olhos afastados, fissuras palpebrais antimongolóides ou curvadas para baixo com ou sem pregas em epicanto, estrabismo e nariz com base alargada. As orelhas têm implantação baixa e forma anormal e freqüentemente canais auditivos externos estreitos e ondulações pré-auriculares. Ocorrem graus diversos de sindactilia, defeitos cardíacos ocorrem freqüentemente e os lactentes são hipotônicos. O desenvolvimento mental e físico é acentuadamente retardado. Muitas pessoas sobrevivem até a vida adulta, mas são muito incapacitadas.
A deleção 4p (síndrome de Wolf-Hirschhorn) resulta em retardo mental profundo. Pode haver nariz alargado ou em bico, defeitos na linha média do couro cabeludo, ptose e colobomas, fenda palatina, retardo na idade óssea e, no homem, hipospadia e criptorquidismo. Ocorre alta mortalidade durante o período de lactância; os poucos sobreviventes são propensos à infecção e epilepsia. Os poucos que sobrevivem até os 20 anos são gravemente incapacitados.
Síndromes de genes contíguos incluem microdeleções e deleções submicroscópicas dos genes contíguos em determinadas partes de muitos cro mossomos. São detectáveis usando sondas fluorescentes e técnicas para ampliar cromossomos. Exemplos relativamente comuns aparecem na TABELA 261.4. Quase todos os casos são esporádicos. Freqüentemente, as microdeleções não podem ser demonstradas citogeneticamente, mas sua presença pode ser confirmada por sondas de DNA específicas para a área deletada.
Deleções teloméricas (deleções em qualquer das terminações do cromossomo) são responsáveis por muitos casos inespecíficos de retardo mental com aspectos dismórficos.
Anormalidades dos Cromossomos Sexuais
A determinação do sexo nos seres humanos é controlada pelos cromossomos X e Y. A mulher tem dois cromossomos X e o homem, X mais Y. O cromossomo Y está entre os menores dos 46 cromossomos e sua principal função parece estar relacionada à determinação do sexo masculino. Em contraste, o X é um dos maiores cromossomos e contém centenas de genes, a maioria não tendo nada a ver com determinação de sexo.
Hipótese de Lyon (inativação do X) – A mulher normal tem dois loci para cada gene ligado a X em comparação com o único locus do homem. Pode parecer que isto produziria um problema de “dosagem”. No entanto, de acordo com a hipótese de Lyon, um dos dois cromossomos X em cada célula somática da mulher é geneticamente inativado precocemente na vida do embrião. O corpo de Barr ou cromatina sexual dentro do núcleo de células somáticas femininas representa o segundo cromossomo X inativado. O gene responsável pela inativação dos genes do cromossomo X foi identificado (XIST). Estudos genéticos moleculares demonstraram que nem todos os genes do segundo cromossomo X são inativados, mas a maioria é. De fato, não importa quantos cromossomos X estiverem presentes no genoma, todos exceto um dos genes serão inativos.
A inativação X apresenta implicações clínicas interessantes. Por exemplo, anormalidades do cromossomo X são relativamente benignas em comparação com anormalidades autossômicas análogas. Mulheres com três cromossomos X são freqüentemente normais física e mentalmente. Em contraste, toda as trissomias autossômicas conhecidas apresentam efeitos devastadores. Analogamente, a ausência de um cromossomo X, embora leve a uma síndrome específica (síndrome de Turner), é relativamente benigna; a ausência de um autossomo é invariavelmente fatal.
O portador assintomático de distúrbios recessivos ligados ao X pode também ser explicado pela inativação do X. Mulheres heterozigotas para hemofilia ou distrofia muscular geralmente são assintomáticas, mas ocasionalmente apresentam algumas tendências ao sangramento ou fraqueza muscular, respectivamente. A hipótese de Lyon sugere que a inativação do X é um evento ao acaso; portanto, em cada pessoa, deve ocorrer 50% de inativação do X paterna e 50% materna. No entanto, um processo aleatório segue a curva de distribuição normale a maioria dos cromossomos X maternos pode ser inativada em determinado tecido de algumas mulheres ou os cromossomos X paternos em outras mulheres. Se, por acaso, praticamente todas as células tivessem o alelo normal inativado em determinado tecido de um heterozigoto, a doença naquela pessoa e no homem hemizigoto afetado seria semelhante.
