NEUROFISIOLOGIA N2 – PLASTICIDADE NEURAL

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NEUROFISIOLOGIA	N2	–	PLASTICIDADE	NEURAL	 	 	 LETÍCIA	ARANEGA	DALARI		A	plasticidade	neural	é	a	capacidade	das	conexões	sinápticas	de	um	neurônio	serem	substituídas,	aumentadas	ou	diminuídas	em	quantidade	e	modificarem	a	atividade	funcional.	O	melhor	exemplo	de	plasticidade	é	a	dor	crônica.	•	Gênese	das	conexões	neurais;	•	Regeneração	e	restauração	funcional;	•	Plasticidade	Axônica;	•	Plasticidade	Sináptica;	
Ø Habituação	
Ø Sensibilização	
Ø Condicionamento	Clássico	
Ø Potenciação	de	Longa	Duração	(LTP)	
Ø Depressão	de	Longa	Duração	(LTD)	•	Plasticidade	Dendrítica;	•	Plasticidade	Somática.		
GÊNESE	DAS	CONEXÕES	Seleção	de	via	Seleção	do	alvo	Seleção	do	“endereço”		Plasticidade	neural	é	a	capacidade	de	regenerar	do	neurônio	ou	aumentar	ou	melhorar	as	suas	relações	sinápticas	nosso	aprendizado	Depende	de	como	nosso	neurônio	vai	se	comportar	nessas	relações.		O	neurônio	segue	a	melhor	via	para	realizar	a	sua	função.	Ele	também	segue	o	alvo	que	foi	determinado	pela	nossa	expressão	gênica	ou	seja	o	neurônio	segue	para	o	endereço	e	o	local	exato	que	ele	foi	criado	para	fazer	sinapse.		
O	Axônio	em	Crescimento:	 	
As	redes	de	
neurônios	surgem	
através	dos	
neuritos,	que	
começam	a	crescer	
pelo	cone	de	
crescimento	através	
de	filopódios	
(enquanto	esses	se	
esticam	para	um	
lado,	o	cone	vai	para	
o	outro).	Esses	
filopódios	deslizam	
na	matriz	
extracelular	e	são	
conectados	pelas	
CAMS-	proteínas	de	
adesão	que	ligam	
um	neurônio	ao	
outro,	fazendo	com	
que	cresçam	juntos	
formando	a	rede.	
	
SINAPSE	Orientação	dos	axônios:		Expressão	gênica	mais	quimiorepelentes	que	direcionam	os	neurônios	para	os	fatores	de	crescimento	específicos	,	fazendo	com	que	os	neurônios	cheguem	ao	seu	destino.		
Quimiorrepelentes	afastam	o	neurônio	se	for	o	local	errado	
Quimioatraentes	atraem	o	neurônio	se	for	o		local	correto		
MORTE	CELULAR	Quando	nascemos	temos	muitos	neurônios	com	muitas	conexões	que	irão	sofrer	apoptose	para	gerarem	mais	sinapses	específicas.	Eles	competem	pelos	fatores	tróficos	nessa	competição	e	só	ficam	com	conexões	mais	precisas.		Neurotrofinas	agem	nesse	processo	as	mais	importantes	são	NGF,	BDNF,	NT-3	E	NT-4.				NGF	são	responsáveis	por	promover	a	apoptose	enquanto	BDNF,	NT-3	e	NT-4	se	liga,	as	neurotrofinas	para	crescerem.		Depois	temos	um	rearranjo	sináptico	são	formados	as	regionais	que	permitem	especificidade	com	divergência	e	convergência.	Neurônios	não	possuem	mitose	assim	como	não	são	formados	novamente,	em	algumas	situações	a	regeneração	ou	restauração	da	área	que	foi	lesada	através	de	rearranjos	sinápticos	(	recentemente	a	UFRJ	conseguiu	fazer	a	cultura	de	fibras	sensitivas	para	teste	da	dor)		
	
REARRANJOS	SINÁPTICOS		
	
REGENERAÇÃO	E	RESTAURAÇÃO	FUNCIONAL	
Sistema	nervoso	periférico	Lesões	próximas	do	SOMA(axônio)	proximal:		
Esmagamento:	Recuperação	mais	fácil		
Secção	(	onde	temos	uma	área	distal	e	uma	área	proximal):	Quanto	mais	longe	do	alvo	mais	difícil	é	uma	vez	que	a	região	distal	geralmente	é	fagocitado	por	macrófagos	e	monócitos,	e	a	parte	proximal	e	fica	grudada	no	soma	vai	ter	um	novo	cone	de	crescimento	e	as	células	de	Schwann	formaram	a	bainha	de	mielina.	Se	a	lesão	for	muito	longe	devemos	direcionar	o	cone	com	um	canudo	senão	eles	cresceram	desordenadamente	formando	neuroma	com	os	casos	de	amputação	em	que	o	paciente	
passa	a	sofrer	da	síndrome	do	membro	fantasma.	A	falta	de	bainha	de	mielina	impede	um	bom	crescimento	do	cone.
	
