Estratégias de modificação molecular

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DESCRIÇÃO
As estratégias de modificação estrutural para o desenvolvimento de novos fármacos.
PROPÓSITO
Conhecer as principais estratégias de modificação estrutural dos compostos considerados protótipos
para o planejamento e desenvolvimento de moléculas mais ativas e menos tóxicas. Isso é importante
para que o profissional farmacêutico compreenda como se obtém um novo fármaco. Esse conhecimento
está intimamente relacionado à farmacologia e à química orgânica.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir bioisosterismo e hibridação molecular como estratégias de modificação molecular
MÓDULO 2
Identificar as estratégias de simplificação, homologação e rigidificação moleculares
MÓDULO 3
Conceituar pró-fármacos e a importância do processo de latenciação de fármacos
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, você irá entender o que é bioisosterismo e como ele é usado para modificar a estrutura
de um composto protótipo com o objetivo de se obter uma molécula mais ativa e/ou com menos efeitos
indesejáveis e tóxicos. Além do bioisosterismo, você conhecerá várias outras estratégias que
apresentam os mesmos objetivos citados, como:
A hibridação molecular
A simplificação molecular
A homologação
A rigidificação molecular
Abordaremos, além disso, diversos exemplos das aplicações dessas estratégias.
Você entenderá, ainda, como funciona o método de otimização molecular chamado de latenciação, que
ajuda a resolver principalmente problemas relacionados à farmacocinética indesejada em um composto
protótipo.
MÓDULO 1
 Definir bioisosterismo e hibridação molecular como estratégias de modificação molecular
Neste módulo, você estudará importantes estratégias de planejamento de novas moléculas bioativas a
partir de compostos protótipos, sendo o bioisosterismo uma das mais importantes. A hibridação
molecular, aliada ao bioisosterismo e a outras estratégias que veremos no próximo módulo, também
constitui ferramenta valiosa nesse planejamento.
ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR
E OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO PROTÓTIPO
O composto protótipo é obtido no processo de desenvolvimento de fármacos e, a partir dele, é
necessário otimizar sua estrutura, objetivando, por exemplo, melhorar:
Seu perfil farmacocinético
Sua atividade biológica ou seletividade
A obtenção de compostos menos tóxicos
Essas modificações estruturais, com o intuito de otimização descritas, são necessárias para o
planejamento e síntese de uma série congênere, ou seja, análoga ao composto protótipo. Para isso, a
química medicinal utiliza diferentes ferramentas e métodos que veremos em maiores detalhes em nosso
conteúdo.
O estudo das modificações estruturais feitas no protótipo é conhecido como relação estrutura-
atividade (SAR, do inglês, Structure Activity Relationship).
BIOISOSTERISMO
O bioisosterismo é uma das estratégias mais utilizadas na química medicinal e busca tanto a otimização
das propriedades farmacocinéticas como farmacodinâmicas de um composto. Ele surgiu a partir do
isosterismo aplicado a substâncias bioativas.
VOCÊ SABE O QUE É O ISOSTERISMO?
RESPOSTA
Conforme Irving Langmuir definiu em 1919 em seu célebre artigo O acordo de elétrons nos átomos e
moléculas, é a substituição de um átomo ou grupo de átomos por outros similares eletrônica e
estericamente.
Langmuir estudava os átomos ou grupamentos que tinham o mesmo número de elétrons na camada de
valência e o comportamento químico das substâncias que os continham, chamando-os de isósteros. A partir
daí surgiu o termo bioisosterismo, que relaciona estruturas semelhantes e suas atividades farmacológicas
similares ou opostas em um mesmo sítio alvo.
A Regra do Hidreto de Grimm (em 1925) ajudou muito o bioisosterismo a se estabelecer como uma
estratégia de modificação molecular. Segundo essa regra teórica, a adição de um hidreto (H-) a um
átomo dá origem a um “pseudoátomo” com as mesmas propriedades físicas daqueles átomos que estão
presentes na coluna seguinte da tabela periódica. Vamos entender melhor esse conceito observando a
figura a seguir: 
Imagem: Estela Muri
 Regra do Hidreto de Grimm.
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O bioisosterismo é divido em clássico e não clássico.
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Engloba os átomos, grupos ou radicais monovalentes, divalentes, trivalentes, tetravalentes e a
equivalência de anéis, aromáticos ou não.

BIOISOSTERISMO NÃO CLÁSSICO
Envolve os casos não classificados como clássico, além de retroisomerismo, introdução e abertura de
anéis, grupos funcionais equivalentes.
As figuras a seguir nos mostram bem essa classificação.
Imagem: Estela Muris
Exemplos de grupos de bioisósteros clássicos.
Imagem: Estela Muris
Exemplos de grupos bioisósteros não clássicos.
Há diversos exemplos do uso do bioisosterismo que mostram a sua versatilidade na modificação
molecular de um composto protótipo ou ligante com intuitos variados, como:
EXEMPLOS
Aumento da potência e seletividade
Alteração das propriedades físico-químicas
Redução do metabolismo
Eliminação ou redução dos grupos toxicofóricos
O bioisosterismo também é amplamente empregado para o desenvolvimento de fármacos me-too e
para superar barreiras impostas por proteção de patentes.
Quando o químico medicinal for propor o planejamento de substâncias análogas ao protótipo, ele deverá
estar atento às substituições bioisostéricas que irá realizar. Além dos objetivos já citados anteriormente,
o “ideal” é que a substituição não altere de maneira significativa a interação da nova molécula com seu
alvo.
Além disso, alguns fatores devem ser levados em conta na tentativa de se prever, ao menos
teoricamente, como se comportará a nova estrutura após a modificação bioisostérica. Deve-se
considerar, dentre outros fatores:
O volume e o tamanho molecular.
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O grau de hibridização e polarizabilidade dos átomos.
Os efeitos de indução e ressonância.
Como a substituição vai alterar o pKa e log P.
A reatividade dos grupos funcionais em relação ao metabolismo.
