Diferenças Sexuais na Farmacocinética e Farmacodinâmica

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18/09/2018 Diferenças Sexuais na Farmacocinética e Farmacodinâmica
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3644551/ 1/11
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Clin Pharmacokinet . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2013 5 de maio.
Publicado na forma final editada como:
Clin Pharmacokinet. 2009; 48 (3): 143-157.
doi: 10.2165 / 00003088-200948030-00001
PMCID: PMC3644551
NIHMSID: NIHMS459227
PMID: 19385708
Diferenças Sexuais na Farmacocinética e Farmacodinâmica
OP Soldin , Ph.D. e DR Mattison , MD 
 Departamentos de Medicina, Oncologia e Fisiologia, Centro de Diferenças de Sexo, Centro Médico da Universidade de Georgetown, Washington, DC, para a Unidade de Pesquisa de
Farmacologia Obstétrica, NICHD, National Institutes of Health
 Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD
 Endereço Correspondência para: Offie P. Soldin, Ph.D., MBA, Professor Associado de Medicina, Oncologia e Fisiologia, Lombardi Comprehensive Cancer Center, LL, S-166, Centro
Médico da Universidade de Georgetown, 3800 Reservoir Road, NW, Washington DC 20057 EUA, Tel: 202-687-4717; Fax: 301-229-5285, os35@georgetown.edu
Aviso de direitos autorais
A versão final editada deste editor deste artigo está disponível na Clin Pharmacokinet.
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Abstrato
Machos e fêmeas diferem em sua resposta ao tratamento medicamentoso. Essas diferenças podem ser críticas em resposta ao tratamento
medicamentoso. Portanto, é essencial entender essas diferenças para conduzir adequadamente a avaliação de riscos e planejar tratamentos
seguros e eficazes. Mesmo a partir dessa modesta perspectiva, como e quando usamos drogas pode resultar em resultados indesejados e
inesperados. Resumimos as diferenças entre os sexos que impactam a farmacocinética e a farmacodinâmica e incluímos uma comparação geral
da farmacologia clínica com a que se aplica a homens, mulheres grávidas e não grávidas. Como essa é uma área em rápida evolução, é essencial
que o profissional revise as informações sobre prescrição de medicamentos e a literatura recente para entender completamente o impacto das
diferenças entre os sexos na terapêutica clínica.
Palavras-chave: diferenças sexuais, diferenças de gênero, gênero específico / farmacologia, drogas na gravidez, farmacocinética,
farmacodinâmica, eventos adversos a medicamentos
1. Introdução
O objetivo da farmacologia clínica é entender como otimizar o uso de drogas, a fim de minimizar eventos adversos terapêuticos e aumentar a
eficácia terapêutica. Ambos podem ser alcançados compreendendo a farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) nas diversas populações em
que o uso de drogas é pretendido. Concentrações de drogas circulantes são afetadas por uma combinação de fatores e determinam o resultado
resultante . A relação entre dosagem e efeito é mais variável do que a relação entre concentração e efeito. Portanto, um foco na
compreensão e na obtenção de concentrações terapêuticas de medicamentos deve utilizar nosso conhecimento das diferenças sexuais na
farmacocinética PK / PD.
As principais enzimas envolvidas no metabolismo de drogas pertencem ao grupo do citocromo P450 (CYP). Estas são uma grande família de
enzimas relacionadas alojadas no retículo endoplasmático liso da célula. As isoenzimas CYP discutidas neste artigo são codificadas por
cromossomos autossômicos. É plausível que as disparidades relacionadas com o sexo na farmacocinética surjam devido a variações na
regulação da expressão e atividade das isoenzimas CYP, muito provavelmente através de influências hormonais endógenas.
1.1. Diferenças de gênero versus diferenças sexuais
O sexo é a propriedade ou qualidade pela qual os organismos são classificados como femininos ou masculinos com base em seus órgãos e
funções reprodutivos, enquanto o gênero é expresso em termos de masculinidade e feminilidade. É como as pessoas percebem a si mesmas e
como esperam que os outros se comportem, e é amplamente determinada culturalmente.
Como o nosso conhecimento sobre toxicologia e farmacologia de medicamentos está se expandindo, ficou claro que homens e mulheres
diferem em resposta ao tratamento medicamentoso. As mulheres também diferem dos homens em resposta a exposições ocupacionais .
Este é o resultado das diferenças fisiológicas, tais como peso corporal, comprimento, área superficial, água corporal total, água extracelular e
intracelular ( Tabela I ), bem como diferenças em PK / PD.
Tabela I
Diferenças anatômicas entre homens e mulheres
Parâmetro Referência Adulto Masculino Referência Adulto Fêmea Mulher grávida
Peso Corporal (kg) 78 68 72,5
Comprimento do corpo (cm) 176 162 162
Área de Superfície Corporal (cm ) 18.000 16.000 16.500
Água Corporal Total (L) 42,0 29,0 33,0
Água Extracelular (L) 18,2 11,6 15,0
Água Intracelular (L) 23,8 17,4 18,8
1, * 2
1
2
*
[ 1 ]
[ 2 , 3 ]
*
*
2
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 CDC Advance Data No. 347 27 de outubro de 2004
1.2. Fundo geral
Com base nas revisões do Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS), a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados
Unidos (US FDA) sugeriu que as mulheres experimentam mais eventos adversos que os homens, e esses eventos adversos são mais graves em
mulheres. O Escritório de Contabilidade Geral dos EUA (GAO) revisou os 10 medicamentos retirados do mercado durante o período de 1º de
janeiro de 1997 a dezembro de 2000 e observou que 8 dos 10 foram retirados devido a evidências de maiores riscos de efeitos adversos em
mulheres.
A Tabela II fornece uma comparação de algumas das razões sugeridas para as diferenças entre os sexos nas frequências de eventos adversos.
Por conseguinte, é plausível que, dadas as diferenças relacionadas com o sexo na farmacocinética, as mulheres sejam mais frequentemente
submetidas a sobredosagem do que os homens. Isto implica que, a uma dada dose, um fármaco atinge concentrações mais elevadas de fármaco
livre ou permanece mais tempo no corpo em mulheres do que em machos. Alternativamente, as fêmeas podem ser mais sensíveis às drogas do
que os homens. Neste caso, as concentrações de drogas livres e a duração no corpo seriam semelhantes em homens e mulheres, mas as
mulheres responderiam em maior medida. No entanto, outra explicação plausível pode ser atribuída ao comportamento; se as mulheres tomam
um número maior de medicamentos que os homens, elas podem aumentar a incidência de eventos adversos resultantes de interações
medicamentosas.