Sistema	nervoso	central	No	sistema	nervoso	central	as	células	da	glia	possuem	ação	de	fagocitose	enquanto	a	bainha	de	mielina	é	formada	pelos	oligodendrócitos.		A	recuperação	ou	limpeza	da	área	é	lenta	devido	a	fatores	inibitórios	que	atuam	inibindo/	atrasando/	impedindo	a	Regeneração.	No	caso	de	esmagamento	a	demora	na	limpeza	da	região	e	fatores	inibitórios	inibem	o	crescimento	do	cone.		O	bloqueio	dos	inibidores	está	em	fase	de	teste	para	tentar	uma	melhor	recuperação	uma	vez	que	no	SNC	qualquer	lesão	leva	o	neurônio	a	morte	pois	não	há	regeneração.		Cromatólise	é	quando	o	soma	começa	a	mudar	de	cor	durante	o	seu	período	de	degeneração	e	morte	por	apoptose.	
		
PLASTICIDADE	AXÔNICA	Para	cada	conjunto	de	axônios	de	uma	dada	espécie	animal	pode-se	determinar	um	período	de	maior	plasticidade,	chamado	período	crítico.	A	plasticidade	que	ocorre	durante	o	período	crítico	é,	então,	chamada	plasticidade	axônica	ontogenética.	É	parte	embrionária	sendo	muito	presente	em	crianças.	Nos	adultos	apenas	melhora	as	conexões	por	brotamento	de	espículas.	Plasticidade	axônica	ontogenética	tem	origem	embrionária.	Nesta	fase	ocorre	o	aumento	de	axônios	e	ligações	axônicas	mais	específicas	relacionadas	a	aprendizagem	e	memória.	Dentro	dessa	plasticidade	temos	períodos	críticos	o	que	são	aqueles	períodos	onde	aprendemos	as	coisas	como	andar	falar.	É	um	período	de	formação	de	grandes	redes	onde	os	axônios	procuram	locais	e	órgãos	efetores	para	realizar	suas	conexões	necessárias(	ou	seja	aonde	estiver	mais	estimulado	haverá	uma	maior	
resposta).	Esta	fase	ocorre	principalmente	na	infância	nos	adultos	este	aumento	da	rede	ocorre	através	de	brotamento.		Os	períodos	críticos	vão	diminuindo	e	a	plasticidade	começa	a	mudar	para	uma	plasticidade	sináptica		
PLASTICIDADE	SINÁPTICA	Plasticidade	sináptica	significa	uma	melhora	de	conexões,	ou	seja,	o	que	é	usado	permanece	o	que	deixa	de	ser	necessário	enfraquece	e	desaparece.		Nesta	fase	quanto	mais	estimo	os	melhores	serão	as	sinapses.		A	aprendizagem	e	a	memória	melhora	com	essa	sinapses.		Sinapses	silenciosas	não	são	estimuladas	e	tendem	a	sumir	porém	se	sofrerem	um	estímulo	elas	podem	voltar	
	
HABITUAÇÃO:	Todos	se	habituam	a	estímulos	repetitivos	inócuos	e	deixam	de	responder	a	eles.	Representa	um	mecanismo	celular	simples	para	memória	de	curta	duração.	Habituação	é	a	memória	de	curta	duração	aonde	o	estímulo	da	fibra	sensitiva	libera	glutamato	que	irá	estimular	o	nervo	motor	em	menor	intensidade.	Exemplo	todo	dia	um	bicho	bate	na	sua	janela	depois	que	você	ver	que	é	um	pequeno	bicho	você	passa	a	ignorar	este	barulho	e	se	habitua	(lembrar	do	PIPIPI	do	posto	perto	da	tia).	Não	é	uma	sinapse	associativa	ou	seja	se	o	animal	sumir	por	dois	dias	quando	ele	reaparecer	você	passará	pelo	processo	novamente	Nesta	situação	as	fibras	sensitivas	recebem	estímulo,	liberam	glutamato	e	fazem	ligação.	Com	o	passar	do	tempo	a	ação	do	glutamato	à	aquele	primeiro	estímulo	diminui.	O	Reflexo	de	retirada	da	brânquia	na	Aplysia	Magnitude	da	contração	da	brânquia.	No	primeiro	dia	estimula	sifão	e	o	animal	retira	sifão	e	brânquia,	no	10º	dia	o	animal	já	se	habituou	ao	estímulo	do	pincel	e	não	retira	mais,	ou	seja,	as	fibras	sensitivas	continuam	mandando	PEPs	mas	estes	não	são	mais	suficientes	para	estimular.	(	O	glutamato	é	um	estimulante	natural	dessas	fibras)	
				 		