ME-TOO
Em português, essa expressão significa “eu também”, e engloba os fármacos que apresentam uma
estrutura química muito parecida com algum fármaco já conhecido no mercado. Os fármacos me-
too são considerados “cópias terapêuticas” e atuam pelo mesmo mecanismo de ação do fármaco
conhecido que lhe deu origem.
SUBSTITUIÇÕES BIOISOSTÉRICAS CLÁSSICAS
A descoberta do fármaco celecoxibe é um exemplo da utilização do bioisosterismo clássico de átomos
monovalentes. O celecoxibe foi o primeiro da classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que
não provocava os efeitos adversos de irritação gástrica dos primeiros AINEs, devido à inibição seletiva
da isoforma induzida da enzima prostaglandina endoperóxido sintase-2.
O fármaco foi desenhado a partir de duas substituições bioisostéricas no composto protótipo: o grupo
metila (-CH3) foi trocado por um grupo amino (-NH2); e o flúor (-F), pela metila.
Podemos observar na figura a seguir que o protótipo apresentava um tempo de meia-vida maior que
200h, provavelmente, devido a sua baixa metabolização hepática, e que as substituições realizadas
introduziram grupos sensíveis ao metabolismo, reduzindo assim seu tempo de meia-vida.
As substituições bioisostéricas nos mostram também a importância de não se alterar aqueles
grupamentos essenciais à atividade farmacológica de uma molécula, ou seja, seus grupamentos
farmacofóricos.
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200H
O conteúdo on-line é produzido para que você possa acessá-lo como desejar, pelo computador,
pelo smartphone, por suportes de diferentes tamanhos. Assim, usamos uma tecnologia para
atender a todos. Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.:
25km). No entanto, o Inmetro estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade
(ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você devem seguir o
padrão internacional de separação dos números e das unidades.
 EXEMPLO
Vamos ver o caso do antimalárico de primeira geração ― cloroquina. Duas trocas bioisostéricasforam
feitas em sua estrutura: uma de átomos divalentes e outra de átomos trivalentes, obtendo-se dois
compostos, respectivamente, sem atividade antimalárica. As trocas realizadas foram: -NH- da anilina
pelo –CH2- e =N- da quinolina pelo =CH-. Os resultados indicam a importância de se manter esses
grupamentos na estrutura da cloroquina.
Imagem: Estela Muris
 Exemplos de modificações bioisostéricas clássicas.
Outro importante exemplo é a zidovudina (AZT), um inibidor da transcriptase reversa do HIV, que teve
como fonte de inspiração protótipos nucleosídeos de origem marinha. Podemos observar a troca
bioisostérica entre os grupos monovalentes hidroxila (-OH), presente na estrutura do nucleosídeo, e
azida (-N3) presente no AZT. O bioisosterismo pode ser utilizado não só na área farmacêutica, mas
também em outras áreas.
O majantol é um composto usado na indústria dos perfumes para a obtenção de uma fragrância floral.
Ele teve suas propriedades organolépticas modificadas pelo uso do bioisosterismo de átomos
tetravalentes, por meio das trocas do carbono pelo silício e germânio, chegando-se a compostos com
outros tipos de fragrâncias.
A troca isostérica de um átomo de carbono pelo silício não é muito comum na indústria farmacêutica
porque esses dois átomos apresentam diferenças consideráveis em tamanho, eletronegatividade e
lipofilicidade, além da instabilidade das ligações Si-hidrogênio no organismo.
A figura a seguir apresenta as modificações por bioisosterismo que deram origem à zidovudina e as que
ocorreram no majantol.
Imagem: Estela Muris
 Aplicações do bioisosterismo clássico.
O bioisosterismo clássico de anéis é usado com bastante frequência para o planejamento de novas
estruturas bioativas. Assim foi o caso dos fármacos tenoxicam e isoxicam planejados como bioisósteros
do piroxicam, um anti-inflamatório não esteroidal da classe dos oxicans que age pela inibição da enzima
cicloxigenase (COX).
Observamos na figura a seguir a troca bioisostérica do anel fenila presente no piroxicam pelo heterociclo
tiofeno do tenoxicam, bem como a substituição da piridina pelo metilisoxazol. A atividade farmacológica
do tenoxicam se manteve similar à do piroxicam, bem como sua grande meia-vida plasmática, desejável
para esse tipo de fármaco. Em relação ao isoxicam, apesar da sua atividade biológica adequada, ele foi
retirado do mercado devido a reações adversas dermatológicas graves.
Imagem: Estela Muris, adaptado por Rossana Ramos
 Bioisosterismo clássico de anéis na classe dos AINEs.
Ainda dentro da classe dos AINEs, o celecoxibe serviu de composto protótipo para substituições
estruturais, como a troca bioisostérica do anel pirazol presente nesse fármaco e o anel biciclo
pirazolopirimidina presente na estrutura do seu análogo. Nesse caso, houve uma melhora do valor de
IC50 para a inibição da enzima COX-2 (IC50 = 0,08µM para o análogo/ IC50 = 0,6µM celecoxibe), ou
seja, o análogo foi mais ativo que o celecoxibe e mais seletivo em relação à enzima COX-1, porém, não
apresentou biodisponibilidade oral adequada.
Após a descoberta do celecoxibe, outros fármacos dessa mesma classe foram introduzidos no mercado
― e alguns já retirados ― tendo o mesmo padrão estrutural. Como exemplo, podemos citar o
valdecoxibe, o rofecoxibe, o etoricoxibe e o lumiracoxibe. Observamos relações bioisostéricas clássicas
entre essas estruturas, como, por exemplo, o bioisosterismo de anéis por meio da troca do anel pirazol
do celecoxibe pelo isoxazol do valdecoxibe; e o bioisosterismo de grupos monovalentes, pela troca da
metila (celecoxibe) pelo átomo de hidrogênio (valdecoxibe).
Imagem: Estela Muris adaptado por Rossana Ramos
 Bioisosterismo clássico de anéis na classe dos AINEs.
Agora, você irá entender como o bioisosterismo tem grande utilidade na descoberta desses fármacos
me-too, também conhecidos como cópias terapêuticas. Para isso, vamos abordar alguns exemplos,
iniciando pela cimetidina e pelos fármacos me-too que foram desenvolvidos a partir dela.
