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Universidade Estadual de Goiás
Unidade Universitária de Ciências Exatas e Tecnológicas
Curso: Farmácia
Disciplina: Química Farmacêutica
Prof.: Gilberto Aquino
Aluna: Thaís Modesto Araújo
Atividades de 1ª VA
Em que consiste o processo de gênese de fármacos?
A descoberta de novos medicamentos tem suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. Existem três etapas que devem ser seguidas: A primeira etapa consiste na descoberta de um composto com atividade terapêutica; na segunda etapa são feitos testes in vitro para avaliação das propriedades biológicas das moléculas obtidas, por meio de bioensaios in vivo estudando o metabolismo e investigando a farmacocinética e farmacodinâmica nos animais, o que é considerado o estudo pré-clínico, na terceira e última etapa do processo são realizados estudos clínicos em humanos, em várias fases, parte denominada estudo clínico.
Quais as etapas envolvidas na gênese de fármacos e qual a importância de cada etapa?
Escolha doença: A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo fármaco ou em melhorar os já existentes, os projetos de investigação tendem a ser direcionados a fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se concentra o poder econômico; as doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões, úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares e a malária.
Escolha do alvo do fármaco: Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucléico ou um receptor e depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a proteína. Ex: parede celular nas bactérias (penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são estruturalmente diferentes no homem e nos microorganismosbios.
Identificar os bioensaios: Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar conclusões, podem ser in vitro (São usados tecidos específicos, células ou enzimas) ou in vivo (induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis, o animal é depois tratado com o fármaco em estudo com o objetivo de aliviar os sintomas).
Descoberta do composto protótio: É o composto que tem a atividade farmacológica desejada. Existem várias formas de o descobrir: Por pesquisa na natureza, medicina tradicional, por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados, farmacos existentes, utilizando como modelo um ligante natural ou modulador, síntese combinatória, design de substâncias pelo computador ou por acaso. Isolamento e purificação do composto: A partir da natureza ou da síntese Determinação da estrutura: com uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a e pectrometria de massa e cristalografia por raio-X. Relação estrutura-atividade: Tem que se saber quais os grupos funcionais que são importantes na ligação ao receptor ou à enzima; Definir os grupos funcionais existentes nos fármacos e o farmacoforo que grupos são os funcionais importantes para a sua atividade biológica. Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue até ao alvo. Testes clínicos: Fase I feito em voluntários saudáveis, II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada, III Fase: testada num maior número de pacientes, IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua monitorização continua.
Dentre os métodos de descoberta de um composto protótipo estão o acaso, a triagem empírica, a obtenção de fontes naturais, modificação molecular. Para cada uma delas destaque quais os aspectos relevantes e exemplifique.
Ao acaso tem se o gás mostarda usado na 2ª Guerra mundial, hoje usado no tratamento da leucemia pois tem alta eficácia na morte de células brancas, outro exemplo é que trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT e sofriam dilatação dos vaso sanguíneos. Através de estudos fármacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito. Viagra também foi descoberto por acaso num projeto tinha como objetivo o desenvolvimento de fármacos para o coração.
Obtenção de fontes naturais: Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova, exemplos: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina) enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos, Compostos sintetizados por bactérias e fungos: São normalmente utilizados como antibióticos. Compostos do mundo marítimo: Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas. A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem( actividade anti-tumoral. Medicina tradicional é o total de conhecimento técnico e procedimentos baseado nas teorias, crenças e as experiências indígenas de diferentes culturas, sejam ou não explicáveis pela ciência ex: Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron. Ópio já era conhecido no Egipto antigo; Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia Salicina obtida da árvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtêm-se a cocaína. 
Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica, ex: Cilazapril, Lisinopril. Melhorando os efeitos secundários e eliminando a atividade biológica principal. Ex sulfonamidas além da atividade antibacteriana tem atividade hipoglicêmia são usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida.
Segundo RICHARDS DUCAM, 2004, os agentes terapêuticos tem sofrido uma grande mudança, quais são estas mudanças, e quais as conseqüências sobre o processo de desenvolvimento de fármacos?
A revolução biotecnológica (por exemplo, genômica, genômica funcional, proteômica, metabolômica e citômica) tem fornecido informações extremamente úteis para a descoberta de fármacos.  Essas estratégias encontram uma variedade de aplicações por meio do monitoramento de indicadores celulares ou bioquímicos (por exemplo, transcrição de um gene específico ou variação da expressão/função de uma determinada proteína), desde as etapas de identificação de alterações fisiológicas e/ou metabólicas induzidas pelo estado de doença até a avaliação dos efeitos dos fármacos sobre o organismo humano. 