SENSIBILIZAÇÃO:	Uma	resposta	que	aumenta	quando	precedida	de	algum	“sinal	de	aviso”.	“Facilitadores”.	A	serotonina	sensibiliza	a	fibra	que	aumenta	a	duração	do	estímulo	aumentando	também	a	concentração	de	glutamato,	propiciando	assim	um	maior	estímulo	da	fibra	sensitiva.	Sensibilização	do	reflexo	de	retirada	da	brânquia
	
	Sensibilização	é	a	resposta	que	aumenta	quando	precedida	de	algum	sinal	de	aviso.	Um	Bom	exemplo	é	o	bicho	que	batia	na	sua	janela	e	você	mais	nem	prestava	mais	atenção	até	que	um	belo	dia	esse	bicho	bate	na	janela	e	logo	em	seguida	entra	um	morcego	por	ela	e	você	se	assusta	no	dia	seguinte	quando	você	ouvir	esse	barulho	você	já	vai	ficar	em	Alerta	Pensando	na	possibilidade	de	um	morcego	entrar	novamente.	Os	interneurônios	facilitadores	vão	fazer	o	estímulo	ser	mais	prolongado	e	mais	intenso	ou	seja	o	que	estava	habituado	agora	mudou.	A	serotonina	entra	no	meu	olho	e	faz	com	que	este	estímulo	seja	mais	duradouro.		Na	experiência	com	caramujo	ao	ser	estimulada	com	pincel	ele	já	não	fazia	nada	até	que	levou	um	choque	e	ao	ser	tocado	novamente	pelo	pincel	ele	se	retirou	novamente	pois	perdeu	habituação	e	ficou	mais	sensível	ao	estímulo	que	estava	acostumado	o	sinal	dahabituação	é	prolongado.	Nesse	caso	interneuronios	facilitatória	receberam	estímulo	liberaram	serotonina	através	da	relação	a	crônica.	A	serotonina	se	liga	ao	receptor	metabotropico	de	proteína	G,	essa	proteína	G	se	dividem	subunidades	como	AMP	e	PKA	e	regulam	as	vias	catalíticas.	A	PKA	fecha	canais	de	potássio	e	abre	canais	de	cálcio	que	irão	liberar	glutamato	(neurotransmissores	excitatórios)	irão	se	ligar	as	fibras	dos	nervos	motores	que	irão	receber	PEP's	liberar	vesículas	de	acetilcolina	levando	a	contração	muscular.	Um	outro	exemplo	de	sensibilização	É	o	estresse	pós-traumático	aonde	por	exemplo	após	levar	um	tiro	ao	ouvir	o	mesmo	barulho	você	ficará	com	medo.	Isso	acontece	pois	o	próximo	neurônio	sensitivo	fica	hiper	responsivo	pela	estimulação	do	glutamato.		Quando	estimula	é	muito	grande	podendo	estar	ligado	a	memória	de	longa	duração	o	PKA	passa	a	ser	persistente	causando	modificação	Na	expressão	gênica	fazendo	com	que	o	cérebro	entenda	que	aquilo	é	normal	fazendo	você	sempre	terá	essa	sensação.	(	reação	exacerbada	por	modificação	Na	expressão	gênica).	
	
		
CONDICIONAMENTO	CLÁSSICO:	Corresponde	à	aprendizagem	sobre	dois	estímulos	apresentados	em	uma	certa	ordem	e	com	um	certo	intervalo.	“Aprendizagem	associativa”.	Condicionamento	clássico	dentro	da	plasticidade	sináptica	está	relacionado	a	aprendizagem	associativa	aonde	você	associa	ações	e	atos	com	o	no	experimento	com	o	cão	onde	o	pesquisador	mostrava	a	tigela	com	ração	e	o	cachorro	salivava	e	depois	ele	passou	acender	a	luz	e	mostrando	a	tigela	e	o	cachorro	novamente	salivava	depois	bastava	acender	a	luz	que	o	pastor	salivava	achando	queria	ver	a	tigela	de	ração.			
POTENCIAÇÃO	DE	LONGA	DURAÇÃO	LTP:	long-term	potentiation	Há	um	aumento	persistente	da	força	sináptica	após	a	estimulação	de	alta	frequência	no	hipocampo		Afeta	memória	de	curta	e	longa	duração		Região	de	Amon	é	dividido	em	pequenas	áreas	com	células	piramidais	que	são	responsáveis	pela	plasticidade,	onde	fibra	sensitiva	entra	no	hipocampo	Se	Liga	as	células	granulosas	e	vai	fazendo	sinapse	até	conseguir	sair		Muito	estímulo	causa	tetania	e	aumenta	o	PEP's		São	várias	vias	sendo	ativadas	ao	mesmo	tempo	como	as	vias	AMPA	e	NMDA		Um	outro	caminho	que	Este	mecanismo	acontece	é	através	do	cálcio	que	entra	pelo	NMDA,	se	liga	ao	CAM2,	fosforilando	e	aumentando	os	receptores	AMPA		(Cálcio	+	proteinaquinase	C	+	calmodulina	-->	fosforilação	aumentando	canais	de	AMPA)			
Lesões	no	hipocampo	impedem	a	pessoa	de	construir	novas	memórias.
	 		