Imagem: Estela Muris adaptado por Rossana Ramos
 Relações bioisostéricas entre a cimetidina e seus fármacos me-too.
A descoberta da cimetidina se deu por meio do planejamento racional baseado na estrutura da
histamina, o ligante natural dos receptores H2-histamínicos endógenos. A cimetidina foi o primeiro
fármaco antiúlcera a atuar com inibidor seletivo desses receptores e por isso foi considerada uma
importante inovação terapêutica. Ela serviu como composto protótipo para o desenvolvimento de outros
fármacos me-too como a ranitidina, famotidina e nizatidina. A ranitidina é considerada campeã de
vendas por atingir mais de 2 bilhões de dólares em faturamento de vendas.
Imagem: Estela Muris adaptado por Rossana Ramos
 Relações bioisostéricas entre a cimetidina e seus fármacos me-too.
Analisando as estruturas dos fármacos me-too da cimetidina, observamos a aplicação do bioisosterismo
clássico de anéis aromáticos por meio da substituição do heterociclo imidazol, presente na cimetidina,
pelo furano e tiazol das estruturas da ranitidina, nizatidina e famotidina, respectivamente. Além disso,
todos eles apresentam uma porção terminal polar, caracterizando-se como isósteros as funções
cianoguanidina e nitrovinila, e uma unidade espaçadora entre o anel heterocíclico e a porção terminal.
Outro exemplo da aplicação de sucesso do bioisosterismo no planejamento de fármacos me-too foi a
descoberta do vardenafil, bioisóstero do protótipo sildenafil. Esses compostos são usados para tratar a
disfunção erétil e agem pelo mecanismo de inibição seletiva da enzima fosfodiesterase 5 (PDE-5), sendo
o sildenafil (Viagra) o primeiro fármaco atuando por esse mecanismo e para essa indicação.
Observando a figura a seguir, vemos a grande similaridade estrutural entre eles, porém, a principal
diferença foi a troca isostérica de um carbono sp2 heterocíclico por um nitrogênio. Dessa forma, o anel
pirazolopirimidina do sildenafil passa a ser um isóstero clássico imidazotriazina no vardenafil. Apesar da
pequena diferença entre essas estruturas e da potência similar, o vardenafil foi 160 vezes mais seletivo
para a PDE-5 em relação à PDE-6, enquanto o sildenafil foi somente 7 vezes mais seletivo nessa
relação.
Imagem: Estela Muri e Shutterstock.com, adaptada por Rossana Ramos
 Estruturas químicas dos fármacos antidisfunção erétil.
SUBSTITUIÇÕES BIOISOSTÉRICAS NÃO CLÁSSICAS
O bioisosterismo não clássico também é muito empregado no planejamento de novas moléculas e suas
principais estratégias são anelação ou fechamento de anel, bioisosterismo não clássico de grupos
funcionais e retroisomerismo. Vamos ver do que trata cada uma dessas abordagens.
ANELAÇÃO
Podemos observar um exemplo de anelação como estratégia bioisostérica de planejamento de novos
compostos na figura a seguir, que mostra a obtenção de derivados da classe dos AINEs. O anti-
inflamatório cetroplac foi desenhado explorando o fechamento de anel a partir do protótipo tolmetina,
que também é um conhecido AINE.
Observem que, se fecharmos um anel entre a cadeia lateral ácido acético e a porção N-metilada da
tolmetina, teremos a estrutura cíclica presente no cetroplac. A tolmetina também foi planejada a partir da
indometacina, que é um representante da classe dos ácidos 3-indolilacéticos, mediante a substituição do
heterociclo indol pelo pirrol, além da substituição clássica de grupos monovalentes entre o cloro e a
metila da função benzoíla.
A indometacina também deu origem ao zomepiraco, que é análogo à tolmetina e que, assim como esta,
pode dar origem ao cetroplac pelo fechamento de anel.
null
Imagem: Estela Muri
 Exemplo de bioisosterismo não clássico de anelação.
BIOISOSTERISMO NÃO CLÁSSICO DE GRUPOS
FUNCIONAIS
O bioisosterismo não clássico de grupos funcionais também é muito utilizado no planejamento estrutural
de moléculas e pode ser representado pelos exemplos mostrados na figura a seguir.
A sulfanilamida é um antibiótico da classe das sulfonamidasusado como antibacteriano e que, devido a
sua semelhança estrutural com o ácido para-aminobenzoico (PABA), age competindo com ele pela
enzima di-hidropteroato sintetase, inibindo o crescimento e multiplicação das bactérias.
Podemos observar a relação bioisostérica entre os grupos funcionais sulfonamida, presente na
sulfanilamida, e ácido carboxílico, do PABA. Essas moléculas apresentam aspectos muito similares
como propriedades físico-químicas, pKa e log P, e parâmetros eletrônicos e conformacionais.
A função ácido carboxílico tem vários grupamentos considerados bioisósteros, e um dos mais
conhecidos é o anel tetrazol. Esses dois grupamentos apresentam características semelhantes, como a
acidez, pois ambos apresentam um hidrogênio ácido, porém o tetrazol é mais lipofílico, característica
importante para uma molécula conseguir atravessar membranas. Podemos ver essa troca bioisostérica
no planejamento da losartana, fármaco anti-hipertensivo, a partir do seu composto protótipo.
null
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
 Exemplos de bioisosterismo de grupos funcionais.
RETROISOMERISMO
O retroisomerismo consiste na inversão da posição de um grupo funcional, ou seja, os bioisósteros
apresentam a mesma função com os mesmos pontos de interação com o receptor, só que em posições
invertidas.
Assim como as outras estratégias, o retroisomerismo visa à otimização das características
farmacoterapêuticas de um composto protótipo.