Tabela II
Razões para Diferenças Sexuais no Relatório de Eventos Adversos
Razão para a diferença de sexo Razão farmacológica Fatores Farmacológicos
As mulheres são mais frequentemente overdosed Farmacocinética
Volume de distribuição é menor
Fração livre de droga é maior
O afastamento do corpo dele é mais lento
As mulheres são mais sensíveis Farmacodinâmica
Alteração no número do receptor
Alteração na ligação do receptor
Alteração na via de transdução de sinal após ligação ao receptor
As mulheres tomam maior quantidade de
medicamentos
Interações
medicamentosas
Alteração na farmacocinética (ver linha acima)
Alteração na farmacodinâmica (ver linha acima)
Interações medicamentosas típicas são devidas a alterações na PK - neste caso, a conseqüência seria um aumento na concentração da droga
livre ou uma diminuição na taxa de depuração da droga. Um motivo adicional para taxas mais altas de eventos adversos relatados em mulheres
pode ser devido a taxas mais altas de notificação de mulheres do que homens. Finalmente, também é possível que as diferenças entre os sexos
entre homens e mulheres resultem em taxas semelhantes de eventos adversos, mas as mulheres experimentam eventos mais graves.
1.3. Regulamentosda FDA sobre inclusão de mulheres em ensaios clínicos
As regulamentações e diretrizes da FDA estão em vigor para garantir que ambos os sexos sejam representados em todas as fases dos ensaios
clínicos e que os produtos médicos sejam rotulados para alertar médicos e pacientes sobre qualquer diferença na forma como homens e
mulheres respondem a um produto. Em 1993, a FDA publicou sua Diretriz para o Estudo e Avaliação de Diferenças de Gênero na Avaliação
Clínica de Medicamentos (a “Diretriz de Gênero”) que recomendava uma análise separada das respostas de homens e mulheres aos
medicamentos. Em 1999, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) publicaram a “Agenda de pesquisa sobre a saúde da mulher para o século 21”
- um relatório de seis volumes que concluiu com a lacuna do conhecimento sobre o comportamento de drogas em mulheres (vs. homens). ), e
que as diferenças relacionadas ao gênero na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos devem ser avaliadas.
Em 2001, o Instituto de Medicina (IOM) da Academia Nacional de Ciências publicou um relatório concluindo que “o sexo importa”. Mais
especificamente, “ser homem ou mulher é uma variável humana básica importante que deve ser considerada ao projetar e analisar estudos. em
todas as áreas e em todos os níveis de… pesquisa relacionada à saúde. ”O IOM definiu as diferenças baseadas no sexo como diferenças
biologicamente baseadas em homens e mulheres, e definiu diferenças baseadas no gênero como distinções moldadas pelo ambiente cultural e
social. O relatório apoiou o estudo de possíveis diferenças sexuais durante o desenvolvimento de medicamentos.
Infelizmente, lacunas substanciais ainda permanecem na inclusão de mulheres em estudos clínicos. Como resultado, os prestadores de cuidados
muitas vezes ficam obrigados a estimar a dose adequada, o esquema de dosagem e o intervalo de tratamento sem ou com um conhecimento
modesto do uso apropriado do medicamento ou de sua droga de escolha em mulheres grávidas ou mulheres em geral.
2. DIFERENÇAS DO SEXO NA FARMACOCINÉTICA
2.1. ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
Os fatores que influenciam a absorção são específicos da via (oral, dérmica, retal, vaginal, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intratecal e
intraperitoneal) e também podem ser específicos do sexo. Produtos químicos ou drogas atravessam superfícies corporais, como o trato
gastrointestinal, o trato respiratório ou a pele (diferentes em machos e fêmeas) para entrar na circulação sistêmica.
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2.1.1. Enzimas Gástricas
2.1.2. Proteínas transportadoras
2.1.3. Manejo intra-hepático e renal de drogas ou metabólitos
A taxa de absorção e a extensão de um medicamento são específicas do medicamento. Exemplos de drogas que ilustram diferenças sexuais na
absorção de drogas incluem rifampicina, benzilamina e IM cefradina .
Em geral, a administração oral de medicamentos é a via de escolha na prática diária de farmacoterapia e, especialmente, em ambiente
ambulatorial. Ingestão, interações alimentares (por exemplo, suco de grapefruit), motilidade intestinal e tempo de trânsito, pH intestinal,
secreção biliar e flora intestinal (circulação entero-hepática e impacto de contraceptivos orais) podem ter grande influência na absorção
específica de drogas. Foi hipotetizado que as mulheres, em virtude de terem maior conteúdo lipídico subcutâneo, recebem diferentes doses de
drogas administradas transdermicamente. As mulheres também podem ingerir menos drogas aerossol inaladas, como ribavirina e ciclosporina,
embora apenas dados limitados estejam disponíveis.
A atividade da álcool desidrogenase gástrica é maior em homens que em mulheres . Como resultado, as mulheres
têm um limiar tóxico alcoólico mais baixo que os homens e desenvolvem mais rapidamente a lesão hepática alcoólica . Além disso, os
estrogênios têm uma grande influência na suscetibilidade das células de Kupffer às diferenças lipopolissacarídicas derivadas do intestino no
metabolismo gástrico de primeira passagem, na taxa de eliminação ou no volume de distribuição de álcool. Os enterócitos expressam níveis
significativos de isoenzimas CYP3A que contribuem significativamente para o metabolismo de primeira passagem de muitos fármacos
administrados por via oral e têm conhecidas diferenças entre os sexos.
Transportadores multi-específicos estão envolvidos na excreção hepatobiliar e urinária. A distribuição dos
tecidos e as vias de eliminação dos fármacos são explicadas pela similaridade e diferenças no reconhecimento do substrato pelos
transportadores expressos no fígado e nos rins. A variabilidade na express intestinal de enzimas que modulam o transporte intestinal de fmacos
pode resultar em variabilidade baseada no sexo nas concentraes de fmaco no plasma. Por exemplo, a glicoproteína-p (PGP), (proteína
transportadora de membrana ATPase encontrada em altas concentrações nos enterócitos do intestino delgado) é codificada pelo gene
transportador de resistência a múltiplas drogas-1 (MDR1) expresso no intestino humano, fígado e outros tecidos . Relações complexas entre
transportadores intestinais, tais como transportador H + / di tripeptídeo (PEPT1), polipeptídeo transportador de aniões orgânicos (OATP) e
outros não identificados facilitam a absorção do fármaco, enquanto transportadores de efluxo, como o PGP, funcionam como barreiras de
absorção de drogas .
O débito cardíaco (DC) e a distribuição regional do fluxo sangüíneo são dois
importantes parâmetros que impactam a farmacocinética, especialmente a absorção. Como o CO está relacionado ao tamanho do corpo, é
melhor normalizado a área da superfície; quando normalizados, homens e mulheres têm índices cardíacos médios semelhantes de 3,5 L / min /
m .
Os fluidos gástricos diferem entre homens e mulheres; o líquido gástrico é mais ácido nos machos do que nas fêmeas (pH = 1,92 vs. pH = 2,59),
fluxo basal e máximo de fluido gástrico e secreção ácida é maior em homens do que em mulheres (reduzido em 30% na gravidez). O pH
reduzido resulta em absorção reduzida de ácidos fracos e aumento da absorção de bases fracas. A absorção de drogas ocorre em diferentes
locais ao longo do trato gastrointestinal, incluindo estômago, intestinos delgado e grosso.