Síndrome de Turner 
(Síndrome de Turner; Síndrome de Bonnevie-Ulrich)
É uma anormalidade cromossômica sexual na qual existe ausência completa ou parcial de um dos dois cromossomos sexuais, produzindo um fenótipo feminino.
A síndrome de Turner ocorre em aproximadamente 1/4.000 meninas nascidas vivas. Noventa e nove por cento das concepções 45,X são abortadas. Oitenta por cento das recém-nascidas vivas com monossomia X apresentam perda do X paterno.
As anormalidades cromossômicas em mulheres afetadas variam. Aproximadamente 50% apresentam cariótipo 45,X. Muitas pacientes são mosaicos (por exemplo, 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX). O fenótipo varia de uma síndrome de Turner típica até normal. Ocasionalmente, pessoas afetadas apresentam um X normal e um X que formou um cromossomo em anel; para que isto ocorra, é preciso que seja perdida uma porção dos braços curto e longo do X anormal. Algumas pessoas afetadas apresentam um X normal e um braço longo do isocromossomo formado pela perda dos braços curtos e desenvolvimento de um cromossomo consistindo de dois braços longos do cromossomo X. Essas pessoas tendem a apresentar muitos dos aspectos fenotípicos da síndrome de Turner; portanto, a deleção do braço curto do cromossomo X parece desempenhar um papel importante na produção do fenótipo.
Recém-nascidos afetados podem se apresentar com acentuado linfedema dorsal nas mãos e pés e com linfedema ou pregas frouxas da pele no aspecto posterior do pescoço. No entanto, muitas mulheres com síndrome de Turner são muito levemente afetadas. Tipicamente, baixa estatura, pescoço palmado, linha de implantação de cabelos baixa na face posterior do pescoço, ptose, tórax largo com mamilos afastados, nevos pigmentados múltiplos, quartos metacarpos e metatarss curtos, coxins dos dedos proeminentes com estrias nos dermatoglifos nas pontas dos dedos, hipoplasia de unhas, coarctação da aorta, válvula aórtica bicúspide e aumento do ângulo do cotovelo. Anomalias renais e hemangiomas são comuns. Ocasionalmente, ocorre telangiectasia no trato GI, com resultante sangramento intestinal. Deficiência mental é rara, mas muitos apresentam diminuição de certas habilidades de percepção e por isso têm um baixo escore nos testes de desempenho e matemáticos, embora tenham escore médio ou superior em testes verbais de QI. Disgenesia gonadal, sem iniciar na puberdade, desenvolvimento de tecido mamário ou menarca ocorre em 90% das pessoas afetadas. A reposição de hormônios femininos desencadeia a puberdade. Os ovários são substituídos por faixas bilaterais de estroma fibroso e geralmente não possuem óvulos em desenvolvimento. No entanto, 5 a 10% das meninas afetadas apresentam menarca espontânea e muito raramente mulheres afetadas podem ser férteis e ter filhos.
A análise citogenética e estudos com sonda específica para Y precisam ser realizados para todas as pessoas com disgenesia gonadal, para excluir mosaicismo com linhagem celular portadora do Y, por exemplo, 45,X/46,XY. Essas pessoas geralmente são fenotipicamente femininas com diversos aspectos da síndrome de Turner. Apresentam alto risco de doença maligna gonadal, especialmente gonadoblastoma e devem ter suas gônadas removidas profilaticamente, assim que o diagnóstico for confirmado.
Síndrome do X triplo (47,XXX)
É uma anormalidade sexual na qual existem três cromossomos X, resultando em fenótipo feminino.
Aproximadamente 1/1.000 mulheres aparentemente normais apresentam 47,XXX. Outras anormalidades físicas são raras. Esterilidade e irregularidade menstrual ocorrem às vezes. Intelecto levemente prejudicado, com escores de QI em média pouco acima de 90 e problemas escolares associados ocorrem quando comparadas com os irmãos. Idade materna avançada aumenta o risco e o cromossomo X extra é geralmente derivado da mãe.