Temos como exemplo de retroisomerismo apresentado na figura a seguir o planejamento da lidocaína,
um antiarrítmico com propriedades anestésicas. Ela se originou a partir de modificações estruturais da
cocaína, chegando-se à procainamida, cuja inversão da posição dos grupos carbonila (C=O) e amina
(N-H) da amida resultou no retroisóstero.
null
Imagem: Shutterstock.com, adaptado por Ester Muri e Rossana Ramos
 Retroisomerismo aplicado no planejamento da lidocaína.
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
Assim como o bioisosterismo, a hibridação molecular tem sido bastante usada como estratégia de
planejamento e modificação estrutural para a obtenção de novos compostos.
VOCÊ SABE DO QUE SE TRATA ESSA ESTRATÉGIA?
PELO NOME, PODEMOS IMAGINAR ALGO DO TIPO
HÍBRIDO?
SIM NÃO
SIM
Isso mesmo! A hibridação molecular consiste na junção em uma mesma molécula de partes
estruturais de moléculas distintas, formando um híbrido de dois compostos.
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NÃO
Não é bem assim! A hibridação molecular consiste na junção em uma mesma molécula de partes
estruturais de moléculas distintas, formando um híbrido de dois compostos.
Esse híbrido poderá apresentar um sinergismo ou incremento da atividade farmacológica das moléculas
precursoras, caso elas tenham a mesma atividade, ou ele poderá ter duas atividades farmacológicas
distintas, porém, combater causas ou sintomas da mesma doença. Ainda, o híbrido poderá ter um efeito
modulador se ele resultar da união de partes de uma molécula que apresente um determinado efeito
indesejado, com outra molécula que poderá anular ou minimizar esse efeito da primeira molécula.
Veja na figura a seguir uma utilização da estratégia de hibridação molecular no desenho do fármaco
tropisetrona. Esse fármaco é usado como antiemético na prevenção de vômitos induzidos por
quimioterapia, e atua pelo antagonismo seletivo dos receptores serotoninérgicos 5-HT3. Observe que a
tropisetrona foi desenhada a partir da hibridação da serotonina, usando seu núcleo indol, e da cocaína
pelo sistema bicíclico azaoctano, mantendo a função éster dessa última.
Imagem: Estela Muri
 Exemplo da aplicação da estratégia de hibridação molecular.
APLICAÇÃO DE BIOISOSTERISMO NA
OBTENÇÃO DE NOVAS MOLÉCULAS
Agora, o especialista Emerson Peçanha explicará o conceito de bioisosterismo e apresentará exemplos
de sua aplicação, através de exemplos diversos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. DENTRE AS OPÇÕES SEGUINTES, ASSINALE AQUELA QUE CORRESPONDE
À ESTRATÉGIA USADA QUANDO MODIFICAMOS UMA ESTRUTURA
SUBSTITUINDO UM BENZENO POR UM HETEROCICLO TIOFENO.
IMAGEM: ESTELA MURI
A) Bioisosterismo clássico de anéis
B) Hibridação molecular
C) Simplificação molecular
D) Bioisosterismo não clássico de grupos funcionais
E) Retroisomerismo
2. A SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA DE UM GRUPAMENTO METILA (-CH3) POR
UMA AMINA (-NH2) CONSTITUI UM EXEMPLO DE:
A) Bioisosterismo não clássico de grupos funcionais
B) Bioisosterismo clássico de grupos monovalentes
C) Bioisosterismo clássico de grupos divalentes
D) Hibridação molecular
E) Anelação
GABARITO
1. Dentre as opções seguintes, assinale aquela que corresponde à estratégia usada quando
modificamos uma estrutura substituindo um benzeno por um heterociclo tiofeno.
Imagem: Estela Muri
A alternativa "A " está correta.
O bioisosterismo pode ser classificado em clássico e não clássico. Dentro do bioisosterismo clássico,
existem diversas substituições isostéricas que podem ser realizadas, como, por exemplo, entre átomos
monovalentes, divalentes, trivalentes e tetravalentes, além do bioisosterismo de anéis. Um exemplo
desse último seria a troca de um anel benzeno por um heterociclo do tipo tiofeno.
2. A substituição isostérica de um grupamento metila (-CH3) por uma amina (-NH2) constitui um
exemplo de:
A alternativa "B " está correta.
O bioisosterismo pode ser classificado em clássico e não clássico. O bioisosterismo clássico pode ser
subdivido em átomos ou grupos monovalentes, divalentes, trivalentes, tetravalentes, além do
bioisosterismo de anéis. O bioisosterismo clássico de grupos monovalentes consiste na troca entre
grupos monovalentes, como o próprio nome diz, e temos como exemplo a troca de uma metila (-CH3)
por uma amina (-NH2).
MÓDULO 2
 Identificar as estratégias de simplificação, homologação e rigidificação moleculares
OUTRAS ESTRATÉGIAS DE MODIFICAÇÃO
MOLECULAR E OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO
PROTÓTIPO
Vimos que um composto protótipo ainda não é uma estrutura que podemos chamar de fármaco, pois ela
não apresenta todas as características aprimoradas de um. Essas características, na maioria dos casos,
precisam ser otimizadas.
 PODEMOS CITAR COMO EXEMPLO
Perfil farmacocinético adequado.
Melhor atividade biológica e/ou seletividade.
Toxicidade reduzida.
 RELEMBRANDO
E é aí que entram as estratégias estudadas no módulo 1. Você já estudou como funciona o
bioisosterismo, uma das principais ferramentas usadas pelos químicos medicinais, e a hibridação
molecular.
Neste módulo, você entenderá como funcionam outras estratégias não menos importantes que as já
descritas e que, juntamente com elas, podem ser de grande utilidade na descoberta de novos padrões
estruturais bioativos.
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
A estratégia de simplificação molecular consiste na modificação da estrutura do composto protótipo
simplificando o seu padrão estrutural, ou seja, desenhando moléculas mais simples, porém, mantendo
os grupamentos farmacofóricos.
Os produtos naturais foram e ainda são importantes fontes de compostos bioativos e protótipos que, ao
sofrerem modificações em suas estruturas, deram origem a novos fármacos. Dentro desse contexto,
existem diversos exemplos da utilização da estratégia de simplificação molecular de produtos naturais
para obtenção de compostos sintéticos ativos.