A taxa de absorção é influenciada por múltiplos fatores, incluindo tempos de trânsito intestinal, lipossolubilidade do agente, pH no local de
absorção, ionização e peso molecular do agente e motilidade intestinal. Os tempos de trânsito diferem significativamente em homens e
mulheres ; significa que os tempos de trânsito são mais curtos em homens (44,8 horas) do que em mulheres (91,7 horas). Enquanto a
ingestão de fibra diminui o tempo de trânsito, os tempos de trânsito do intestino feminino são consistentemente mais longos.
Os rins são responsáveis pela manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico, síntese, metabolismo e secreção de hormônios e pela excreção de
produtos residuais do metabolismo, bem como a maioria dos medicamentos, hormônios e xenobióticos. O rim humano demonstra diferenças
relacionadas com o sexo nas subunidades da isoenzima da glutationa-S-transferase (GST) .
O ferro e o etanol são duas substâncias químicas importantes que apresentam diferenças significativas entre homens e mulheres na absorção
gastrointestinal (resumidas na Tabela IV ). Os homens metabolizam o etanol mais rapidamente no intestino, tornando o etanol menos disponível
para absorção. Nos homens e mulheres pré-adolescentes, 45% do ferro ingerido foi incorporado nos eritrócitos pelo sexo feminino, em
comparação com 35,2% no sexo masculino (ISD -0,78).
Tabela IV
Parâmetros farmacocinéticos que exibem diferenças de sexo para medicamentos selecionados
Droga
Parâmetro
Farmacocinético Masculino Fêmea Comentários
Teofilina Não fumantes 9,3 6,0 A meia-vida da teofilina é menor nas mulheres em comparaçãoaos homens (fumantes ou
não-fumantes), sugerindo necessidade de diferentes horários de administração.Fumantes 6,9 4,6
Acebutolol Área sob a curva de
concentração-tempo (ng *
hr / ml)
4861 6410 O perfil da AUC é maior nas mulheres do que nos homens, sugerindo maiores efeitos
colaterais terapêuticos e potenciais.
Propranolol Liquidação Total 65,7 40,2 O propranolol é eliminado mais rapidamente nos homens do que nas mulheres; isso também
se reflete na maior depuração dos metabólitos. As mulheres têm maior potencial para efeitos
terapêuticos e adversos.
Folga (glucuronidação) 8,5 5,6
Folga (oxidação da cadeia
lateral)
12,1 5,1
Etanol Volume de distribuição (L
/ kg)
0,62 0,45 O metabolismo de primeira passagem do etanol é maior em homens que em mulheres. Além
disso, o volume de distribuição é menor nas mulheres do que nos homens. Estes sugerem o
potencial para maiores concentrações sanguíneas entre mulheres do que homens
[ 4 - 6 ]
[ 7 ]
[ 8 ]
[ 9 ]
[ 10 ]
2
[ 11 ]
[ 12 ]
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Droga
Parâmetro
Farmacocinético Masculino Fêmea Comentários
potencial para maiores concentrações sanguíneas entre mulheres do que homens.Liberação (mg / h / kg) 78,6 88,6
Metabolismo de primeira
passagem (nmol / L * hr)
5,2 1,2
Ferro Absorção medida em% da
dose incorporada nos
glóbulos vermelhos
35,2% 45,0% Ferro mais ingerido é absorvido pelas fêmeas do que pelos machos
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2.2. Distribuição
Uma vez absorvidas, a maioria das drogas se liga às proteínas plasmáticas específicas de algum aspecto ou característica estrutural da droga. A
distribuição de um medicamento é afetada por múltiplos parâmetros de composição corporal ( Tabela V). Diferenças de sexo nesses parâmetros
podem explicar diferenças na concentração de um medicamento no local alvo e resultar em respostas variadas. Em média, a água corporal total,
a água extracelular, a água intracelular, o volume sangüíneo total, o volume plasmático e o volume de hemácias são maiores para homens do
que para mulheres. Portanto, se um macho médio e uma fêmea média forem expostos à mesma dose de um fármaco solúvel em água, a maior
quantidade total de água corporal, volume de plasma, água extracelular e água intracelular aumentará o volume de distribuição diminuindo
assim a concentração do fármaco. Como exemplo, o menor volume de distribuição de etanol em mulheres do que em homens produz maiores
concentrações de pico a partir da mesma dose ( Tabela IV ).
Tabela V
Diferenças Sexuais nos parâmetros de composição corporal que influenciam a distribuição
PARÂMETRO DIFERENÇA FISIOLÓGICA IMPACTO FARMACOCINÉTICO
Volume Plasma grávida F> M> F Diminuição da concentração na gravidez
Índice de Massa Corporal (IMC) M> F Maior nos homens
Fluxo sanguíneo médio de órgão Grávida F> M> F Maior nos homens
Água Corporal Total M> grávida F> F Concentração diminuída
Proteínas Plasmáticas M, F> grávida F Concentração livre aumenta na gravidez
Corpo gordo grávida F> F> M Aumentar a carga corporal de drogas lipossolúveis em mulheres
Débito cardíaco M> grávida F> F Aumentar a taxa de distribuição nos homens
O fluxo sanguíneo regional pode ter impacto na farmacocinética; Os valores de referência para o fluxo sanguíneo em repouso para órgãos e
tecidos para 35 homens e mulheres típicos mostram diferenças significativas para o fluxo sanguíneo em repouso como uma percentagem de CO
para músculo esquelético (maior para homens) e tecido adiposo (maior para mulheres). Essas diferenças podem refletir diferenças baseadas no
sexo na porcentagem de massa corporal total representada por cada tecido .
As principais proteínas de ligação para vários fármacos no plasma são a albumina, a alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) e as alfa-globulinas. Os
níveis de AAG e as glicosilações de AAG variam em associação com a glicosilação hepática endógena e exógena indutora de estrogênio dessas
proteínas, diminuindo assim os níveis plasmáticos de AAG, enquanto as concentrações de albumina não variam consistentemente por sexo 
. Os estrogênios também aumentam os níveis das globulinas de ligação ao soro (globulina de ligação a hormônios sexuais, globulina de ligação
a corticosteroides e globulina de ligação a tiroxina) . As diferenças relacionadas ao sexo na ligação do plasma de compostos selecionados
estão listadas na Tabela VI . Variações nos níveis de ligação ao plasma podem alterar a fração livre (ativa) das drogas.
