FARMACOS ANTINEOPLASICOS

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FARMACOS ANTINEOPLASICOS
Principal alvo de ação dos fármacos antineoplásicos 
DNA
Fármacos intercalantes de DNA
ANTIBIOTICOS ANTRACICLINICOS
Apresentam um anel tetracíclico planar, com grupo quinona-hidroquinona, ligado a um açúcar (daunosamina).
Relação estrutura 
–
 atividade
Anel tetracíclico planar
: intercalação na dupla hélice do DNA;
Açúcar
: estabiliza as ligações ao DNA através de ligações hidrofóbicas e/ou eletrostáticas e pontes de H.
Quinona
 e 
Hidroquinona
: permitem a perda e ganho de elétrons (gerando espécies reativas de oxigênio, relacionadas 
a
 sua atividade antitumoral).
Mecanismo de ação
A estrutura planar permite ligação ao DNA, intercalando entre bases especificas, distorcendo sua estrutura e impedindo, a síntese de DNA;
Prova a cisão das cadeias de DNA e interfere com os processos de replicação e transcrição;
Estabilização do complexo formado entre o DNA e a enzima topoisomerase II;
Formação de espécies de oxigênio reativas.
Principal efeito colateral: cardiotoxicidade.
Análogos sintéticos das antraciclinas: MITOXANTRONA
Interage com a 
topoisomerase
 II de modo similar a 
doxorrubicina
;
Diminuição da 
cardiotoxicidade
 devido à remoção do anel do açúcar
!!
Fármacos não intercalantes inibidores de topoisomerase I e II
“envenenadores de topoisomerase”
Topoisomerase I e II: promovem quebras nas fitas de DNA;
Não inibem diretamente a enzima – formam complexos não dissociáveis com a enzima (se tiver errado, me corrijam);
PODOFILOTOXINAS - Ação sob topoisomerase II
Formam um complexo ternário covalente com topoisomerase II e DNA, que resulta em quebra na dupla hélice do DNA e inibição do reparo pela topoisomerase – não acontece a replicação do DNA;
Camptotecina
:
 baixa solubilidade em água e efeitos adversos graves;
Topotecan
 e 
Irinotecan
: análogos 
semissintéticos
.
Irinotecan
:
 
pró-farmaco
;CAMPTOTECINAS – Ação sob a topoisomerase I
Estabilizam o complexo formado entre topoisomerase I e DNA, que resulta em quebra de DNA e morte celular;
Podem também induzir enzimas destrutivas, como proteases e endonucleases.
Agentes alquilantes de DNA
Compostos altamente eletrofilicos que reagem com os grupos nucleofilicos do DNA, formando ligações covalentes fortes;
São doadores de radicais alquila;
CICLO-CELULAR NÃO ESPECIFICO! – Atuam em qualquer fase de replicação;
Tratamento de:
Mieloma múltiplo;
Leucemia linfocitica crônica;
Linfomas malignos;
Doenças autoimunes.
Mecanismo de ação
Após ativação in vivo, entram no núcleo da célula e alquilam as bases purínicas e pirimidínicas do DNA, ligando-se de modo covalente;
Alquilação de uma ou mais bases nitrogenadas do DNA, gerando um DNA irregular, que leva a célula a apoptose.
MOSTARDAS NITROGENADAS
Não tem característica 
eletrofilica
CICLOFOSFAMIDA
Pró-fármaco não tóxico – depende da metabolização in vivo;
Aumento nos níveis da enzima fosforamidase no tumor tende a aumentar sua seletividade;
ACROLEÍNA – metabolito tóxico para rins e bexiga;
Toxicidade pode ser diminuída pela coadministração de N-acetil-cisteína ou 2-mercapssulfonato de sódio (Mesna): interagem com a acroleína e formam um uma espécie atóxica e hidrossolúvel.
NITROSOUREIAS
Quem tiver escrito esse mecanismo, agradeço. Kkkk
COMPLEXOS DE PLATINA: AGENTES METALANTES
Mecanismo de ação
Fármacos antineoplasicos antimetabolicos
Atuam no núcleo celular impedindo a síntese de acido nucléico, mimetizando bases nitrogenadas e acido fólico;
Interferem em importantes reações enzimáticas;
Muitos deles necessitam bioativação para exercerem seu efeito;
Atuam na fase sintética do ciclo celular;
São mais captados por células que se dividem com mais velocidade.
INIBIDORES DA DIIDROFOLATO REDUTASE
ANALOGO DO ACIDO FOLICO
ANTIMETABOLITO DO ACIDO FOLICO
Mecanismo de ação
MTX: compete com acido fólico e di-hidrofolico pelo sitio ativo da enzima diidrofolato redutase, inibindo-a e bloqueando a sintese da base nitrogenada de timina q compõe o DNA.
INIBIDORES DA TIMIDILATO SINTASE
5-FLUOROURACIL – Potente inibidor irreversivel
Pró-fármaco: atua como um substrato suicida!
Sofre biotransformação a monofosfato que inibe a timidilato sintase, impedindo assim a sintese de DNA e, em menor extensão, do RNA.
INIBIDORES DA RIBONUCLEOTIDEO REDUTASE
Responsável pela remoção de próton do substrato, ácido ribonucléico. 
INIBIDORES DA ADENOSINA DESAMINASE
Mecanismo de ação:
Inibe o estado de transição
 da enzima adenosina 
desaminase
;
Impede que a ADA controle os níveis intracelulares de adenosina mediante sua 
desaminação
 irreversível e a da 
desoxiadenosina
;
O acumulo de 
desoxiadenosina
 e 
desoxiadenosinatrifosfato
 provoca a morte celular, provavelmente pela inibição da 
seintese
 de DNA ou RNA.PENTOSTATINA – análogo de purina
Inibição de adenosina 
desaminase
 aumenta os níveis de 
dATP
 na célula e, portanto, inibe 
alostericamente
 