A petidina, usada como analgésico para dores de intensidade média e alta, é um exemplo clássico de
simplificação molecular, e foi obtida tendo como protótipo a morfina, um alcaloide isolado de Papaver
somniferum.
Saiba mais sobre a petidina:
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
 Exemplos da aplicação da estratégia de simplificação molecular.
Podemos observar que a petidina apresenta uma estrutura mais simples, porém, mantendo o anel
piperidina com um carbono quaternário ligado a um anel benzeno. Esse mesmo padrão é encontrado na
morfina e constitui um grupo farmacofórico.
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
 Exemplos da aplicação da estratégia de simplificação molecular.A quinina isolada de Cinchona officinalis é um produto natural muito antigo usado por suas propriedades
antimaláricas que também serviu como protótipo para obtenção da mefloquina, um antimalárico da
classe dos quinolinometanóis, por simplificação molecular. A mefloquina manteve em sua estrutura o
anel quinolina, porém, o anel rubano da quinina foi substituído pela piperidina.
EXEMPLOS DE FÁRMACOS DESENVOLVIDOS POR
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR:
 Simplificação molecular usada no planejamento do aciclovir.
ACICLOVIR
Um exemplo do planejamento de um fármaco baseado na estrutura do substrato natural da enzima foi o
aciclovir (Zovirax). O nucleosídeo substrato das enzimas quinases usadas no ciclo reprodutivo do vírus
teve sua estrutura modificada por meio da estratégia de simplificação molecular. Os carbonos
estereogênicos presentes no heterociclo do tipo tetraidrofurano do nucleosídeo foram eliminados
mediante a simplificação da estrutura da molécula, dando origem ao aciclovir.
null
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
 Simplificação molecular usada no planejamento do captopril.
CAPTOPRIL
É um fármaco anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) também
desenvolvido por simplificação molecular. A história desse fármaco conta com a participação de um
pesquisador brasileiro, o professor Sérgio Henrique Ferreira, do Departamento de Farmacologia da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (SP). O professor Sérgio descobriu que, na peçonha da
jararaca (Bothrops jararaca), havia substâncias que causavam diminuição rápida da pressão arterial e,
dentre elas, o nonapetídeo chamado teprotido.
Essa substância serviu de protótipo para o desenho do captopril que foi sintetizado e comercializado
pela farmacêutica Squibb. Os pesquisadores buscavam uma molécula tão ativa como o teprotido, mas
que não fosse um peptídeo, devido aos problemas farmacocinéticos relacionados a essa classe de
substâncias quando administradas por via oral. Inicialmente, eles identificaram a succinil prolina e,
posteriormente, o captopril pela introdução de uma metila e substituição da carboxila por um tiol.
null
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
A estratégia de simplificação molecular foi aplicada não somente a produtos naturais como
exemplificamos anteriormente, mas também a fármacos sintéticos, como veremos a seguir.
Imagem: Estela Muri, adaptado por Thaiane Andrade e Rossana Ramos
 Simplificação molecular usada no planejamento de fármacos sintéticos.
A cloroquina, fármaco usando no tratamento da malária e alvo de bastantes polêmicas durante a
pandemia da COVID-19, foi desenvolvida como resultado da simplificação estrutural da mepacrina. O
triciclo acridina da mepacrina foi substituído pela quinolina da cloroquina, porém, a cadeia lateral do tipo
alquilamina presente no protótipo foi mantida.
Imagem: Estela Muri, adaptado por Thaiane Andrade e Rossana Ramos
 Simplificação molecular usada no planejamento de fármacos sintéticos.
O fármaco zomepiraco, da classe dos AINEs, teve sua estrutura identificada a partir do protótipo
indometacina que pertence ao grupo dos ácidos arilacéticos. A indometacina apresentava efeitos
adversos no sistema nervoso central em alguns pacientes que foram relatados e relacionados com a
presença do heterociclo indol, sendo este substituído pelo pirrol no zomepiraco.
Imagem: Estela Muri, adaptado por Thaiane Andrade e Rossana Ramos
 Simplificação molecular usada no planejamento de fármacos sintéticos.
O indinavir é um inibidor da HIV protease usado no tratamento da AIDS, cujo protótipo foi descoberto
pelo uso da abordagem fisiológica com o conhecimento prévio da estrutura 3D do sítio ativo da enzima.
O composto protótipo apresenta um biciclo do tipo cis-peridroisoquinolínico, com três carbonos
assimétricos, cujo biciclo foi simplificado a um anel piperazina com somente um carbono assimétrico,
presente no indinavir.
Você pode observar na figura a seguir mais um exemplo da simplificação molecular no planejamento de
novos compostos, como no caso do ramatrobano, um fármaco antiasmático e antialérgico que age pelo
mecanismo de antagonismo dual dos receptores de tromboxana A2 (TXA2) e prostaglandina D2 (PGD2).
Para o desenho do retrorramatrobano foram aplicadas duas técnicas, a simplificação molecular pela
eliminação do único centro quiral presente no ramatrobano, e o retroisomerismo da função sulfonamida,
tipo de bioisosterismo não clássico estudado do módulo anterior.
Imagem: Estela Muri, adaptado por Rossana Ramos
 Simplificação molecular usada no planejamento do retrorramatrobano.
HOMOLOGAÇÃO MOLECULAR
Os estudos da relação estrutura-atividade (SAR) envolvem diversas estratégias de
modificação/otimização molecular, conforme você está estudando neste conteúdo. Os estudos da SAR
são de fundamental importância, pois permitem desenvolver compostos com maior potência e índice
terapêutico.
A estratégia de homologação consiste na introdução de grupos metileno (-CH2) em cadeias lineares ou
em anéis, formando homólogos lineares ou homólogos cíclicos, respectivamente. Pode-se também
introduzir grupos metila (-CH3) na estrutura do composto protótipo, formando um homólogo ramificado.
Além disso, há os homólogos chamados vinílogo e fenílogo, que são resultados da introdução de uma
ligação dupla (insaturação) e de um grupo fenila, respectivamente.