Anormalidades raras do cromossomo X
Embora raras, já foram encontradas mulheres 48,XXXX e 49,XXXXX. Não existe fenótipo consistente. O risco de retardo mental e anormalidades congênitas aumenta acentuadamente com aumento no número de cromossomos X especialmente quando são > 3. O desequilíbrio genético precocemente na vida embrionária, antes da inativação de X, pode provocar desenvolvimento anômalo.
Síndrome de Klinefelter
(Síndrome de Klinefelter; 47,XXY)
É uma anormalidade cromossômica sexual na qual existem dois ou mais cromossomos X e um Y, resultando em fenótipo masculino.
A síndrome de Klinefelter ocorre em aproximadamente 1/800 meninos nascidos vivos. O cromossomo X extra é derivado da mãe em 60% dos casos.
Pessoas afetadas tendem a ser altas, com braços e pernas desproporcionalmente longos. Freqüentemente apresentam testículos pequenos e endurecidos e aproximadamente um terço deles desenvolvem ginecomastia. A puberdade geralmente ocorre na idade normal, mas freqüentemente os pêlos faciais são ralos. Existe uma predisposição para dificuldades de aprendizado e muitos apresentam déficits no QI verbal, processamento auditivo e leitura. A variação clínica é maior e muitos homens 47,XXY são normais em aparência e intelectualmente e são descobertos durante vários exames para infertilidade (provavelmente todos os homens 47,XXY são estéreis) ou em pesquisas citogenéticas da população normal. Meninos deste último grupo são acompanhados em relação ao desenvolvimento. Não existe incidência aumentada de homossexualidade. O desenvolvimento testicular varia de túbulos hialinizados não funcionais até alguma produção de espermatozóides e a excreção urinária de hormônio folículo-estimulante é freqüentemente aumentada.
Variantes – Ocorre mosaicismo em 15% dos casos. Algumas pessoas afetadas apresentam três, quatro ou mesmo cinco cromossomos X juntamente com o Y. Em geral, à medida que aumenta o número de cromossomos X, a gravidade do retardo mental e das malformações também aumenta.
Síndrome 47,XYY
É uma anormalidade cromossômica sexual na qual existem dois cromossomos Y e um X, resultando em fenótipo masculino.
A síndrome 47,XYY ocorre em aproximadamente 1/1.000 homens. Pessoas afetadas tendem a ser mais altas que a média, com 10 a 15 pontos de redução no QI em relação à sua família. Existem poucos problemas físicos. Pequenos distúrbios de comportamento, hiperatividade, déficit de atenção e dificuldades de aprendizagem estão aumentados. 
Estados Intersexuais
São condições nas quais a aparência da genitália externa é ambígua ou difere do sexo cromossômico ou gonadal do indivíduo.
(Ver também HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA no Cap. 269.)
Etiologia e classificação
A genitália se desenvolve durante o primeiro trimestre de vida intra-uterina, através de uma cascata de eventos iniciada pelo cariótipo fetal e mediada, em grande parte, pela influência dos esteróides sexuais. Aberrações nesta cascata podem provocar ambigüidades genitais ou incompatibilidades, resultando em estados intersexuais. A classificação é mais facilmente baseada em histologia gonadal.
Pseudo-hermafroditas femininos – Apresentam ovários e genitália interna feminina normal, mas genitália externa ambígua; são mulheres geneticamente normais com cariótipo 46,XX. A genitália externa ambígua resulta da exposição a quantidades excessivas de androgênios in utero. O androgênio envolvido pode ser exógeno, por exemplo, no caso em que a mãe recebe progesterona para evitar aborto; mas é mais comumente endógeno, por exemplo, devido a acúmulo interno de androgênios causado por um bloqueio enzimático na esteroidogênese por aberrações genéticas no cromossomo 6 (virilismo adrenal ou síndrome adrenogenital – ver também VIRILISMO ADRENAL no Cap. 9).
Pseudo-hermafroditas masculinos apresentam tecido gonadal que é apenas testicular e geralmente com cariótipo 46,XY. A genitália externa geralmenteé ambígua, mas isto é variável e se observa um fenótipo feminino na forma completa da síndrome de feminilização testicular (síndrome de insensibilidade ao androgênio). A etiologia é complexa, mas em termos genéricos, o distúrbio aparece da produção inadequada de androgênio, resposta inadequada a este ou persistência de elementos müllerianos, como mostrado na TABELA 261.5.