	
	
		
DEPRESSÃO	DE	LONGA	DURAÇÃO	LTD:	long-term	depression	Depressão	de	longa	duração	ocorre	por	estímulos	fracos	e	também	age	no	hipotálamo		Hiperexcitação	pode	causar	problemas	por	isso	precisamos	deste	mecanismo	que	irá	atuar	em	estímulos	muito	grande	para	reduzi-los,	estímulos	fracos	com	falta	de	potencialização	além	de	agir	também	no	cerebelo.		É	responsável	pelo	feedback	negativo	para	o	glutamato	e	excesso	de	entrada	de	cálcio.	Fosfatases	desfosforilam	substratos	que	irão	fazer	os	receptores	voltar	para	dentro	da	célula.		Receptores	opioides	como	por	exemplo	excesso	de	morfina	faz	com	que	esses	receptores	internalizem	como	proteção	Ou	seja	você	vai	precisar	de	muita	morfina	para	ter	o	mesmo	resultado.		Dag	e	fosfolipase	c	são	uma	outra	via	a	onde	o	retículo	endoplasmático	libera	mais	cálcio	no	meio	extra-celular	se	liga	a	fosfatase	e	paga	indenização	do	receptor.	Vale	lembrar	também	temos	receptores	voltagem-dependente	que	ativam	essa	via	de	proteção.		O	excesso	de	cálcio	no	interior	da	célula	ativa	proteínas	que	irão	desfosforilar	substratos	fazendo	os	receptores	internalizar	em	as	fibras	hiperexcitadas	precisão	desse	processo	para	voltar	ao	normal		
		
	
LTD	–	Cerebelar	Relacionada	com	a	memória	motora	através	da	ação	das	células	de	Purkinje.	Ocorre	no	cerebelo	aonde	as	células	de	Purkinje	em	funcionam	como	as	células	piramidais.	Uma	maior	concentração	de	cálcio	no	interior	da	célula	internalizam	receptores.	A	internalização	dos	receptores	é	controlada	pela	quantidade	de	Ca2+	presente	no	meio,	sendo	necessário	uma	quantidade	muito	elevada	para	que	ocorra	a	internalização.	
		
			
PLASTICIDADE	DENDRÍTICA	•	Plasticidade	estrutural,	morfológica	que	pode	ser	modificada	por	ação	do	ambiente	•	Em	adultos,	a	plasticidade	estrutural	que	se	pode	observar	nos	dendritos	restringe-se	às	espinhas.	
	É	onde	ocorre	a	formação	de	novas	espinhas	dendríticas	propiciando	mais	sinapses.		No	caso	do	membro	Fantasma	e	neurônios	são	mistérios	da	área	amputada	com	o	passar	do	tempo	atrofia	e	o	local	passa	a	ser	ocupado	por	neurônios	silenciadas	outra	forma	ainda	não	descoberta	fazendo	com	que	a	pessoa	sinta	um	membro	amputado.	Um	exemplo	que	pode	ser	citado	foi	o	do	experimento	a	onde	uma	pessoa	sem	o	braço	ao	ter	o	rosto	lado	por	um	cotonete	sentir	o	dedo	relacionada	com	aquela	área	do	membro	amputado.			
PLASTICIDADE	SOMÁTICA	•	O	controle	proliferativo	e	a	morte	celular	tem	um	forte	componente	genético	e	estão	submetidos	apenas	ao	microambiente	neural.	•	Neurônios	adultos	não	proliferam	•	“	Células-Tronco”		Nos	adultos	os	neurônios	não	se	proliferam.	Portanto	ela	é	predominante	na	fase	embrionária	e	de	aprendizagem	na	infância.		O	controle	proliferativa	e	de	apoptose	os	neurônios	que	nascem	com	a	gente	e	assim	como	a	produção	de	neurônios	para	criar	novas	redes		Dor	crônica	vias	que	liberam	neurotransmissores	constantemente		Plasticidade		Muitas	vezes	você	já	sarou	da	doença	mas	continua	sentindo	a	dor		É	necessário	o	medicamento	para	fazer	o	cérebro	entender	que	tudo	já	passou		Sensibilização