Você estudará agora diversos exemplos interessantes da aplicação dessa estratégia e como ela pode
alterar de forma significativa questões como:
Propriedades farmacocinéticas
Tamanho e conformação da molécula
Alteração no perfil de interação com o sítio receptor
Em geral, a introdução de grupos metileno (-CH2) em cadeias lineares ou em anéis leva a um aumento
no tamanho e lipofilicidade das moléculas, e sabemos que substâncias lipofílicas atravessam mais
facilmente membranas biológicas. Portanto, a obtenção de homólogos lineares ou cíclicos pode vir a
aumentar a potência deles.
Esse tipo de modificação estrutural pode levar também à modificação na atividade farmacológica de um
composto protótipo, resultando em um análogo com propriedades bem diferentes em alguns casos.
Observando as estruturas da figura a seguir vemos que a clomipramina, um homólogo da clorpromazina
resultante da substituição do enxofre por 2 metilenos (-CH2-CH2-), apresenta uma ação antidepressiva,
diferente da clorpromazina, que é um antipsicótico.
O haloperidol revolucionou o tratamento das psicoses, como a esquizofrenia, após a sua descoberta,
pois substituiu o tratamento por eletrochoque em diversos distúrbios psiquiátricos. Esse fármaco
pertence à classe das butirofenonas (4 carbonos) e foi desenhado por homologação da propiofenona (3
carbonos), e serviu de protótipo para a descoberta da risperidona, representante de uma nova geração
de neurolépticos.
EXEMPLOS DA ESTRATÉGIA DE HOMOLOGAÇÃO
MOLECULAR
Imagem: Estela Muri
A introdução ou a retirada de anéis na estrutura de um protótipo também pode levar a modificações
bastante interessantes em propriedades relevantes de uma molécula. O metoprolol é um anti-
hipertensivo instável metabolicamente que sofre ação de enzimas que executam uma reação de O-
desmetilação rapidamente, apresentando um t1/2 relativamente curto, de 3-6 h. A homologação do
metoprolol, com a introdução de um anel ciclopropano, resultou no betaxolol que apresentou maior t1/2
(16-22 h) devido ao impedimento estérico do sítio de O-desmetilação.
Além de reduzir o metabolismo de um composto, a inserção de um anel pode melhorar a interação do
homólogo com o sítio receptor por meio do preenchimento de uma cavidade hidrofóbica, por exemplo. É
o caso do antidepressivo rolipram, que se apresentou mais potente que seu protótipo, a
dimetoxibutirolactama, porque o anel ciclopentano foi capaz de preencher determinada cavidade
hidrofóbica do sítio ativo da enzima fosfodiesterase-4 (PDE4).
EXEMPLOS DA INTRODUÇÃO DE ANÉIS COMO
ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO MOLECULARImagem: Estela Muri
 RELEMBRANDO
Você viu no módulo 1 que o anti-hipertensivo losartana foi o primeiro fármaco a ter em sua estrutura o
anel tetrazol, que é bioisóstero não clássico da função ácido carboxílico.
Comparando sua estrutura com a de um protótipo anterior, observamos que:
A losartana é considerada um fenílogo devido à introdução de um anel fenila naquele protótipo.
Losartana foi o primeiro composto dessa classe e serviu de protótipo para outros fármacos me-too,
como a valsartana, telmisartana e olmesartana, os quais apresentaram propriedades farmacocinéticas
otimizadas para uma melhor biodisponibilidade oral.
A homologação também pode ser feita pela introdução de grupos metila como substituintes, o que
geralmente leva à obtenção de homólogos mais lipofílicos e com menor solubilidade em água. Essa
modificação melhora a absorção do composto análogo, porém, dificulta sua passagem para a biofase.
Outros parâmetros estruturais também devem ser levados em conta para avaliar a validade da
introdução do grupo metila.
BIOFASE
Local que o fármaco precisa alcançar para exercer sua função biológica.
POR EXEMPLO:
O análogo metilado na posição orto do anel fenil presente no anti-histamínico difenidramina não
apresenta atividade biológica.
Já o homólogo para-substituído é 3,7 vezes mais potente que a difenidramina.
A perda da atividade do análogo orto-metilado, provavelmente, deve-se ao impedimento estérico
causado pela metila ao par de elétrons livre do oxigênio, levando a uma restrição da rotação da ligação
carbono-oxigênio. 
Um exemplo do sucesso da introdução de um grupo metila foi o desenho do cicaprost, um composto
agonista dos receptores de prostaciclina (PGI2) com atividade antiagregante plaquetária e
vasodilatadora usado no tratamento da hipertensão arterial. Esse fármaco resultou na homologação da
cadeia lateral que contém dois acetilenos do iloprost, além do bioisosterismo clássico de átomos
divalentes pela troca do –CH2- pelo –O- para impedir a β-oxidação.
EXEMPLOS DE FENÍLOGO E HOMÓLOGOS METILADOS
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Imagem: Estela Muri
A introdução de ligações duplas ou triplas em uma estrutura pode modificar a flexibilidade de uma
molécula alterando a forma de encaixe com o sítio receptor e, consequentemente, sua atividade
biológica. É o exemplo da prednisona, um corticoide sintético 30 vezes mais potente que o análogo
natural cortisol (a forma sintética é chamada de hidrocortisona), provavelmente devido à introdução da
ligação dupla.
Já a remoção de insaturações, ou seja, hidrogenação de ligações duplas, pode levar à perda da
atividade caso a insaturação esteja envolvida em alguma interação com o receptor. É o caso do ácido Z-
cinâmico, um hormônio vegetal responsável pela regulação do crescimento de plantas, cujo ácido 3-
fenilpropanoico, seu derivado hidrogenado, é inativo.
A introdução de outros substituintes como halogênios, hidroxila, grupos ácidos e básicos também podem
levar a mudanças no tamanho e/ou conformação das moléculas, podendo alterar tanto algumas
propriedades físico-químicas como a potência e atividade farmacológica. Em geral, a inserção de
halogênios torna o análogo mais lipofílico e menos solúvel em água.
