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Fármacos Antineoplásicos Princípios da terapia quimioterápica Um grande desafio da terapia antineoplásica é garantir uma seletividade farmacológico para as células tumorais, já que elas são muito parecidas com as células normais. A toxicidade seletiva é a tentativa de se utilizar vias ou alvos específicos das células tumorais, em concentrações abaixo da necessária para afetar as células normais, ou seja, é a busca pela diferenças entre as células tumorais e as células normais, como a ↑ taxa de divisão celular, a fim de buscar mecanismos para impedir a proliferação do câncer. A seletividade relativa dos fármacos antineoplásicos é baseada em fármacos que impedem a ↑ taxa de proliferação celular, como as células tumorais. Existe a chamada hipótese da mitotoxicidade, que diz que as células tumorais são mais sensíveis aos fármacos quando elas estão em maior taxa proliferativa - tumores mais lentos não são tão sensíveis aos fármacos. Alvos e classes de antineoplásicos ● Inibidores de síntese e integridade do DNA ● Agentes que causam lesão no DNA ● Inibidores de função dos microtúbulos Todas essas classes de fármacos levam à apoptose das células neoplásicas; esse processo não é tão forte nas células comuns do organismo pois elas apresentam a proteína p53 que, ao observar a lesão do DNA, impede o avanço do ciclo celular, diferente das células tumorais, que têm uma deficiência na regulação do ciclo e, então, com essa lesão do DNA, ocorre a apoptose. Entretanto, algumas células tumorais apresentam uma mutação na p53, que impede a apoptose da célula. Além disso, alguns fármacos antineoplásicos são mais específicos quanto a um determinada fase do ciclo celular, enquanto outros atuam nas diferentes fases independentemente. Modelo de matança celular logarítmica Quando um tumor é detectado clinicamente, ele tem aproximadamente 109 ou 10 células, sendo que o crescimento dessas células é exponencial. Cada tratamento com antineoplásico elimina uma parte das células cancerígenas, mas não todas. Então, é dado um tempo para as células do corpo se recuperarem e depois é feito mais um tratamento para eliminar mais células tumorais; esse ciclos são repetidos até a morte total das células neoplásicas. Resistência aos fármacos As células neoplásicas desenvolvem resistência aos fármacos antineoplásicos, por meio de mecanismos de farmacorresistência: ● Inativação do fármaco ● Redução da captação do fármaco ● Aumento do efluxo do fármaco ● Reprogramação de estrutura ou via do alvo ● Reparo de lesões induzidas por fármacos ● Insensibilidade à apoptose (mutações em p53 → incapacidade de indução de apoptose após a lesão do DNA). Alquilantes São fármacos que não são específicos de fase do ciclo celular, pois eles afetam o DNA (lesão direta). Esses compostos sofrem uma reação que os tornam altamente reativos, os quais fazem a ligação do grupo alquil diretamente no DNA (reação de alquilação), o que pode levar à um emparelhamento incorreto de bases, à clivagem do DNA ou à excisão da base, causando uma lesão no DNA, que pode levar à apoptose da célula. A maioria dos fármacos alquilantes são bifuncionais, ou seja, possui dois grupos alquilantes que se ligam duplamente do DNA, formando uma ligação cruzada na fita de DNA, sendo mais efetivos, pois a célula sofre apoptose rapidamente. Os alquilantes monofuncionais não são eficientes para fazer a apoptose celular e pode induzir a novas mutações genéticas. Os problemas desses fármacos é que também atuam na medula óssea (mielossupressão), lesionam as mucosas, causa náuseas e vômitos e levam à fibrose pulmonar. Além disso, pode levar à alopecia, amenorréia e azoospermia. Os principais agentes alquilantes são: ● Mostardas nitrogenadas ● Nitrosureias ● Bussulfano ● Cisplatina OBS! Devido a forma de ação dos alquilantes, eles são considerados citotóxicos e possivelmente mutagênicos. Antimetabólitos São fármacos