Os hermafroditas verdadeiros apresentam tecido ovariano e testicular e estruturas genitais masculinas e femininas mistas, dependendo do predomínio de tecido ovariano ou testicular. Nos EUA, a maioria dos hermafroditas verdadeiros apresenta cariótipo 46,XX, mas o padrão pode ser bastante variável. Raros indivíduos podem ser totalmente masculinizados externamente.
Pacientes com disgenesia gonadal mista apresentam os tecidos testicular e gonadal primitivos chamados “estriados”. Eles geralmente apresentam cariótipo 46,XY/45,XO em mosaico e tendem a apresentar baixa estatura quando adultos. A disgenesia gonadal pura é o nome dado àqueles indivíduos com estrias gonadais bilaterais. Estes pacientes parecem ser fenotipicamente mulheres normais.
Diagnóstico
Pacientes com ambigüidade genital, com fenótipos femininos e gônadas palpáveis e fenótipos masculinos e gônadas impalpáveis devem ser avaliados em função da intersexualidade. Homens com hipospadia geralmente não necessitam de tal avaliação se ambos os testículos tiverem descido e parecerem normais à palpação.
A avaliação de pacientes intersexuais é urgente, não somente por causa das pressões para se estabelecer uma correta avaliação sexual, mas também por causa da necessidade de identificar a perda de sal, que pode ocorrer com o virilismo adrenal (ver também Cap. 9) antes que se desenvolva hiponatremia potencialmente fatal. Uma amostra de sangue deve ser coletada imediatamente para cariotipagem, mas os resultados podem demorar muitos dias. Enquanto isso, ultra-sonografia pélvica ou genitograma podem estabelecer a presença de elementos müllerianos.
Se houver suspeita de virilismo adrenal por causa de gônadas não palpáveis e estruturas müllerianas persistentes, devem ser monitorados cuidadosamente os eletrólitos séricos em relação à hiponatremia e 17-hidroxiprogesterona sérica deve ser dosada para documentar o bloqueio enzimático. Em casos de intersexo duvidoso, laparoscopia ou exploração cirúrgica com biópsia gonadal são necessárias para estabelecer um diagnóstico definitivo. Se possível, a designação do sexo não deve ser postergada além de alguns dias.
Tratamento
A designação apropriada do sexo para o indivíduo é fundamental. Geralmente, atribui-se o sexo feminino aos pseudo-hermafroditas femininos. Aos pseudo-hermafroditas masculinos, atribui-se o sexo masculino conforme a atividade hormonal e  desenvolvimento genital. Os hermafroditas verdadeiros são melhor avaliados conforme seu desenvolvimento genital, mas a maioria é reconstruída como do sexo masculino – uma opção atraente se a criança apresentar normalmente testículos descidos proporcionando função hormonal na puberdade. Os pseudo-hermafroditas masculinos com síndrome de feminilização testicular total é apropriada a atribuição de sexo feminino, mas para outros, é melhor a atribuição de sexo masculino. Quando há incerteza em casos limítrofes, 1 ou 2 séries de propionato de testosterona (em óleo) 25mg IM ajudam a determinar a capacidade da genitália em responder ao androgênio – uma exigência essencial na avaliação do sexo masculino.
Pacientes com disgenesia gonadal mista são melhor designados sexualmente como femininos, não somente em função da baixa estatura, mas também por causa da propensão destes testículos em desenvolver tumores (gonadoblastoma). Geralmente se recomenda a reconstrução precoce da genitália externa com gonadectomia. Os pacientes com disgenesia gonadal pura parecem genotipicamente femininos e devem ser criados como tal.
A determinação oportuna da realização de reconstrução cirúrgica da genitália é variável. Indivíduos designados sexualmente como femininos e não aqueles com síndrome adrenogenital devem sofrer ressecção do clitóris o mais cedo possível para facilitar a aceitação familiar. Aqueles com síndrome adrenogenital devem aguardar alguns meses até estarem estáveis endocrinologicamente através de esteroidoterapia. A reconstrução vaginal em todos os pacientes deve ser adiada até a puberdade, por causa da alta incidência de estenose quando ela é feita mais cedo na vida. A correção de hipospadia nos meninos geralmente é feita por volta de 2 a 3 anos de idade (ver PÊNIS E URETRA, anteriormente).