NULA
O processo de modificação molecular esta dividido em processos gerais e especiais. Para tanto, destaque quais são os especiais e quais são os gerais e em que consistem.
Modificações gerais: Adição molecular: moléculas diferentes unidas por ligações fracas (eletrostáticas, pontes de hidrogênio).
Hibridação Molecular: moléculas diferentes ligadas por ligação covalente.
Replicação molecular: moléculas iguais ligadas por ligação covalente
Simplificação molecular: comum para protótipos de origem natural, objetivo é facilitar a síntese e deve ser feita gradualmente para evitar mudança ou perda de atividade
Modificação por processos especiais: Abertura de anel, fechamento de anel, reorganização do anel, introdução de grupos volumosos. 
O que se entende por planejamento racional?
Define-se racional nos seguintes termos: “que se concebe ou se deduz pela razão;que se baseia unicamente na razão, que é conforme a razão ou ao raciocínio e nada tem de empírico, assim o planejamento racional de fármacos é a busca de novos fármacos com base lógica e teórica, ou seja um fármacos sob medida.
Quais os conhecimentos iniciais dever ser considerados para o desenvolvimento de fármacos por planejamento racional?
Identificação de caminhos bioquímicos relevantes, seguida de síntese de agonistas, antagonistas e assim por diante, conforme for apropriado, triagem ao acaso ou seletiva, incluindo produtos naturais, síntese de análogos de substancias endógenas farmacológicas ativas. Planejamento de fármacos com auxilio da computação relacionados principalmente com parâmetrosfísico-quimicos compreendidos nas atividades do fármaco, relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica e modelos de química quântica, para determinar as substancias mais promissoras de uma serie. Gráficos moleculares também denominados de modelos moleculares e analise conformacional, nos quals a conformação ou forma molecular de um fármaco algumas vezes determinadas por computador ou cristalografia de raios X é levada em consideração como guia para o planejamento de análogos. Reconhecimento do padrão, para economizar tempo e dinheiro na seleção da melhor opção para a síntese dos fármacos com potencial desejado. Encaixe no receptor, também denominado de caracterização do receptor farmacológico.
Conceitue latenciação e pró-fármacos.
Latenciação é transformar o fármaco em forma de transporte inativo que in vivo, mediante reação química ou enzimática libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.
Pró-fármaco é um derivado químico e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer ativação no organismo para liberar o fármaco ativo.
Destaque quais os fatores que devem ser considerados no desenvolvimento de pró-farmacos.
Existência de mecanismo e ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco, facilidade e simplicidade da sintese e purificação do pró-fármaco, estabilidade química, regeneração in vivo, da molécula matriz em quantidades ideais. Toxicidade do transportador e do pró-fármaco.
Quais os objetivos da latenciação? Destaque como cada um deles pode ser alcançado.
A latenciação de fármacos permite, mediante a escolha de transportadores ideais e desprovidos de atividade biológica, o aprimoramento das propriedades do fármaco. O método de esterificação é o mais empregado, dentre os diversos métodos de preparação de pró-fármacos, seguido da formação de amidas, imidas e carbamatos. Para outras ligações temos que ter a devida atenção, na obtenção de pró-fármacos, nos quais a biotransformação não seja enzimática, seus principais objetivos são formulação, ação prolongada, seletividade e biodisponibilidade, promovendo a diminuição da toxicidade do fármaco.
Para as alternativas abaixo, conceitue, exemplifique e destaque aspectos relevantes:
Pró-fármacos: fármaco é um derivado químico e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer ativação no organismo para liberar o fármaco ativo. Um pro-farmaco ideal deve ser desprovido de atividade terapêutica toxicidade, sua síntese ser viável, ter um grupo químico que permita a inserção do grupo transportador e prever quais os sistema enzimático ou químico que rompera a ligação entre fármaco e transportador. O método mias usado para obteção é através da formação de ésteres, amidas, imidas, carbamatos. EX: Dipivefrina pro fármaco de epinefrina.