que inibem algumas etapas da biossíntese de nucleotídeos, que formam o RNA e o DNA, pois, como as células neoplásicas se proliferam muito, elas necessitam de muita síntese desses compostos. Além disso, esse fármacos podem funcionar como análogos de nucleotídeos, entrando na síntese do DNA e atrapalhando o processo de montagem e funcionamento. Tais fármacos funcionam somente na fase S do ciclo celular (síntese de DNA). Fármacos que inibem a biossíntese de purinas Os fármacos estão nos quadrados cinzas e eles afetam algum determinado processo/enzimas da síntese dos nucleotídeos, com exceção da fludarabina e da cladribina, que são análogos da adenina, os quais são incorporados no DNA, causando o seu desbalanceamento. ● Análogos da adenosina: cladribina e fludarabina → incorparam ao DNA e RNA quebram as fitas de DNA (cladribina), inibem a DNA pol e o RR (fludarabina) ● 6-Mercaptopurina: sofre uma reação da enzima HGPRT virando a T-IMP (adição de um S), o qual inibe a ação da IMP desidrogenase. É utilizado na leucemia linfoblástica aguda (LLA) ● Azatioprina: é convertida em 6-Mercaptopurina dentro do organismo. É usado contra linfócitos normais. ● Tioguanina: é um fármaco semelhante à guanina, diferenciando apenas um enxofre; a enzima HGPRT tua na tioguanina e forma o 6-tioGTP, que é incorporado ao DNA e afeta a transcrição e tradução celular (apoptose), além de inibir a IMPDH; ela é muito utilizada em leucemia mieloide aguda Fármacos que inibem a biossíntese de pirimidinas ● Análogos da citidina: são incorporados no DNA e RNA e atrapalham o processamento proteico ○ Citarabina: é incorporado ao DNA e dificulta o emparelhamento das bases (competição pela DNA polimerase com o CTP → término da cadeia de DNA); utilizado na indução e manutenção da remissão na leucemia mieloide aguda ○ 5-azacitidina: é incorporado ao DNA e inibe a enzima metiltransferase, interferindo com a metilação da citosina e alterando a expressão gênica; utilizada na doença mielodisplásica ● Inibidores da timidilato: impedem a produção de timidina, causando morte celular ○ Metotrexato: inibe a enzima DHFR (diidrofolato redutase), que faz parte da restauração do tetra-hidrofolato; afeta a biossíntese do dTMP e, consequentemente, do DNA. ○ 5-fluorouracila (5-FU): semelhante à estrutura da uracila, faznedo-a ser convertida em FdUMP (pela RR), o qual se liga com a timidilato sintase, inibindo-a; ou então ela forma a 5-FUTp, que entra na formação do RNA e atrapalha todo o processamento do RNA.; utilizado em cânceres de mama e do TGI. Os efeitos da 5-FU são potencializados se tomada junto com o ácido folínico, pois há maior formação de MTHF, que ocorre maior formação de complexos inibitórios. ○ Capecitabina (VO): é convertido em 5-FU no organismo ○ Pemetrexede: análogo do folato, participando da reação no lugar da MTHF, inibindo a timidilato sintase; usado no câncer de pulmão de células não pequenas; a suplementação com ácido fólico e vitamina B12 reduz a toxicidade (células tumorais não conseguem juntar tanto ácido fólico). ● Inibidores da ribonucleotídeo redutase: inibe a síntese de DNA ○ Hidroxiureia: utilizadoem distúrbios mieloproliferativos e na leucemia mieloide aguda ● Análogos do folato: inibe a DHFR e impede a produção de timina ○ Metotrexato: é imunossupressor e tem efeito citotóxico; tem como reações adversas náuseas, úlcera da mucosa, leucopenia, anemia, estomatite, alopecia e ulcerações no TGI OBS! Para a compreensão desse resumo é importante saber as vias de síntese dos nucleotídeos. Alcalóides São fármacos que afetam os microtúbulos; as duas principais classes de fármacos são os alcalóides da vinca e os texanos, que se ligam na β-tubulina. Eles afetam a fase M do ciclo celular. Os alcalóides da vinca impedem a formação de microtúbulos (neurotoxicidade); enquanto os taxanos fazem o favorecimento dos microtúbulos. Logo, isso atrapalha a organização celular durante a mitose, induzindo a apoptose.