Antineoplásicos - Aspectos Gerais

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O folato é cofator essencial na síntese de monofosfato de                   
inosina (IMP), do qual derivam todos os nucleotídios de purinas.                   
A síntese de pirimidinas não requer folato, embora este seja                   
necessário para metilação de desoxiuridilato (dUMP) a             
desoxitimidilato (dTMP)). Ribonucleotídios contêm uma das           
bases púricas ou pirimídicas ligada ao fosfato de ribose.                 
Subsequente redução de ribose na posição 2′ produz               
desoxirribonucleotídios, que são polimerizados a DNA,           
enquanto ribonucleotídios são utilizados para formar RNA (não               
ilustrado). O dogma central da biologia molecular estabelece               
que o código do DNA determina a sequência do RNA                   
(transcrição), e que o RNA é, então, transladado em proteína.                   
Metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase (DHFR) e impede,               
portanto, a utilização do folato na síntese de nucleotídios de                   
purinas e dTMP. 6-mercaptopurina e tioguanina inibem a               
formação de nucleotídios de purinas. Hidroxiureia inibe a               
enzima que converte ribonucleotídios em         
desoxirribonucleotídios. Fludarabina, citarabina e cladribina         
são análogos de purinas e pirimidinas que inibem a síntese de                     
DNA. 5-fluorouracila inibe a enzima que converte dUMP em                 
dTMP 
 
 
material produzido por Raísa Aguilera - Medicina UFMS CPTL 2025 (@sevirenos30) 
Antineoplásicos - Aspectos Gerais (Golan, Rang & Dale, Whalen) 
INTRODUÇÃO 
Detalhes da síntese de purinas. Inosina monofosfato (IMP) ocupa posição central na síntese de nucleotídios de purina. IMP é                                     
oxidado pela IMP desidrogenase (IMPDH) a xantilato (XMP), que é convertido a monofosfato de guanosina (GMP). GMP pode ser                                     
incorporado a DNA ou RNA na forma de trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) ou trifosfato de guanosina (GTP), respectivamente.                                   
Alternativamente, IMP pode ser aminado a monofosfato de adenosina (AMP) por meio de um intermediário adenilosuccinato. AMP                                 
pode ser incorporado a DNA ou RNA, na forma de trifosfato de desoxiadenosina (dATP) ou trifosfato de adenosina (ATP),                                     
respectivamente. 6-mercaptopurina e tioguanina inibem IMPDH e interrompem, portanto, síntese de GMP. 6-mercaptopurina                         
também inibe a conversão de IMP em adenilossuccinato e, então, interrompe síntese de AMP. Hidroxiureia inibe a ribonucleotídio                                   
redutase e, dessa maneira, inibe formação dos desoxirribonucleotídios necessários à síntese de DNA. Fludarabina e cladribina                               
são análogos halogenados de adenosina que inibem síntese de DNA. 
 
 
 
Detalhe da síntese de pirimidinas. ​O aspartato             
(aminoácido) e o carbamoil fosfato se combinam para               
formar orotato que, em seguida, associa-se ao             
fosforribosilpirofosfato (PRPP) para compor uridilato (UMP).           
O UMP ocupa posição central na síntese de nucleotídios                 
de pirimidinas; pode ser fosforilado sequencialmente ao             
trifosfato de uridina (UTP). O UTP é incorporado ao RNA ou                     
aminado para formar trifosfato de citidina (CTP). O CTP é                   
incorporado ao RNA (não ilustrado) ou reduzido pelo               
ribonucleotídio redutase a trifosfato de desoxicitidina           
(dCTP), que é incorporado a DNA. Alternativamente, o UMP                 
pode ser reduzido a desoxiuridilato (dUMP). Timidilato             
sintase converte dUMP em desoxitimidilato (dTMP), em             
reação que depende de folato. O dTMP é fosforilado a                   
trifosfato de desoxitimidina (dTTP), que é incorporado a               
DNA. Hidroxiureia inibe a formação de           
desoxirribonucleotídios e inibe, portanto, síntese de DNA.             
Citarabina, análogo de citidina, inibe a incorporação de               
dCTP a DNA. 5-fluorouracila inibe a síntese de dTMP por                   
inibiçãode timidilato sintase. O metotrexato inibe           
di-hidrofolato redutase (DHFR), enzima responsável pela           
regeneração de tetraidrofolato (THF) de DHF. Ao inibir a                 
DHF redutase, esse fármaco atua do mesmo modo na                 
formação do metilenotetraidrofolato (MTHF), composto de           
folato necessário para síntese de dTMP. 
 