Pró-fármacos bioprecursores: São moléculas resultantes da modificação molecular com a formação de um novo composto que após sofrer metabolização transforma-se em metabolito ativo, eles não apresentam um transportador. Esta classe constitui-se de moléculas resultantes de modificação molecular com a formação de um novo composto que deve ser metabolizado, em geral, pelo sistema redox celular para transformar-se em um metabólito ativo, e só então apresentar sua ação terapêutica. EX: Prontosil rubrum, Acetanilida, Proguanil, Imipramina, Fenilbutazona.
Pró-fármacos recíprocos: promovem melhorias nas propriedades famracológicas por meio da obtenção de derivados de atividade mista, ou de atificadade única por mecanismos diferentes, possuem um transportador ativo. EX: Éster Probenecida da ampicilina prolonga os efeitos desta devido ao bloqueio, pela probenecida de sua secreção ativa nos túbulos renais.
Pró-fármacos mistos: molécula biologicamente inerte, que requer varias etapas para sua conversão na forma ativa, aumentando a liberação do fármaco em um sítio ou órgão especifico. Exemplo desta classe é a utilização dos ésteres da trigonelina como transportadores (assim como os clássicos) de fármacos de ação central, que atravessam a barreira hematencefálica (BHE). Em seguida sofrem ação do sistema redox celular (assim como os bioprecurssores), tornam-se então carregados, ficando retidos no SNC, que após sofrerem hidrólise, liberam a porção farmacológicamente ativa. Este sistema é chamado de sistema de liberação química ou CDS (Chemical delivery system)
Pró-fármacos dirigidos: Fármacos dirigidos são os fármacos em que são utilizados transportadores capazes de transportar os fármacos do local de administração até o sítio de ação, de forma seletiva. O objetivo desta classe é diminuir a toxicidade apresentada por certos fármacos. Este objetivo é alcançado através da redução de reações adversas provocadas pela ação inespecífica do fármaco em outros sítios-alvo. EX: ADEPT
Conceitue e destaque as características dos sistemas abaixo:
ADEPT: O sistema ADEPT utiliza uma enzima acoplada a um anticorpo monoclonal para ativar o pró-fármaco, o que aumenta a seletividades. Primeiramente administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima, em seguida o anticorpo reconhece a superfície de um determinado agente patogênico, administra-se então o pró-fármaco, que quando aproxima-se do complexo monoclonal + enzima + agente patogênico, é clivado, liberando o fármaco ativo, o qual promoverá ação contra o agente patogênico. Os pró-fármacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos citotóxicos que seus fármacos ativos correspondentes, requerendo também grande conhecimento da relação estrutura e atividade biológica
PDEPT: utiliza enzimas introduzidas artificialmente no corpo para converter os pró-fármacos, que não têm ou tê.m pouca atividade biológica, na forma ativa no local desejado dentro do corpo. Muitas drogas quimioterápicas para câncer não têm especificidade para o tumor e as doses necessárias para atingir níveis terapêuticos no tumor são frequentemente tóxicas para outros tecidos. As estratégias de PDEPT são um método experimental de reduzir a toxicidade sistêmica de uma droga, alcançando altos níveis da droga ativa apenas no local desejado
GDEPT: é uma estratégia que envolve transferência de um gene carregado, geralmente, por lipossomas às células tumorais, capaz de codificar a transcrição de uma enzima, que será responsável pela transformação de um pró-fármaco não tóxico em fármaco ativo, com a finalidade de promover a morte destas células. No primeiro sistema GDEPT descrito foi utilizado um gene (VHSTQ) proveniente do vírus de Herpes simplex, que codifica a transcrição da enzima timidina quinase (VHS-TQ). Esta enzima viral é responsável pela monofosforilação de uma variedade de pró-fármacos baseados em guanosina, como ganciclovir. Somente após a monofosforilação viral, é que as enzimas mamíferas endógenas são capazes de converter o pró-fármaco em uma forma ativa trifosforilada, um metabólito que provoca morte celular, por inibição da incorporação no DNA do nucleotídeo desoxiguanosina trifosfato, interrompendo a síntese do DNA durante a fase S.
VDEPT: GDEPT farmacologicamente orientada por um vetor viral, que tem como função a distribuição do gene capaz de codificar a transcrição de uma enzima ativadora de pró-fármaco, é denominada VDEPT. Muitos vírus têm sido utilizados como vetores, incluindo retrovírus, adenovírus e vírus de Herpes simplex. Ex: TRSCEA (seqüência transcricional que confere seletividade para células que possuem antígeno carcinoma embriogênico.