A mudança da posição de halogênios em uma molécula também pode alterar sua potência, como é o
caso da clonidina que apresenta dois átomos de cloro em posições orto e é cerca de 300 vezes mais
ativa que o seu análogo com os halogênios nas posições meta e para. A maior potência desse composto
é explicada pela diferença conformacional entre a clonidina e o análogo. A presença dos halogênios em
orto na clonidina força a predominância de uma conformação do tipo “torcida” que é não coplanar.
EXEMPLOS DE INTRODUÇÃO E REMOÇÃO DE
INSATURAÇÕES E HALOGÊNIOS
Imagem: Estela Muri
Diferente da introdução de grupos metila e halogênios, a presença de grupos hidroxila (-OH) leva a
análogos mais hidrossolúveis e menos lipofílicos. Além disso, esse grupo pode interagir com o receptor
por ligação hidrogênio, sendo mais um ponto de interação do análogo.
A presença de grupamentos ácidos (carboxílico, -CO2H; sulfônico, -SO3H) e básicos (aminas, amidinas
e guanidinas) faz com que os compostos em geral encontrem-se nas suas formas ionizadas (em forma
de sal) in vivo, sendo assim, mais solúveis em água e menos lipofílicos. É claro que as concentrações
das formas ionizadas e não ionizadas vão depender da força da acidez e basicidade e do pH do meio.
Por outro lado, a formação de sais pode ser benéfica, uma vez que pode permitir uma interação com o
sítio receptor por ligação iônica.
RIGIDIFICAÇÃO MOLECULAR
Para entendermos a estratégia de rigidificação, precisamos saber que muitas moléculas, endógenas ou
fármacos, são estruturas flexíveis que apresentam ligações que podem sofrer rotações adotando
diferentes conformações.
CONFORMAÇÃO ATIVA
Há a conformação ativa, que é aquela que é reconhecida por determinado receptor desencadeando uma
resposta biológica.
CONFORMAÇÃO INATIVA
A(s) inativa(s), que não tem uma boa interação (ou nenhuma) com esse mesmo receptor.
Porém, há outros tipos de receptores que podem reconhecer essas “conformações inativas”, que
passam a ser ativas para eles, e que levam a respostas biológicas distintas, muitas vezes, indesejáveis.
A estratégia de rigidificação molecular, portanto, vem contribuir para o desenvolvimento de compostos
mais rígidos com o intuito de reduzir o número de conformações e, se possível, tentar manter a molécula
em sua conformação ativa. Como consequência, haverá aumento na atividade biológica e melhora na
seletividade, uma vez que a molécula não irá mais interagir com diversos receptores, reduzindo assim
os efeitos indesejáveis.
Existem diversas formas de introduzir rigidez em uma estrutura e uma delas é pela formação de um
anel, como podemos entender melhor pela figura a seguir. A molécula apresentada é flexível e tem
ligações rotacionáveis, podendo adotar diferentes conformações, uma ativa e pelo menos uma inativa. A
introdução de um anel nessa estrutura ajuda a fixar a conformação ativa da molécula.
Imagem: An introduction to medicinal chemistry, G. L. PATRICK, 2013, p. 239, adaptada por Estela Muri
 Aplicação da rigidificação pela fixação da conformação ativa.
Existem diversos exemplos da aplicação da rigidificação molecular para obtenção de compostos
farmacologicamente ativos. Como é o caso da etorfina, da classe dos analgésicos opioides, que é 10 mil
vezes mais potente que a morfina por ser mais lipofílica e ter muito mais afinidade pelos receptores
analgésicos. A etorfina é tão potente como sedativo que não é usada em humanos, mas sim como
tranquilizante para animais de grande porte.
Podemos observar que a estrutura da etorfina apresenta um anel a mais em comparação com a morfina.
A di-hidroetorfina, obtida da redução de uma ligação dupla da etorfina, é 10 vezes mais potente do que
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esta e é considerada um dos analgésicos mais potentes, além de ser usada no tratamento da adição a
opioides. Esses compostos, por apresentarem estruturas bastante rígidas, são altamente seletivos para
os receptores analgésicos.
O prinomastat é um derivado de ácido hidroxâmico com atividade antineoplásica que age pela inibição
das enzimas metaloproteinases dos tipos 2, 9, 13 e 14. Esse composto foi planejado a partir da
rigidificação do seu protótipo que apresenta um grupo isopropil responsável pelo bloqueio estérico da
função ácido hidroxâmico relacionada ao metabolismo. O prinomastat apresentou melhor atividade
biológica quando a função isopropil do protótipo foi transformada em um ciclo rígido, restringindo assim
o número de conformações possíveis.
Imagem: Estela Muri
 Introdução de anéis para rigidificação molecular.
Outros métodos para introduzir rigidez em uma molécula consistem na inserção de grupos funcionais
rígidos, tais como insaturações, anéis aromáticos ou grupos amida. No exemplo mostrado na figuraa
estrutura geral dos benzodiazepínicos (1) sofreu rigidificação, originando novos compostos. A cadeia
lateral flexível que liga os grupamentos farmacofóricos guanidina e o sistema de anéis condensados foi
modificada pela introdução de uma função alcino (uma ligação tripla), formando o derivado (2), um anel
aromático e uma função amida, rigidificando o derivado (3).
Imagem: An introduction to medicinal chemistry, G. L. PATRICK, 2013, p. 239, adaptada por Estela Muri
 Introdução de grupamentos rígidos.
APLICAÇÕES DA SIMPLIFICAÇÃO,
HOMOLOGAÇÃO E RIGIDIFICAÇÃO
MOLECULARES NA OBTENÇÃO DE NOVOS
FÁRMACOS
O especialista Emerson Peçanha ilustrará mais detalhes sobre as estratégias de simplificação,
homologação e rigidificação moleculares, através de exemplos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. DENTRE AS OPÇÕES A SEGUIR, ASSINALE AQUELA QUE CORRESPONDE À
ESTRATÉGIA USADA QUANDO SE RETIRA PARTES DA ESTRUTURA DE UMA
MOLÉCULA SEM ALTERAR OS GRUPOS FARMACOFÓRICOS.