HIPÓTESE DA MITOTOXICIDADE: ​tumores são mais sensíveis à quimioterapia quando apresentam crescimento                       
rápido, basicamente por estarem progredindo pelo ciclo celular. Essas células metabolicamente ativas são                         
suscetíveis a fármacos que interferem em crescimento e divisão celulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes de agentes antineoplásicos. Muitas células cancerosas dividem-se com mais frequência que as células normais, e células                                 
cancerosas frequentemente podem ser destruídas de modo preferencial, utilizando três processos críticos de crescimento e                             
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divisão celulares como alvos. ​Agentes que provocam lesão do DNA alteram sua estrutura e, consequentemente, promovem                               
apoptose da célula. Esses fármacos incluem agentes alquilantes (que acoplam grupos alquila de modo covalente a sítios                                 
nucleofílicos no DNA), antibióticos antitumorais (que provocam lesão do DNA com radicais livres) e complexos de platina (que                                   
estabelecem ligações cruzadas no DNA). ​Inibidores de síntese e integridade do DNA bloqueiam etapas intermediárias na síntese                                 
de DNA; esses agentes incluem antimetabólicos e inibidores da via do folato (que inibem o metabolismo de purinas e pirimidinas)                                       
e inibidores da topoisomerase (que induzem lesão do DNA durante enrolamento e desenrolamento). ​Inibidores da função dos                                 
microtúbulos interferem no fuso mitótico, necessário para divisão da célula. Esse grupo de fármacos inclui alcalóides da vinca,                                   
que inibem a polimerização dos microtúbulos, e taxanos, que estabilizam os microtúbulos polimerizados. 
 