ODDS; promissor sistema de liberação de fármacos que atinge o tecido ósseo via pró-fármacos o qual utiliza os bifosfonatos como transportadores. Os bifosfonatos constituem-se em classe de compostos sintéticos estruturalmente relacionados ao pirofosfato, modulador endógeno na homeostase do cálcio nos ossos, são utilizados clinicamente em diversas disfunções metabólicas ósseas, como na doença de Paget, hipercalcemia maligna, metástase óssea e osteoporose. Possuem alta afinidade pela hidroxiapatita e os tecidos calcificados representam os principais alvos de seu acúmulo após a administração.Utilizando a propriedade de tropismo ósseo dos bifosfonatos, o sistema ODDS faz com que a liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea torne-se possível.
Conceitue bioisosterismos, isósteros e bioisosteros.
Bioisosterismos: É um composto resultante da troca isostética de átomos simples ou subunidades estruturais por outros átomos ou subunidades estruturais, similares em distribuição eletrônica, volumes moleculares ou propriedades moleculares, ou propriedades físico-quimicas, capazes de apresentarem propriedades similares ao composto original
Isósteros: É um composto cujas moléculas ou íons têm número e arranjo idênticos de elétrons e apresentam propriedades químicas semelhantes.
Biosostéros: São substituintes químicos ou grupos com propriedades físicas ou químicas similares que produzem propriedades biológicas amplamente similares a outro composto químico.
Para otimizar as propriedades físico-químicas de um fármaco, podem-se derivar certos grupos funcionais polares através de processo bioconversível com pequenas moléculas orgânicas, mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da molécula. Tal estratégia tem sido aplicada com sucesso a grupos como alcoóis que são convertidas a ésteres.
Que tipo de modificação o texto acima se refere? Latenciação de farmacos
Que característica provavelmente o pesquisador estava desejando modificar? Justifique.
Aumentar a lipossolubilidade do fármaco,através da adição de moléculas orgânicas, assim o fármaco aumentara sua biodisponibilidade e eficácia, pois as chances de atravessar as membranas celulares e alcançar o sitio de ação será maior
Para melhoria da característica destacada na questão acima por você, esta técnica seria eficiente? Justifique.
Sim pois esta técnica permite a transformação do fármaco em forma de transporte inativo, que,in vivo, onde somente mediante reação química ou enzimática, liberará a porção ativa no local de ação ou próximo à ele, aumentando a eficácia terapêutica,aumentando a biodisponibilidade e diminuindo a toxicidade e conseqüente efeitos adversos.
Relacione os esquemas abaixo com os seguintes métodos de obtenção de novos fármacos:
-Simplificação Molecular I 
-Hibridação molecular III 
-Inserção de grupo volumoso II 
Construa um provável bioisostero para o composto abaixo estabelecendo as vantagens e desvantagens que este novo fármaco poderá apresentar em relação aquele de partida.
 
Qual a importância da estereoquímica na ação de fármacos considere aspectos configuracionais e conformacionais.
A estereoisomeria, que ocorre quando dois ou mais compostos são isômeros, estereoisômeros, que são compostos com a mesma fórmula molecular, mas que se diferenciam unicamente pelo arranjo tridimensional de seus substituintes. Isso quer dizer que esses compostos pertencem ao mesmo grupo funcional, possuem a mesma estrutura esqueletal (quando se considera a fórmula estrutural plana), além de a insaturação, heteroátomo ou substituinte e grupo funcional estarem no mesmo carbono da cadeia. A única diferença é realmente o arranjo dos átomos no espaço, o que resulta em propriedades totalmente diferentes. Isômeros conformacionais: São aqueles estereoisômeros que podem interconverter-se um no outro somente por meio da rotação que ocorre em torno da ligação simples. Os enantiômeros são compostos que são a imagem especular um do outro, mas não são sobreponíveis. Isso ocorre, por exemplo, com compostos quirais ou assimétricos que possuem pelo menos um carbono quiral, isto é, com os quatro ligantes diferentes. Essas diferencas conformacionais das molélucas confere diferentes propriedades aos fármacos. 
Alguns agente têm ação oposta entre seus enantiômeros, e mais comumente, só uma forma bioquímica é ativa.
A hidrossolubilidade, lipofilicidade e pKa são propriedades físico-químicas determinantes para ação farmacológica dos diferentes fármacos. Para estes parâmetros, destaque a importância e a influencia de cada um deles na ação farmacológica dos medicamentos.