Tabela VI
Diferenças sexuais na ligação do plasma
Composto Descrição
Testosterona Ligação às proteínas plasmáticas: F> M, o estrogênio aumenta
Clordiazepóxido Ligação às proteínas plasmáticas: M> F> Foc
Diazepam Fração livre: Foc (1,99%)> F (1,67%)> M (1,46%)
Lidocaína Fração livre: F (34%). M (32%) <Foc (37%)
Varfarina Fração livre: F> M
Morfina, Fenitoína Oxazepam, Lorazepam Sem diferenças
contraceptivos orais
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[ 14 ]
[ 15 ]
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2.2.1. Composição de gordura corporal
2.2.2. Débito cardíaco
2.3.1. Metabolismo hepático
A gordura corporal como porcentagem do peso corporal total é maior em mulheres do que em homens e
aumenta pela idade em ambos os sexos . A gordura corporal total para um macho de referência adulto é de 13,5 kg, 16,5 kg em mulheres
(19,8 kg na gestação de 40 semanas) . As maiores proporções de gordura corporal em mulheres, e especialmente em mulheres grávidas,
podem aumentar a carga corporal de substâncias tóxicas lipossolúveis e lentamente metabolizadas. Diferenças na gordura corporal e no fluxo
sanguíneo de órgãos em mulheres têm sido implicadas no início mais rápido da ação e na duração prolongada do bloqueio neuromuscular em
mulheres (por exemplo, vecurônio e rocurônio) . Diferenças no conteúdo de gordura corporal e na ligação às proteínas são
responsáveis pelas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo na distribuição do diazepam .
O débito cardíaco (CO) e a distribuição regional do fluxo são importantes para a farmacocinética. O CO é comumente
padronizado e relatado como o índice cardíaco (IC). Quando padronizado para área de superfície corporal (ASC), o IC é quase idêntico para
ambos os sexos (18 a 44 anos). A distribuição de CO, ou fluxo sanguíneo regional, é similar para homens e mulheres para alguns órgãos
(adrenal 0,3%, osso 5%, cérebro 12%, pulmão 2,5%, pele 5% e tireoide 1,5%) e diferente para outros (adiposo M = 5%, F = 8,5%, coração M =
4%, F = 5%, rim M = 19%, F = 17%, fígado M = 25%, F = 27% e músculo M = 17%, F = 12%), refletindo diferenças baseadas no sexo na
composição corporal .
2.3. Diferenças sexuais na farmacocinética: metabolismo de drogas
O metabolismo e biotransformação do fármaco ocorre predominantemente no fígado, bem como em locais extra-hepáticos do metabolismo,
como o pulmão, rim, trato intestinal e pele ( Tabela VII ). Durante a gravidez, a biotransformação também pode ocorrer na placenta e nos
tecidos fetais. A lipossolubilidade, a ligação às proteínas, a dose e a via de exposição afetam a taxa de biotransformação.
Tabela VII
Diferenças de sexo na farmacocinética: biotransformação Parâmetros fisiológicos que podem influenciar diferenças no metabolismo
PARÂMETRO DIFERENÇA FISIOLÓGICA IMPACTO FARMACOCINÉTICO
Hepático maior taxa metabólica basal (TMB) em M; metabolismo hepático em gestantes F Aumento do metabolismo
Extra-Hepático metabolismo pelo feto / placenta Metabolismo diminuído
Proteínas Plasmáticas aumento de concentração livre em gestantes F Aumento do metabolismo
O peso para indivíduos de uma determinada altura produzirá sobreposição nas distribuições de BMR para homens e mulheres.
Apesar das grandes variações no metabolismo de drogasem indivíduos, a correção de altura, peso, área de superfície e composição corporal
elimina a maioria das diferenças "dependentes de sexo". No entanto, foram observadas diferenças na biotransformação dependentes do sexo
para algumas drogas específicas, como nicotina, clordiazepóxido, flurazepam, ácido acetilsalicílico e heparina .
A depuração hepática de medicamentos é uma função do fluxo sanguíneo hepático e da atividade das enzimas hepáticas. Embora o fluxo
sangüíneo de CO e hepático seja menor em mulheres do que em homens normalizados por m / kg, as diferenças entre os sexos nas enzimas
hepáticas desempenham um papel importante na determinação da atividade farmacocinética relacionada ao sexo.
Os compostos ingeridos podem permanecer inalterados (e possivelmente se acumular em um compartimento de
armazenamento) ou, com base no seu grau de lipofilia e polaridade, estar sujeitos ao metabolismo. O metabolismo hepático de drogas é
dividido em duas reações enzimáticas geralmente sequenciais: reações de Fase I e Fase II. Algumas das enzimas CYP450 mostram claras
diferenças relacionadas com o sexo ( Tabela VIII ). Em geral, os compostos lipofílicos têm uma tendência a atravessar membranas biológicas e
/ ou serem armazenados, e são frequentemente suscetíveis aos tipos de metabolismo da fase I.
TABELA VIII
Diferenças sexuais na depuração hepática por via de metabolismo / eliminação
Enzimas da fase I
ROTA METABOLICA
Substratos
Modelo
Drogas metabolizadas por via
Atividade
Sexual
Específica
CYP1A
Cafeína, nicotina
paracetamol
(paracetamol)
Clomipramina, clozapina, olanzapina, paracetamol, tacrina, teofilina M> F
CYP2C9
Dapsona, ( S ) -
fenitoitoina
Ibuprofeno, ( S ) -varfarina, tolbutamida, fluvastatina, glipizida, losartan, irbesartana, piroxicam,
tolbutamida, fenitoína, fluvastatina, nelfinavir
M = F
[ 16 ]
[ 17 ]
[ 18 , 19 ].