ribonucleotideo
 
redutase
.
INIBIDORES DA DNA POLIMERASE
DNA polimerase: promove a ligação de diferentes nucleotídeos à fita de DNA em construção;
Derivados de purinas ou pirimidinas
Gencitabina
 – análogo da 
citarabina
, com menos efeitos adversos
Inibidores enzimáticos ou, quando incorporados no DNA, interrompem o 
elongamento
 da cadeia.
Mecanismo de ação
Fármacos antineoplasicos antimitóticos
Inibidores da polimerização da tubulina
Atuam na etapa da mitose – inibem a divisão celular;
Impedem a polimerização da tubulina, inibindo a formação dos microtubulos.
Alcalóides da vinca: 
Ligam-se aos dímeros de 
tubulina
 e bloqueiam a polimerização dos 
microtubulos
, que tem papel chave na formação do fuso mitótico.
Inibidores da despolimerização de tubulina
Estabilizam os microtubulos, apresentando efeito inibitório sobre a despolimerização dos microtubulos e interrompendo o ciclo celular.
Fármacos inibidores da sinalização celular
Descoberta de alvos específicos e/ou mais expressados em células cancerígenas;
Receptores para crescimento e divisão celular;
MAIOR SELETIVIDADE E MENOR TOXICIDADE;
Proteína Ras
Alterada em 30% de neoplasias: incapaz de se auto-hidrolisar – proliferação celular descontrolada;
Farnesil transferase (FT)
Metaloenzima (Zn) que fornece grupo farnesil para proteína Ras se fixar às membranas celulare;
Alvos antineoplasicos: inibição da enzima farnesil transferase e proteína Ras, a qual controla a multiplicação e crescimento celular
Inibidores da farnesil transferase com estrutura não peptídica
Inibidores de proteinoquinases
Proteinoquinase - envolvida nos processos de transdução de sinal: direcionando o crescimento e divisão celulares;
Fosforilam aminoácidos específicos;
Hormônios: ligação à superfícies externa e ativação de regiões intracelulares dessas enzimas – SINALIZAÇÃO CELULAR – divisão;
GEFITINIBE: inibidor da EGF-R
Mimetiza ATP e se liga na mesma região de ATP no sitio ativo da 
proteinoquinase
.
IMATINIBE
Alvo especifico da célula cancerígena (proteína tirosina-quinase Bcr-AbI)
Inibidores de múltiplas tirosina-quinases
SORAFENIBE
Inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico vascular;
Inibição da proliferação e angiogenese de células tumorais, alem do aumento na taxa de apoptose;
Mecanismo de ação:
Inibidor de múltiplas quinases que reduz a proliferação celular tumoral in vitro e bloqueia a atividade da serina/treonina e dos receptores de TK localizados na célula tumoral e nas células vasculares do tumor;
 
Anticorpos monoclonais
Transtuzumabe;
Alemtuzumabe;
Cetuximabe;
Pertuzumabe.
Nivolumabe: inibidor do receptor de morte programada 1 (PD-1)
PD-1 é um regulador negativo da atividade das células T, demonstra estar envolvido no controle das respostas imunológicas das células T;
Portanto, nivolumabe, aumenta a resposta imunológica do organismo contra as células cancerosas.
Ipilimumabe: inibidor da proteína CTLA-4
É um inibidor do ponto de verificaçãoimune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das células T, aumentando o numero de células T efetoras reativas ao tumor.
Conjugados fármacos-anticorpo: gemtuzumab
Terapias fotodinâmica – Porfirinas: Temoporfirina
A atividade farmacológica é iniciada através da fotoativação da temoporfirina com a luz não térmica, após administração intravenosa.