As interações de um fármaco com o seu sítio de ação no sistema biológico ocorrem durante a chamada fase farmacodinâmica e são determinadas pela resultante entre forças intermoleculares atrativas e repulsivas, isto é, interações hidrofóbicas, eletrostáticas e estéricas. A maior parte dos fármacos é ácida ou base fraca. Na biofase, fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente (A2 ), enquanto fármacos de natureza básica (B) podem ser protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH1. A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar, dependendo de sua natureza química e do pH do meio, a contribuição percentual relativa das espécies ionizadas (A2 ou BH1 ) e não ionizadas correspondentes. Essa propriedade é de fundamental importância na fase farmacocinética, uma vez que o grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma que as espécies não ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem mais facilmente atravessar as biomembranas por transporte passivo; já as espécies carregadas são polares e normalmente se encontram solvatadas por moléculas de água, dificultando o processo de absorção passiva (permeabilidade), mas, por outro lado, favorecendo a etapa de dissolução do princípio ativo nos fluidos do trato gastrintestinal que precede a etapa de absorção é de fundamental importância na fase farmacodinâmica, devido à formação de espécies ionizadas que podem interagir complementarmente com resíduos de aminoácidos do sítio ativo da biomacromolécula receptora por ligação iônica ou interações do tipo íon-dipolo.
Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são individualmente fracas (cerca de 1 kcal/mol) e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares. Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofóbicas, presentes tanto no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove o colapso da estrutura organizada da água, permitindo a interação ligante-receptor à custa do ganho entrópico associado à desorganização do sistema. Em vista do grande número de subunidades hidrofóbicas presentes nas estruturas de peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o reconhecimento da micromolécula pela biomacromolécula 
Destaque quais são as reações metabólicas envolvidas na biotransformação da imipramina, especificando quais são de fase I e quais são de fase II
Fase I: Reações oxidativas do metabolismo catabolisadas pelo CYP450, desalquilações. A imipramina é N-desmetilada para formar N-desmetil imipramina (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A desipramina sofrem hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidróxi-imipramina e 2-hidroxidesipramina.
Fase II: Reações de gicuronidação.
Sugira por meio de reações químicas, 4 tipos diferentes de reações metabólicas que poderiam ocorrer, no composto abaixo, e destaque se são de fase I ou fase II.
Na busca de novos antagonistas específicos de receptores de dopamina D1; e D2, os compostos 1, 2 e 3 (figura abaixo), derivados do indano, foram desenvolvidos apresentando o índice de afinidade descrito na tabela. Baseando-se nos princípios de estereoquímica aplicados à ação dos fármacos, explique, racionalmente, porque os compostos (1) e (2) mostraram-se mais seletivos para os receptores D1, enquanto o composto (3) apresentou maior afinidade por receptor D2
	Antagonistas dos derivados 1-3 como antagonistas de receptores dopaminérgicos D1 e D2
	Composto
	Ligação com receptor dopaminérgicos IC50 (nM)
	
	D1
	D2
	1
	9,5
	12,0
	2
	12,0
	19,0
	3
	23,0
	5,1
.
�
�
O composto 1 é menos planar que o 2, talvez isso lhe de uma melhor conformação com o receptorD1, diferentemente do composto 3 que possui dupla ligação no furano conferindo-lhe menos flexibilidade.
O composto 2 embora seja mais planar que o composto 1 ainda consegue ter maior flexibilidade que o composto 3 dando lhe maior facilidade de se ligar ao receptor D1
As insaturaões do composto 3 dão a ele maior rigidez e por coincidência, talvez essa conformação rígida que ele possua seja a mais especifica para o receptor D2, assim ele tem maior interação a esse receptor que os demais compostos
O seguinte composto possui potente atividade antifúngica quando aplicados a células livres (in vitro), mas é pouco ativo quando aplicado a ratos.
Explique por que este composto não efetivo em ratos
Possivelmente o composto não é efetivo em ratos pois o mesmo pode ser metabolizado pelas enzimas do organismo do rato, sendo inativado e perdendo sua atividade anti-fúngica
Sugira modificações estruturais que poderiam aumentar a atividade antifúngica em ratos
Primeiramente iria definir o farmacoforo responsável pela atividade antifúngica da molécula, a partir dai trabalharia com as mais diversas possibilidades como: Diminuinção o seu grau de insaturação( isso faria com que o grau de flexibilidade da molécula fosse maior, facilitando o encaixe do análogo nos seus respectivos receptores), promover abertura de um anel ou fexamento de um novo anel (isso poderia aumentar a potencia do medicamento, dada uma nova conformação e rigidez a molecula0 alterar o numero de agrupamentos metileno, assim aumentando a natureza lipídica do composto (promovendo melhor penetração através das membranas e aumentando a biodisponibilidade), introdução de novos substituintes como grupamentos metila, alogenios, todas essas modificações seguidas de testes que avaliem a capacidade famacologica do composto.