[ 20 ]
[ 21 ]
[ 22 , 23 ]
2
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Enzimas da fase I
ROTA METABOLICA
Substratos
Modelo
Drogas metabolizadas por via
Atividade
Sexual
Específica
CYP2C19
( S ) -fenfenito
diazepam
Lansoprazol, omeprazol, hexobarbital, mefobarbital, citalopram, celecoxib, irbesartan,
imipramina, piroxicam, propranolol (em parte)
M = F
CYP2D6
Dextromethorpha
ndebrisoquine,
sparteine
Codeína, encainide, flecainida, fluoxetina, hidrocodona, metoprolol, paroxetina, mexilitina,
fenformina, propranolol, sertralina, timolol, haloperidol, clomipramina, desipramina,
imipramina, propafenona, testosterona
M <F
CYP2E1 Clorzoxazona - M> F
CYP3A
Midazolam,
dapsona, cortisol,
lidocaína,
nifedipina,
eritromicina,
cortisol
Alprazolam, alfentanil, astemizole, atorvastatina, carbamazepina, cisaprida, claritromicina,
ciclosporina, ciclofosfamida, diazepam, diltiazem, eritromicina, estradiol, fentanil, indinavir,
itraconazol, cetoconazol, lovastatina, quinidina, nimodipina, nisoldipina, quinidina, ritonavir,
verapamil, tacrolimus, sinvastatina, vincristina, vinblastina, tamoxifeno, tirilazad, troglitazona
M = F;
F> M
Enzimas de fase II
ROTA METABOLICA
Substratos
Modelo
Drogas metabolizadas por via
Atividade
Sexual
Específica
UDP-
glucuronosiltransferases
Cafeína Ácido clofíbrico, diflusinal, ibuprofeno, micofenolato mofetil, paracetamol, zidovudina M> F
Sulfo-transferases Cafeína - M> F
N-acetil-transferases Cafeína, dapsona Derivados de catecolaminas, mercaptopurina, isoniazida, hidralazina M = F
Metiltransferases
Norepinefrina,
epinefrina
Ercaptopurina, azatioprina, dopamina, levodopa, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, tazatioprina M> F
Abra em uma janela separada
As diferenças relacionadas ao sexo foram demonstradas na farmacocinética do CYP450, com uma maior atividade no sexo feminino para o
CYP3A4 e o CYP2D6 ( Tabela VIII ) . No entanto, mesmo que haja diferenças de sexo na farmacocinética da droga, apenas algumas
drogas mostraram concentrações plasmáticas significativamente maiores nas mulheres. Uma revisão abrangente dos antipsicóticos de segunda
geração (atípicos) (ASGs) concluiu que as diferenças sexuais nos efeitos adversos ainda não foram bem estudadas, mas alguns efeitos adversos
como ganho de peso, hiperprolactinemia e efeitos cardíacos são particularmente problemáticos para as mulheres . A maioria dos estudos
revisados indica que a clozapina e a olanzapina estão associadas a maior ganho de peso do que outros antipsicóticos atípicos e que efeitos
adversos graves, como síndrome metabólica, que incluem aumento da adiposidade visceral, hiperglicemia, hipertensão e dislipidemia induzida
por ASGs, são mais freqüentes no sexo feminino. Embora as mulheres apresentem menor risco de morte súbita cardíaca, elas apresentam maior
risco de síndrome do QT longo induzida por drogas antiarrítmicas e, provavelmente, antipsicóticas.
O metabolismo de produtos químicos pode ser estimado pelas taxas metabólicas basais (BMR). Para todas as idades, em média, os homens têm
uma TMB mais alta que as mulheres. Como o metabolismo do tecido adiposo difere do tecido muscular, algumas das diferenças entre homens e
mulheres são atribuídas ao metabolismo da composição corporal do tecido adiposo . Menor TMB por unidade de superfície corporal
reflete a redução da massa corporal magra em mulheres devido a um menor componente muscular esquelético . Durante a gravidez, o
ambiente hormonal alterado está associado a alterações no metabolismo hepático e extra-hepático das drogas .
2.4. Diferenças sexuais no metabolismo de drogas: Eliminação
Dois processos, metabolismo e eliminação, são responsáveis separadamente ou em conjunto pela inativação do medicamento; sem esses meios,
as drogas circulariam continuamente por todo o corpo, ligariam-se a vários receptores e interromperiam processos fisiológicos importantes. As
drogas geralmente são eliminadas do corpo pelas vias renal, hepática ou pulmonar. Consequentemente, as drogas podem ser eliminadas do
corpo em suor, lágrimas, leite materno, ar expirado e as vias mais comuns são as fezes e a urina.
A função renal é importante para a eliminação. Os produtos químicos podem ser excretados na urina através de filtração glomerular, difusão
passiva e secreção ativa. Aumentos no fluxo sangüíneo renal e na filtração glomerular aumentam a taxa de eliminação da droga liberada pelos
rins. Quando padronizado para a área de superfície corporal, o fluxo sangüíneo renal, a filtração glomerular, a secreção tubular e a reabsorção
tubular são maiores em homens do que em mulheres não grávidas ( Tabela IX ) . Durante a gestação, alterações no fluxo sangüíneo
renal, taxas de filtração glomerular (TFG), fluxo sangüíneo hepático, fluxo biliar e função pulmonar podem alterar a eliminação materna de um
medicamento. O fluxo plasmático renal materno aumenta de 500 a 700 ml / min / 1,73 m , um aumento de 1,44 vezes em relação ao valor
feminino não grávido e um aumento de 1,1 vezes em relação ao valor masculino. A TFG também aumenta durante a gravidez. No início da
gestação, a TFG é de aproximadamente 100 ml / min / 1,73 m . Em 20 semanas de gestação, a TFG geralmente aumenta para
aproximadamente 150 ml / min / 1,73 m , um aumento de 1,5 vezes sobre o valor feminino não grávido e um aumento de 1,2 vezes sobre o
valor masculino .
Tabela IX
Diferenças sexuais na farmacocinética: eliminação Parâmetros fisiológicos que podem influenciar as diferenças na excreção.
PARÂMETRO DIFERENÇA FISIOLÓGICA IMPACTO FARMACOCINÉTICO
Fluxo de sangue renal GFR grávida F> M> F Aumentar a eliminação renal
Função pulmonar M> grávida F> F Aumentar a eliminação pulmonar
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PARÂMETRO DIFERENÇA FISIOLÓGICA IMPACTO FARMACOCINÉTICO
Proteínas Plasmáticas diminuir em grávida F Eliminação diminuída
Volume de drogas de distribuição e taxas de eliminação interagem para modificar a concentração de um agente tóxico em mulheres grávidas
durante a gestação. Há uma escassez de dados sobre o impacto das alterações na função pulmonar e hepática na eliminação. Como resultado do
aumento no volume minuto, a quantidade de substâncias tóxicas inaladas aumenta significativamente. Esses mesmos aumentos na função
pulmonar durante a gravidez também podem aumentar a eliminação pulmonar. No entanto, não se sabe se esses aumentos postulados na
eliminação pulmonar são suficientes para anular o aumento da absorção pulmonar.
3. Diferenças sexuais na farmacodinâmica
O rim é o principal órgão de excreção de drogas dos compostos de drogas ou metabólitos de drogas. Existem diferenças sexuais conhecidas nas
três principais funções renais - filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular. A depuração renal é geralmente mais elevada em
homens do que em mulheres.
Para o cortisol, parece haver diferenças significativas de sexo na farmacodinâmica, com mulheres mais sensíveis à supressão do cortisol, elas
também podem ser mais sensíveis aos efeitos sobre os basófilos e linfócitos T auxiliares. Isso é interessante devido ao equilíbrio nas diferenças
entre os sexos, tanto na farmacocinética quanto na farmacodinâmica, sugerindo que homens e mulheres devem receber a mesma dose e o
mesmo esquema de tratamento.