MODELO DA MATANÇA LOGARÍTMICA 
 
 
- baseia-se em taxas experimentalmente observadas de crescimento e regressão de tumores em resposta à                           
quimioterapia. 
- este modelo estabelece que estabelece que a destruição celular causada pela quimioterapia do câncer é                             
de primeira ordem, ou seja, cada dose de quimioterapia mata uma fração constante de células 
- Se o tumor começa com 10 ​12 células e 99,99% forem destruídas, permanecerão 10 ​8 células malignas. A                               
próxima dose de quimioterapia matará 99,99% das células remanescentes, e assim por diante. 
- a maioria dos agentes antineoplásicos deve ser administrada de modo intermitente para reduzir os efeitos                             
adversos tóxicos 
- a administração intermitente possibilita recuperação parcial das células normais, mas também dá                       
tempo para o crescimento de novas células cancerosas e desenvolvimento de resistência a                         
fármacos nas células cancerosas. 
- “ciclos” intermitentes de quimioterapia são administrados até que todas as células cancerosas sejam                         
destruídas ou o tumor desenvolva resistência 
- em caso de resistência: uso de dose mais altas (limitadas devido a efeitos adversos) terapias                             
combinadas e/ou terapias adjuvantes (cirurgia, radioterapia)Modelo de matança celular logarítmica de crescimento e regressão tumorais.                   
O modelo de matança celular logarítmica prediz que os efeitos da                     
quimioterapia antineoplásica podem ser considerados como processo de               
primeira ordem. Ou seja, determinada dose de fármaco mata uma fração                     
constante de células tumorais, e o número de células destruídas depende do                       
número total de células remanescentes. As quatro curvas representam quatro                   
possíveis desfechos da terapia antineoplásica. A curva A é a curva de                       
crescimento do câncer não tratado, que continua crescendo com o decorrer                     
do tempo, levando, por fim, à morte do paciente. A curva B representa o                           
tratamento local curativo (cirurgia e/ou radioterapia) antes da disseminação                 
metastática da neoplasia maligna. A curva C representa o tratamento local                     
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do tumor primário, seguido imediatamente de quimioterapia sistêmica administrada em ciclos (setas para baixo) para erradicar                               
células cancerosas metastáticas remanescentes. Observe que cada ciclo de quimioterapia reduz o número de células cancerosas                               
por uma fração constante (aqui, em cerca de dois “logs”, ou aproximadamente 99%) e que ocorre algum crescimento do câncer, na                                         
medida em que os tecidos normais têm tempo para se recuperar entre os ciclos de quimioterapia. A curva D representa o                                         
tratamento local seguido de quimioterapia sistêmica, que falha quando o tumor torna-se resistente aos fármacos utilizados ou                                 
quando surgem efeitos tóxicos dos fármacos que são intoleráveis para o paciente. Observe que, em geral, é necessária a                                     
presença de 10​9 a 10​10 células cancerosas para que um tumor se torne detectável; por esse motivo, são necessários múltiplos ciclos                                         
de quimioterapia para erradicar o câncer, mesmo quando não há nenhum tumor remanescente detectável. 
 
 
* Mutações em proteínas-chave associadas a controle de apoptose, como p53 e Bcl-2, podem resultar em incapacidade de induzir                                     
resposta apoptótica à lesão do DNA, podendo reduzir, assim, a sensibilidade de células tumorais a agentes antineoplásicos 
 
 
- contêm grupos químicos que conseguem formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas                     
particulares na célula (como o DNA) 
- promovem alquilação: ​transferência de grupos alquila às moléculas biologicamente importantes o que                       
causa alterações nos processos de replicação, transcrição e reparo do material genético fazendo com que                             
a célula cancerosa seja induzida à apoptose 
- a maioria dos agentes alquilantes anticâncer citotóxicos é bifuncional, ou seja, possui dois grupos                           
alquilantes → agentes bifuncionais também são mais eficientes que os monofuncionais 
- a maior eficiência dos agentes bifuncionais está na capacidade da bis-alquilação formar ligações                         
cruzadas, o que aumenta a citotoxicidade 
- a alquilação de resíduos pode resultar em clivagem do anel de nucleotídeos, pareamento anormal de bases                               
ou excisão de resíduos → a clivagem do anel rompe a estrutura molecular do DNA; o pareamento anormal                                   
de bases de DNA provoca codificação incorreta e mutação, enquanto a excisão de resíduos leva à cisão do                                   
arcabouço açúcar-fosfato do DNA 
- mutações causadas por esses processos podem aumentar o risco do desenvolvimento de novos                         
cânceres 
- toxicidade é dose-dependente e pode ser grave 
- alvos preferencialmente afetados por agentes alquilantes 
- tecidos de alta proliferação: ​ como medula óssea, epitélio do TGI e TGU, e folículos pilosos 
- toxicidade específica de órgãos pode resultar de baixa atividade de uma via de reparo de lesão de                                 
DNA no tecido em questão 
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MECANISMOS DE FARMACORRESISTÊNCIA 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA GENÉTICA A FÁRMACO 
Redução da concentração intracelular do fármaco 
Mecanismo  Exemplo 
Inativação do fármaco  Inativação de antimetabólitos pela desaminase 
Evitamento da captação do fármaco  Diminuição da entrada de metotrexato por expressão             
diminuída do transportador de folato reduzido 
Promoção do efluxo do fármaco  Efluxo de múltiplos fármacos pela bomba de efluxo de                 
membrana p179 
Mecanismos baseados em alvo 
Alteração do alvo do fármaco  Expressão de DHFR mutante que não mais se liga a                   
metotrexato 
Desvio da necessidade metabólica do alvo  Perda de crescimento dependente de receptores de             
estrogênio resulta em resistência ao tamoxifeno 
Mecanismo envolvendo morte celular 
Insensibilidade à apoptose  Perda da p53 ativa* 
CLASSES DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 
Agentes Alquilantes 
- tecido pode ser afetado devido a acúmulo de composto tóxico nesse tecido específico 
- efeitos adversos: depressão da função da medula óssea, perda de cabelo, transtornos do TGI; uso                             
prolongado pode levar a depressão da gametogênese (esterilidade sobretudo em homens), aumenta o risco                           
do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda e outras malignidades 
 