Em alguns casos, a alteração das propriedades físico-químicas decorrentes de modificações estruturais de um fármaco pode alterar seu mecanismo de interação com a biofase. Um clássico exemplo encontra-se na classe dos anticonvulsivantes. O pentobarbital é estruturalmente específico e tem ação sobre o receptor GABA. A simples substituição de um átomo de oxigênio por um átomo de enxofre produz o tiopental, que tem ação anestésica inespecífica. Com base figura abaixo, como você explicaria: (a) a significativa mudança no percentual de absorção no estômago para os três barbitúricos e (b) a mudança de modos de interação entre o fármaco e a biofase, de fármaco estruturalmente específico para não específico?
Isso se deve a lipossolubilidade do farmaco, o tiopental tem maior grau de partição assim sua absorção é quase que 500 vezes maior que o pentobarbitol que possui baixíssimo coeficiente de partição, a substituição do Oxigênio pelo Enxofre confere ainda mais lipossolubilidade a molécula,facilitando ainda mais sua absorção, já o secobarbitol tem adição de uma metila o que lhe confere também uma maior hidrossolubilidade que o pentopentol.
E m alguns casos, a alteração das propriedades físico-químicas em função de modificações estruturais de um fármaco pode alterar seu mecanismo de interação com a biofase, um exemplo clássico da classe dos anticonvulsivantes, é o pentobarbital, cuja simples alteração de um átomo de oxigênio por um átomo de enxofre, com maior polarizabilidade, confere um incremento de lipossolubilidade que altera o perfil de atividade estruturalmente específico de 1.4 sobre o complexo receptor GABA ionóforo, para uma ação anestésica inespecífica evidenciada para o tiopental.
Uma amostra de 200 mg de ácido ftálico foi dissolvida em 25 mL de água destilada. A solução foi transferida para um funil de separação, adicionaram-se 25 mL de éter etílico, agitou-se e recolheu-se a fase aquosa em um erlenmeyer. Adicionaram-se duas gotas de solução de fenolftaleína e titulou-se com solução de hidróxido de sódio a 0,036 mol/L. Foram consumidos 22 mL da solução titulante.
Escreva a equação da reação do ácido ftálico com o hidróxido de sódio.
M Ac, ftalico x V. = M NaOh x V
0,008 x v = 0,036 x 22
V= 0,792/0,008
V=99 mL
(b) Calcule o coeficiente de partição óleo/água do ácido ftálico. O ácido ftálico
apresenta caráter mais hidrofílico ou lipofílico?	
Seu caráter é mais hidrofilico
1000ml -------- 0,036
22 mL--------X 	X=0,0008
Fase aquosa
1mol de AC. Ftálico----- 166,14 g/mol M= 0,132/ 166,14 x 0,022L 
 0,0008 mol--------- X M=0,017 Mol/L
 X=0,132g de ac. Ftalico
Fase organica M= 0,068/ 166,14x0,22L
 0,2g de ac. Ftalico – 0,132g = 0,068g. M=0,001mol/L
P=Co/Ca
P= 0,001/0,017= 0,05
O ácido acetil-salicílico (AAS) apresenta propriedades antiinflamatórias e analgésicas decorrentes do bloqueio da biossíntese de prostaglandina sinflamato gênicas e pró algésicas, devido à inibição irreversível da enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS).
Com base na figura acima, reconhecimento molecular da aspirina no sítio da PGHS, como você justifica a inibição irreversível?
A ligação ocorre através de ligações não covalentes que são muito instáveis, podendo ser rompidas a qualquer momento,fazendo com que a enzima retome sua atividade a qualquer momento.
Por que uma troca do oxigênio na molécula da aspirina por -CH2- ou –NH destrói a atividade biológica desses análogos?
Pois essa troca (-CH2-) irá intervir na interação da molécula com seu local de ação. A troca por –NH- faz com que o grupo em pH fisiológico fique ionizado e isso prejudica a passagem pelas membranas e consequentemente o efeito no sítio alvo.
Responda as questões sobre os fármacos a seguir.