4. Condições específicas do sexo que afetam a farmacocinética e a farmacodinâmica (contraceptivos
orais, gravidez, menopausa)
Níveis aumentados de estrogênio e progesterona alteram a atividade das enzimas hepáticas, o que pode aumentar o acúmulo de drogas ou
diminuir a eliminação de algumas drogas. Os hormônios esteróides femininos e prolactina desempenham um papel na autoimunidade. A
regulação da imunidade e interações entre os eixos hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA) e hipotalâmico-hipofisário-gonodal (HPG)
contribuem para a incidência de dois a dez vezes mais grave nas doenças autoimunes / inflamatórias em mulheres do que nos homens. A
maioria das doenças auto-imunes é detectada em mulheres em idade fértil. Alterações metabólicas também podem depender de níveis
hormonais que mudam durante o ciclo menstrual, com o uso de contraceptivos orais, durante toda a gravidez ou durante a menopausa. Por
exemplo, algumas mulheres asmáticas pioram nos sintomas antes ou durante a menstruação. Um aumento no estresse oxidativo foi descrito
durante o exercício físico intensivo. Diferenças de gênero foram registradas no estresse oxidativo, especialmente na velhice.
No entanto, embora se acredite que os hormônios sexuais desempenhem um papel dominante na modulação das diferenças baseadas em sexo na
farmacocinética, os estudos para examiná-los produziram resultados conflitantes. A depuração do midazolam (que reflete a atividade
metabólica do CYP3A4) não mostrou flutuações durante o ciclo menstrual . Da mesma forma, estudos com eletriptano (para tratar
enxaqueca) não demonstraram diferenças relacionadas ao sexo ou ao ciclo menstrual .
4.1. Gravidez
Várias mudanças fisiológicas que ocorrem durante a gestação são conhecidas por afetar os níveis plasmáticos da droga. As modificações
fisiológicas durante a gravidez afetam a farmacocinética PK. Estes incluem: a. Volume de distribuição: aumento do volume plasmático e
aumento do espaço extracelular e da água corporal total; b. Cardiovascular: expansão do volume plasmático, aumento do CO, alterações do
fluxo sanguíneo regional (aumento do fluxo sanguíneo uterino, renal, cutâneo e mamário, diminuição do fluxo sanguíneo esquelético), aumento
do volume sistólico (início da gravidez), aumento da frequência cardíaca (mais tarde na gravidez) ; c. Alterações respiratórias: alcalose
respiratória compensada, PaCO2 reduzida, pH-7,44; d. Proteínas de Ligação - Diminuição da albumina plasmática; e. Alterações de absorção
GI. Tempo de evacuação gástrica prolongado, em 30 a 50%; f. Metabolismo - alterações da enzima hepática CYP450; por exemplo Alterações
da isoenzima uridina difosfato glucoronosiltransferase (UGT); h. Aumento do fluxo sanguíneo renal; aumento na TFG .
4.2. Menopausa
Existem dados conflitantes sobre as alterações farmacocinéticas em mulheres relacionadas com o estado da menopausa. Para examinar as
alterações relacionadas à menopausa na atividade intestinal ou hepática do CYP3A4, vários estudos compararam a farmacocinética do
midazolam, da eritromicina e da depuração da prednisolona em mulheres pré e pós-menopausa e não encontraram diferenças significativas no
metabolismo do medicamento pelo status menopausal .
4.3. Uso de dados em farmacocinética e farmacodinâmica
Dados adquiridos sobre diferenças sexuais na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação permitem a exploração de diferenças sexuais na
disposição e resposta a produtos químicos e drogas. Vários exemplos serão revisados para ilustrar a relevância dos dados. Os resultados de
ensaios clínicos focados em mulheres infectadas pelo HIV sugerem que existem diferenças clinicamente relevantes relacionadas ao sexo na
eficácia e segurança do tratamento medicamentoso .
5. DISCUSSÃO E CONCLUSÕES
Machos e fêmeas podem diferir na farmacocinética e farmacodinâmica específicas dos medicamentos. Portanto, é essencial entender as
diferenças entre os sexos na resposta aos medicamentos, pois elas podem afetar a segurança e a eficácia dos medicamentos. Para minimizar os
eventos adversos terapêuticos, os médicos devem estabelecer objetivos terapêuticos claros para os medicamentos de escolha antes do
tratamento das mulheres. Deve ser determinado se o tratamento deve ser avaliado pelos sinais e sintomas clínicos ou pelos resultados dos testes
laboratoriais - a toxicidade dos medicamentos será avaliada por avaliação clínica ou laboratorial e o que determina a duração apropriada do
tratamento. Além disso, deve-se estar ciente e compreender os princípios da farmacologia clínica, como eles se aplicam à droga de escolha. Em
particular, a relação entre a concentração da droga e o efeito biológico desejado na ação do local,
No caso das mulheres durante a gravidez, atenção especial deve ser dada aos medicamentos que se comportam de maneira diferente na
gravidez. Alterações induzidas pela gravidez na farmacocinética da droga (isto é, na absorção, disposição, metabolismo e eliminação do
fármaco), quando significativas, podem orientar mudanças no regime de dosagem ou monitoramento terapêutico para aumentar sua eficácia ou
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reduzir a toxicidade potencial. Dados esses parâmetros e nosso conhecimento das diferenças entre os sexos, podemos derivar essencialmente
todos os fatores necessários para a otimização terapêutica.
Em geral, os dados sobre as diferenças entre os sexos são obtidos principalmente por análise post-hoc e, portanto, as conclusões que podem ser
tiradas são limitadas. Para uma melhor compreensão dos mecanismos básicos das diferenças entre os sexos, estudos futuros devem ser
elaborados com foco principal neste tópico. Dados mais específicos ajudarão a determinar até que ponto essas diferenças terão implicações no
manejo clínico.
Detalhes
Tabela III
Parâmetros fisiológicos que influenciam a absorção
PARÂMETRO DIFERENÇA
FISIOLÓGICA
IMPACTO FARMACOCINÉTICO
PH gástrico acidez M> F> preg F Absorção alterada de ácido / bases, dependendo da ionização do fármaco específico. Na gravidez diminuiu
absorção de ácido fraco
Fluxo de Fluido
Gástrico
M> F Maior absorção nos machos
Motilidade Intestinal M> F> grávida F Absorção aumentada nos machos
Esvaziamento
gástricoM> F> grávida F Absorção, hidrólise gástrica aumentada
Hidratação Dérmica Aumento da F grávida Absorção alterada na gestante F
Espessura Dérmica M> F Absorção diminuída nos machos
Área de superfície
corporal
M> grávida F> F Absorção aumentada quando a área de superfície é maior
Fluxo Sanguíneo da
Pele
Aumento da F grávida Absorção aumentada
Função Pulmonar M> grávida F> F Exposição pulmonar aumentada nos machos
O débito cardíaco M> grávida F> F Absorção aumentada nos machos
Abra em uma janela separada
 normalizado para área de superfície corporal
Tabela X
Algumas drogas que mostram diferenças sexuais na farmacocinética 
Droga Parâmetro Farmacocinético Comentários
Acebutolol Área sob a curva de concentração-tempo O perfil concentração-tempo é maior em mulheres que em homens, sugerindo maiores
efeitos colaterais terapêuticos e potenciais.
Aspirina Desobstrução, meia-vida A aspirina é eliminada mais rapidamente das mulheres que dos homens.