 
 
Antagonistas do folato 
- principal representante da classe: ​metotrexato (pro-fármaco) 
- principal mecanismo de ação: ​interferir na síntese de timidilato 
- o metotrexato tem maior afinidade que o di-hidrofolato pela di-hidrofolato redutase (inibição reversível) e,                           
assim, inibe a enzima depletando o tetra-hidrofolato intracelular 
- A inibição da DHFR consegue ser revertida somente por um excesso de mil vezes do substrato natural, o                                   
di-hidrofolato ou pela administração de ácido folínico, que ultrapassa a enzima bloqueada e restabelece o                             
estoque de folato 
- MTX é específico para fase S do ciclo celular 
 
Análogos da pirimidina 
- principais representantes: ​fluoruracila, citarabina 
- fluoruracila: ​interfere na síntese de DTMP → é convertida em um nucleotídeo “falso” (o fDUMP) que interage                                 
com a timidilato sintase mas não pode ser convertido em DTMP 
- o resultado é a inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese proteica 
- citarabina: análogo do nucleosídeo de ocorrência natural → fármaco entra na célula-alvo e sofre as                             
mesmas reações que o nucleosídeo endógeno, produzindo trifosfato de citosina arabinosídeo, que inibe a                           
DNA polimerase 
 
Análogos da purina 
- principais representantes: ​cladribina, clofarabina, fludarabina, pentostatina, nelarabina, mercaptopurina e                 
tioguanina 
- fludarabina tem mecanismos semelhante à citarabina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Antimetabólitos 
 
 
Inibidores da polimerização de microtúbulos → Alcalóides da               
vinca 
- vincristina e vimblastina 
- alcalóides da vinca ligam-se à β-tubulina em porção               
da molécula que se superpõe ao domínio de ligação de GTP →                       
inibe a polimerização de tubulina e, portanto, impede a                 
extensão dos microtúbulos 
- a inibição da adição de tubulina leva à               
despolimerização de microtúbulos existentes 
 
Inibidores da despolimerizaçãode microtúbulos → Taxanos 
- paclitaxel e docetaxel 
- ligam-se à subunidade β-tubulina de microtúbulos, em             
local distinto do sítio de ligação dos alcalóides da vinca 
- taxanos promovem polimerização de microtúbulos e           
inibem sua despolimerização → a estabilização de             
microtúbulos em estado polimerizado interrompe as células em mitose e, por fim, leva à ativação do                               
processo de apoptose 
- duas hipóteses principais para as propriedades aparentes estabilizadores de microtúbulos de taxanos: 
1. poderiam reforçar interações laterais entre protofilamentos de microtúbulos: diminui a tendência dos                       
protofilamentos “descamarem” do cilindro de microtúbulos 
2. poderiam acertar protofilamentos individuais: protofilamentos tem a tendência de se enrolar, produzindo                       
distorção na integridade do cilindro do microtúbulo; ao consertar os protofilamentos, taxanos poderiam                         
reduzir a tendência dos protofilamentos de se separarem do microtúbulo intacto 
 
 
 
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Inibidores de microtúbulos