Onde serão absorvidos preferencialmente os fármacos abaixo (estômago – pH1,2 ou intestino – pH 6,5)?
pH – pKa = log ([A] / [HA]) 
Acido salicílico, estomago não ionizado, p-clorofenol e sufadiazina no intestino
(b) Qual a forma predominante no plasma (pH 7,4) ?
 Acido salicico ionizada, p-clorofenol e sufadiazina, não ionizado
Biotransformação é um processo importante na diminuição da biodisponilidade de fármacos, conceitue biotransformação ressaltando onde este processo pode ocorrer, as enzimas responsáveis, quais as consequencias deste processo, e ainda descreva as fases e quais as principais reações envolvidas em cada uma delas.
Biotransformação é um processo importante na diminuição da biodisponilidade de fármacos, conceitue biotransformação ressaltando onde este processo pode ocorrer, as enzimas responsáveis, quais as consequencias deste processo, e ainda descreva as fases e quais as principais reações envolvidas em cada uma delas. Consiste na metabolização do fármaco pelo organismo gerando metabólitos mais polares, inativos que são rapidamente excretados pelo corpo. No entanto, em alguns casos, são gerados metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas. Geralmente estas reações ocorrem na esfera hepática mais precisamente no reticulo endoplasmático liso (REL) que possuí enzimas transformadoras do fármaco.
A biotransformação se processa principalmente no fígado e consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido.As reações de biotransformação dos fármacos são classificadas em reações funcionais de fase 1 ou reações biossintéticas (conjugação) de fase 2. Reações de fase 1: as reações de fase 1 introduzem ou expõe um grupo funcional no fármaco parental. Geralmente essas reações levam a perda da atividade farmacológica, embora haja exemplos de aumento da atividade. Normalmente os produtos resultantes desta reação são produtos hidroxilados. As reações de fase 1 necessitam indiscutivelmente da presença de enzimas denominadas citocromo P450 (CyP450) sendo as mais importantes a CyP1, CyP2 e CyP3. Estas reações dependem ainda da presença de um doador de elétrons representado pelo NADPH derivado principalmente do ciclo do ácido cítrico. Reações de fase 2: levam a formação de umaligação covalente entre um grupo funcional no fármaco ou metabólito de fase 1 com: Ácido glicurônico, Sulfato, Glultationa, Aminoácidos, Acetatos endógenos tais conjugados geralmente altamente polares em geral são inativos e rapidamente excretados.
Um motorista de caminhão foi a farmácia reclamando de alergia sazonal. Ele pediu que você recomendasse um agente que agisse como um antihistamínico, mas que não causasse sonolência. Ele regularmente toma antiácidos por causa da forma que se alimenta na estrada. 
Identifique os grupos funcionais presente no Zyrtec e Tavist e avalie o efeito de cada grupo na capacidade do fármaco atravessar membranas lipofílicas (ex. barreira hemato-encefalica). Baseado na sua afirmação a respeito da habilidade de cada agente atravessar a barreira hemato-encefálica, e portanto causar sonolência, forneça explicação racional se o motorista deveria tomar Zyrtec ou Tavist
O zyrtec apresenta maior lipofilicidade que o tavist, devido maior numero de grupamentos metilenom sua conformação é mais rígida que o tavist, devido as alterações como o local do terceiro anel e inserção de um N, pode ter alterado seu tipo de atividade, aparentemente possui uma maior lipofilissidade isso pode dar a ele maior capacidade de penetração na membrana encefálica,podendo levar a efeitos adversos como o questionado, a introdução de anéis pequenos como no tavist, pode ter levado a uma maior estabilidade de sua conformação reduzindo a possibilidade de existência de confomemos podendo dar uma maior afinidade pelo receptor e causando menos efeitos colaterais. 
Pantanol é vendido como uma solução aquosa do cloridrato. Modifique a estrutura acima e mostre a forma do sal deste agente. Este agente é aplicado na forma de colírio para aliviar coceira associada a processos alérgicos. Descreva por que este agente é solúvel e quais propriedades auxilia na sua capacidade de atravessar mebranas lipofílicas.
Pantanol porque possui hidroxila, apesar de solúvel em água as moléculas CH2, conferem a ele também uma hidrossoubilidade a qual da a ele a capacidade de atravessar membranas lipossolúveis das células.
Considerando fatores estruturais do Zirtec e Tavist. Em quais compartimentos cada um será melhor absorvido? (estômago: pH=1 ou intestino pH= 7,5).