Benzilamina Após a absorção transdérmica, as mulheres excretam 3 vezes mais do que os homens
Bloqueadores beta;
metoprolol,
Depuração oral menor em mulheres,
menor volume de distribuição em
mulheres, resultando em maior exposição
sistêmica
A maior redução da pressão arterial em mulheres foi devida a diferenças farmacocinéticas
não farmacodinâmicas.
Cefazolina Folga, volume de distribuição, meia vida Apuramento aumenta durante a gravidez, como conseqüência diminui a meia-vida.
Não há mudança no volume de distribuição durante a gravidez
Cefotaxima Liberação O afastamento é diminuído nas mulheres.
Ciprofloxacina Liberação O afastamento é menor nas mulheres do que nos homens
IM Cefradina Taxa mais lenta de absorção e menor biodisponibilidade na fêmea
Clorazepato Volume de Distribuição, meia vida Ambos V e t aumentam durante a gravidez; a concentração inicial será menor
durante o período, mas a droga persistirá por mais tempo no corpo das mulheres
durante a gravidez.
Clozapina níveis plasmáticos significativamente mais elevados para as mulheres
Diazepam Ligação de plasma Maior volume de distribuição nas mulheres 
A ligação ao plasma diminui durante a gravidez e, como resultado, a fração livre
aumenta.
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 Alterações relacionadas à gravidez PK estão em negrito
Agradecimentos
O Dr. Soldin é parcialmente apoiado por 5U10HD047890-03 NIH / NICHD Obstetrics Pharmacology Research Unit (OPRU) e pelo Escritório
de Pesquisa em Saúde da Mulher. Obrigado à Dra. Anne Zajicek por ler o manuscrito de forma crítica e pelos comentários úteis, e ao Daniel
O'Mara por sua ajuda na preparação do manuscrito para publicação.
Abreviaturas
AAG glicoproteína ácida alfa-1
AERS Sistema de Relatórios de Eventos Adversos
abc Cassete de ligação de ATP
TMB taxas metabólicas basais
CO Débito cardíaco
CYP3A citocromo P450-3A
FDA Food and Drug Administration
GAO Escritório Geral de Contabilidade
TFG Taxa de filtração glomerular
GST isoenzima da glutationa-S-transferase
HPA hipotálamo-hipófise-adrenal
HPG eixo hipotálamo-hipófise-gonodal
IOM Instituto de Medicina
MDR1 gene transportador de resistência a múltiplas drogas-1
NIH Instituto Nacional de Saúde
OATP polipeptídeo transportador de anião orgânico
Droga Parâmetro Farmacocinético Comentários
Digoxina Liberação A depuração aumenta durante a gravidez, como resultado, uma administração mais
freqüente pode ser necessária.
Eritromicina Disponibilidade oral A disponibilidade oral diminui durante a gravidez, pelo que as concentrações
circulantes diminuem
Etanol Volume de distribuição, Clearance,
metabolismo de primeira passagem
When ethanol is ingested man metabolize more in first pass metabolism, in addition the
volume of distribution is smaller in women.
Ferrous Sulfate Absorption Absorption higher in prepubertal girls than boys
Fluroquinolones Volume of distribution Lower in women
Gemcitabine Clearance Clearance is lower in women than men.
Heparin Clearance Clearance is lower in women than men.
Iron Absorption measured as % of the dose
incorporated into red blood cells
More ingested iron is absorbed by women than men
Lithium Clearance Clearance is increased during pregnancy
Mefloquine Clearance, half-life Clearance is increased during pregnancy
Methylprednisolone Plasma binding, clearance, volume of
distribution, half-life
Plasma binding and V are similar in men and women. CL is increased in women and as
a consequence half-life is shorter.
Metronidazole Volume of distribution Smaller volume of distribution and increased clearance resulting lower AUC in women
Metoprolol Plasma binding, clearance, volume of
distribution, half-life
Oral availability decreases during pregnancy.
 
Clearance increases during pregnancy, but is smaller in women than men.
 
Vd smaller and women than men, but increases during pregnancy.
 
Plasma binding is unaffected by Sex or pregnancy.
Midazolam Considered to be probe for CYP3A4, not
substrate for PGP
No sex difference in clearance following either oral or intramuscular administration.
Interpretation complicated by differences in intestinal and hepatic CYP3A4 levels
Mizolastin Oral availability Longer duration for absorption in men, contributing to variability in drug concentrations
in men and women
Naratriptan Oral availability, peak concentration Oral availability is greater and women than busy man, as result’s peak concentration is
higher in women than men.
d
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PEPT1 Transportador tripeptide H + / di
PGP p-glicoproteína
Da segunda geração antipsicóticos de segunda geração (atípicos)
SSRI inibidores seletivos da recaptação da serotonina
UGT Uridina difosfato glucoronosiltransferase
Notas de rodapé
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores não têm conflito de interesse.
Referências
1. Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman & Gilman é a base farmacológica da terapêutica. Nova York: McGraw-Hill; 2001.
2. Zahm SH, Blair A, Weisenburger DD. Diferenças sexuais no risco de mieloma múltiplo associado à agricultura. Br J Ind Med. 1992; 49 :
815-6. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
3. Messing K, Mager Stellman J. Sexo, gênero e saúde ocupacional das mulheres: a importância de considerar o mecanismo. Environ Res.
2006; 101 : 149-62. [ PubMed ]
4. VP Calabrese. Micrométodo para absorção de anticorpo específico usando um ensaio imunoenzimático (ELISA) J Neurosci Methods. 1984;
11 : 137–41. [ PubMed ]
5. Calabrese EJ. Absorção gastrintestinal e dérmica: diferenças interespécies. Drug Metab Rev. 1984; 15 : 1013-32. [ PubMed ]
6. Fletcher CV, Acosta EP, Strykowski JM. Diferenças de gênero na farmacocinética e farmacodinâmica humana. J Adolesc Health. 1994; 15 :
619-29. [ PubMed ]
7. Parlesak A, Billinger MH, Bode C, Bode JC. Atividade da álcool desidrogenase gástrica no homem: influência do sexo, idade, consumo de
álcool e tabagismo em uma população caucasiana. Álcool Álcool. 2002; 37 : 388-93. [ PubMed ]
8. Baraona E, CS Abittan, Dohmen K, et al. Diferenças de gênero na farmacocinética do álcool. Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25 : 502-7.
[ PubMed ]
9. Seitz HK, Egerer G, Simanowski UA, et al. Atividade da álcool desidrogenase gástrica humana: efeito da idade, sexo e alcoolismo. Intestino.