Zyrtec Estomago
Tavist Intestino
Antiácido neutraliza o pH do estômago . Baseado na sua resposta anterior determine se o motorista terá efeito antialérgico total se tomar o seu antihistamínico junto com antiácido. 
Se fazer o uso do Tavist sim, pois a absorção deste não será alterada, porém passara a acontecer já no estomago do paciente, pois o mecanismo de ação dos antiacidos ocorre por uma reação de neutralização, aumentando o pH estomacal, sem interagir com um receptor específico, favorecendo a absorção do tavist. Assim se o medicamento usado fosse o zyrtec que necessita de um pH mais acido para sua absorção está não ocorreria eficazmente.
O tratamento de um paciente inclui os dois fármacos abaixo. A enfermeira esta em dúvida se ela pode misturar os dois fármacos juntos na mesma bolsa e não tem certeza se os fármacos são solúveis em água.
A penicilina V potássica esta representada na sua forma de sal, enquanto a codeína não esta. Modifique a estrutura acima e represente a forma do fosfato de codeína. Determine o caráter ácido/base dos grupos funcionais nas duas moléculas desenhadas acima.
Como originalmente desenhado acima, qual destes fármacos é mais solúvel em água? Forneça uma explicação razoável para sua seleção que inclua propriedades estruturais apropriadas. O sal fosfato da codeína é mais ou menos solúvel em água que a forma de base livre? DÊ uma explicação racional para sua resposta baseado nas propriedades estruturais do fosfato de codeína.
Qual é a consequência química da mistura de solução aquosa de cada fármaco na mesma bolsa? Dê uma explicação racional que inclua uma afirmação sobre as propriedades ácido-base.
Um jovem de 24 anos foi a farmácia e solicitou a indicação para o tratamento de coceira em seus pés. Ele diz que prefere um creme que um spray ou um pó. Voce recomenda para este paciente Lamisil, um agente antifúngico de uso tópico que é vendido sem a necessidade de receita.
Identifique as características estruturais e as correspondentes propriedades que faz 
A terbinafina possui muitos agrupamentos metileno, numa cadeia alinfatica, o que aumenta sua lipossolubilidade e penetração nas membranas, a presença de uma ligação tripl confere uma rigidez , o que pode contribuir para a preparação de uso tópico.
O alvo biológico deste fármaco a enzima squalene epoxidase. Considere cada aspecto estrutural deste agente antifúngico e descreva o tipo de interações que o fármaco terá com o alvo. Quais aminoácidos poderiam estar presentes no sitio ativo da enzima? 
 Formam hidroperóxidos de flavina no sítio ativo da enzima , que então transfere o átomo de oxigênio terminal do hidroperóxido para o substrato
O piroxicam (pKa = 6,3) é um fármaco de natureza ácida devido à estabilidade de sua base conjugada por ligação de hidrogênio intramolecular. A absorção do piroxicam se dá ao nível do trato gastrintestinal (TGI, pH = 2,0), sob a forma não ionizada, sendo, portanto, modulada pelo coeficiente de partição, que determina as concentrações plasmáticas efetivas. Uma vez na mucosa do TGI, o piroxicam (forma não dissociada) vai apresentar biodisponibilidade de _99_____ %, e na corrente circulatória é distribuído complexado com proteínas plasmáticas. No tecido inflamado, existe uma intensa atividade metabólica, controlada pela ação de proteases que modificam o valor de pH para __~=5_____, sendo que nestas condições, cerca de 95% do fármaco se encontra na forma não-ionizada.
Log [HÁ]/[A-] 106x3-2,0/(19,5x1) x106= 95,2%
Um clínico chegou até a farmácia-hospitalar para se aconselhar quanto ao melhor medicamento a ser administrado a um paciente baseado na diferença de capacidade absortiva mostrada por eles (medicamentos). Explica-se: Medicamento 1, segundo as informações da literatura médica dizia ser igualmente absorvido no estômago e intestino delgado, bem como um medicamento 2. O interesse do clínico é saber com qual medicamento se conseguirá uma absorção otimizada. O que você responderá?
Demonstre a sua conclusão.
Dados: Medicamento 1 (pKa = 4,5); Medicamento 2 (pKa = 7,4).
O medicamento 1 já que este apresenta pka maior que o pH estomacal, assim favorecendo a absorção deste medicamento, por estar na forma não ionizada nessa situação.
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_1380687763.cdx