1993; 34 : 1433-7. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
10. Frezza M, Di Padova C, Pozzato G, Terpin M, Baraona E, Lieber CS. Níveis elevados de álcool no sangue em mulheres. O papel da
diminuição da atividade da álcool desidrogenase gástrica e do metabolismo deprimeira passagem. N Engl J Med. 1990; 322 : 95-9. [ PubMed ]
11. Caballeria J, Baraona E, Rodamilans M, Lieber CS. Efeitos da cimetidina na atividade da álcool desidrogenase gástrica e no nível de etanol
no sangue. Gastroenterologia. 1989; 96 : 388-92. [ PubMed ]
12. DiPadova C, Roine R, Frezza M, Gentry RT, Baraona E, Lieber CS. Efeitos da ranitidina nos níveis de álcool no sangue após a ingestão de
etanol. Comparação com outros antagonistas dos receptores H2. Jama. 1992; 267 : 83-6. [ PubMed ]
13. CL da pedra, Hurley TD, Peggs CF, et al. Inibição pela cimetidina de isoenzimas humanas gástricas e hepáticas do álcool desidrogenase:
identificação de complexos inibidores por cinética e modelagem molecular. Bioquímica. 1995; 34 : 4008-14. [ PubMed ]
14. Englund G, Rorsman F, Ronnblom A, et al. Níveis regionais de transportadores de fármacos ao longo do trato intestinal humano: Co-
expressão de transportadores ABC e SLC e comparação com células Caco-2. Eur J Pharm Sci. 2006 [ PubMed ]
15. Tamai I, Saheki A., Saitoh R., Sai Y, Yamada I, Tsuji A. Absorção intestinal não-linear do antagonista do receptor 5-hidroxitriptamina
causada por transportadores absortivos e secretórios. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 283 : 108-15. [ PubMed ]
16. Duan LP, Wang HH, Ohashi A, Wang DQ. Papel dos transportadores intestinais de esterol Abcg5, Abcg8 e Npc1l1 na absorção de
colesterol em camundongos: efeitos de gênero e idade. Sou J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290 : G269-76. [ PubMed ]
17. Stephen AM, Wiggins HS, Englyst HN, Cole TJ, Wayman BJ, Cummings JH. O efeito da idade, sexo e nível de ingestão de fibra alimentar
do trigo na função do intestino grosso em trinta indivíduos saudáveis. Br J Nutr. 1986; 56 : 349-61. [ PubMed ]
18. Butera L, Feinfeld DA, Bhargava M. Diferenças sexuais nas subunidades da isoenzima glutationa-S-transferase do rato e do rim humano.
Enzima. 1990; 43 : 175-82. [ PubMed ]
19. Eloranta TO. Distribuição tecidual de S-adenosilmetionina e S-adenosil-homocisteína no rato. Efeito da administração de idade, sexo e
metionina no metabolismo de S-adenosilmetionina, S-adenosil-homocisteína e poliaminas. Biochem J. 1977; 166 : 521-9.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ]
20. Paolini M, Pozzetti L., Sapone A, et al. Biomarcadores moleculares não-genéticos de efeito relacionado à cocarcinogênese de acefato:
indução ou supressão dependente de sexo e tecido de CYPs murinos. Cancer Lett. 1997; 117 : 7–15. [ PubMed ]
21. Avaliação uacawtUSEPAOoHaE, editor. Grupo de Trabalho do ILSI Risk Science Institute sobre Parâmetros Fisiológicos. 1994.
22. DJ de Greenblatt, Shader RI, Franke K, MacLaughlin DS, Ransil BJ, Koch-Weser J. Cinética de chlordiazepoxide intravenoso: diferenças
sexuais em distribuição de medicina. Clin Pharmacol Ther. 1977; 22 : 893-903. [ PubMed ]
23. Cooper SF, Drolet D, Dugal R. Comparativa da biodisponibilidade de duas formulações orais de flurazepam em seres humanos.
Disposiçà £ o De Drogas De Biopharm. 1984; 5 : 127–39. [ PubMed ]
24. Anderson GD. Diferenças sexuais no metabolismo de drogas: citocromo P-450 e uridina difosfato glucuronosiltransferase. J Gend Specif
Med. 2002; 5 : 25-33. [ PubMed ]
18/09/2018 Diferenças Sexuais na Farmacocinética e Farmacodinâmica
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3644551/ 11/11
25. Aichhorn W, Whitworth AB, Weiss EM, H. Hinterhuber, Marksteiner J. Diferenças entre homens e mulheres nos efeitos colaterais dos
antipsicóticos de segunda geração. Nervenarzt. 2006 [ PubMed ]
26. Ljunggren H. Estudos sobre composição corporal; com especial referência à composição de tecido de obesidade e tecido de não obesidade.
Acta Endocrinol Suppl (Copenh) 1957; 25 : 1–58. [ PubMed ]
27. Cunningham JJ. Body composition and resting metabolic rate: the myth of feminine metabolism. Am J Clin Nutr. 1982;36:721–6.
[PubMed]
28. Mattison DR, Thomford PJ. Mechanisms of action of reproductive toxicants. In: Working PK, editor. Toxicology of the Male and Female
Reproductive Systems. New York: Hemisphere; 1989.
29. Silvaggio T, Mattison DR. Setting occupational health standards: toxicokinetic differences among and between men and women. J Occup
Med. 1994;36:849–54. [PubMed]
30. Hytten FE, Chemberlain G. Clinical Physiology in Obstetrics. Oxford, United Kingdom: Blackwell Scientific Publications; 1980.
31. Davison JM, Dunlop W. Renal hemodynamics and tubular function normal human pregnancy. Kidney Int. 1980;18:152–161. [PubMed]
32. Kharasch ED, Mautz D, Senn T, Lentz G, Cox K. Menstrual cycle variability in midazolam pharmacokinetics. J Clin Pharmacol.
1999;39:275–80. [PubMed]
33. Shah AK, Laboy-Goral L, Scott N, Morse T, Apseloff G. Pharmacokinetics and safety of oral eletriptan during different phases of the
menstrual cycle in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2001;41:1339–44. [PubMed]
34. Mattison DR, Blann E, Malek A. Physiological alterations during pregnancy: impact on toxicokinetics. Fundam Appl Toxicol.
1991;16:215–218. [PubMed]
35. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet.
1997;33:328–43. [PubMed]
36. Harris RZ, Tsunoda SM, Mroczkowski P, Wong H, Benet LZ. The effects of menopause and hormone replacement therapies on
prednisolone and erythromycin pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 1996;59:429–35. [PubMed]
37. Umeh OC, Currier JS. Sex differences in pharmacokinetics and toxicity of antiretroviral therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol.
2006;2:273–283. [PubMed]
38. Krecic-Shepard ME, Barnas CR, Slimko J. Jones MP, Schwartz JB. Efeitos específicos de gênero na farmacocinética e farmacodinâmica do
verapamil em humanos. J Clin Pharmacol. 2000; 40 : 219-30. [ PubMed ]
39. Krecic-Shepard MIM, Barnas CR, Slimko J, Schwartz JB. Liberação mais rápida de verapamil de liberação sustentada em homens versus
mulheres: observações contínuas sobre diferenças específicas de sexo após a administração oral de verapamil. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68 :
286-92. [ PubMed ]