A) Bioisosterismo clássico de átomos trivalentes
B) Rigidificação
C) Simplificação molecular
D) Introdução de grupos metilenos
E) Homologação molecular
2. A INTRODUÇÃO DE GRUPAMENTOS METILENO (-CH2) EM UMA ESTRUTURA
CONSTITUI UM EXEMPLO DE:
A) Bioisosterismo
B) Homologação molecular
C) Metilenação
D) Ampliação molecular
E) Alongamento de cadeia
GABARITO
1. Dentre as opções a seguir, assinale aquela que corresponde à estratégia usada quando se
retira partes da estrutura de uma molécula sem alterar os grupos farmacofóricos.
A alternativa "C " está correta.
O objetivo da estratégia de simplificação molecular é alterar a estrutura de um protótipo, a fim de que o
composto resultante tenha um padrão estrutural mais simples, conservando os sítios farmacofóricos.
2. A introdução de grupamentos metileno (-CH2) em uma estrutura constitui um exemplo de:
A alternativa "B " está correta.
A estratégia de homologação se baseia na inserção de grupamentos do tipo metilenos (-CH2) tanto em
cadeias abertas como fechadas. Assim, as moléculas originadas deste tipo de modificação são
homólogos lineares ou homólogos cíclicos, respectivamente.
MÓDULO 3
 Conceituar pró-fármacos e a importância do processo de latenciação de fármacos
A LATENCIAÇÃO COMO ESTRATÉGIA DE
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
 RELEMBRANDO
Nos módulos anteriores, você viu a importância das modificações moleculares para a introdução de
novos fármacos na terapia, tais como o bioisosterismo, a hibridação molecular, a simplificação e
homologação moleculares.
Aqui, você estudará mais um desses métodos que merece destaque ― a latenciação.
Trata-se de uma estratégia para obtenção de moléculas na forma inativa no organismo, ou seja, in vivo,
que é transformada na sua forma ativa por meio de reações químicas ou enzimáticas. Uma das formas
mais comuns de latenciação é a obtenção de pró-fármacos. Uma definição de pró-fármaco é que este é
um derivado químico e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer transformação no
organismo para liberar o fármaco ativo.
Assim como as outras estratégias de modificação estrutural, a latenciação também visa superar algumas
limitações relacionadas às fases farmacêutica e farmacocinética que as moléculas possam apresentar.
Algumas moléculas apresentam problemas de falta de solubilidade adequada na fase farmacêutica,
além de instabilidade e propriedades organolépticas não desejáveis. Já a fase farmacocinética de um
fármaco pode estar prejudicada por problemas de baixa absorção e biodisponibilidade inadequada
devido ao metabolismo.
A figura a seguir esquematiza o exemplo de alguns pró-fármacos cuja modificação da molécula matriz
possibilita a sua passagem através da membrana.
Imagem: Prodrug approach: An overview of recent cases, VALENTINA ABET et al., 2017, p. 2
 Esquema ilustrativo de pró-farmacos elaborados para atravessar a membrana bilipídica.
 SAIBA MAIS
Há também moléculas que são absorvidas e eliminadas muito rápido quando isso não é desejado, além
de tantas outras que apresentam toxicidade.
Para que o processo de latenciação ocorra com sucesso, uma molécula adequada para ser um pró-
fármaco precisa apresentar algumas características necessárias, tais como:
Ser inativa ou ter atividade menor que a molécula matriz.
A matriz deve apresentar grupos funcionais para a derivatização.
Ter uma síntese e purificação mais fáceis que as da molécula matriz.
O organismo deve ter sistemas de bioativação do pró-fármaco.
O pró-fármaco e o transportador não devem apresentar toxicidade. 
Para a obtenção de um pró-fármaco, as moléculas-matriz devem ter grupamentos funcionais capazes de
fazer ligação com o transportador, dessa forma, a esterificação é um dos métodos mais empregados
partindo de um grupo ácido carboxílico (-CO2H) ou hidroxila (-OH). Existem outros métodos comuns
como a formação de ligação amida, imida e carbamato.
Na tabela a seguir, você pode observar melhor os tipos de pró-fármacos que podem ser formados a
partir dos diferentes grupos funcionais presentes nas moléculas.
Grupo funcional Ligação fármaco-
transportador
Tipos de pró-fármacos
-CO2H -COOR
-COOCH(R)OOCR
-CONHR
ésteres
ésteres α-aciloxialquílicos amidas
amidas
-OH -OOCR
-OOOCR
-OPO3H2
-OR
-OCH(R)OOCR
ésteres
ésteres carbonatos
ésteres fosfatos
éteres
éteres α-aciloxialquílicos
-SH -S-R
-SCH(R)OOCR
-SCOR
-S-S-R
tioéteres
tioéteres α-aciloxialquílicos
tioésteres
dissulfetos
-C=O RRC(OR’)2
-HC=N-R
-C=C-OOCR
cetais
iminas
ésteres enólicos
-NH2 -NHCOOR
-N=CRR
NHCH=CRR
-NH-CH2N(R)COR
-NHCOOCH(R)OCOR
carbamatos
iminas
enaminas
N -bases de Mannich
derivados N-
aciloxialcoxicarbonílicos
-N terciária -+NC(R)CHOCOR derivados N-aciloxialquílicos
-SO2NH2 ou -
SO2NH -
-SO2N=C(OR)R
-SO2NHCH2OR
imidatos N-sulfonílicos 
derivados N-alcoximetílicos
-NH ácido -CON(R)CH2-NR1R2
-CONRCH2OH
-CONH-COR
-CONRCH(R1)OCOR2
N-bases de Mannich 
derivados N-hidroximetílicos
derivados N-acílicos 
derivados N-aciloxialquílicos
Quadro: Grupos funcionais e os tipos de pró-fármacos correspondentes.
Elaborado por: Estela Muri.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
CLASSIFICAÇÃO DOS PRÓ-FÁRMACOS
Os pró-fármacos podem ser subdivididos e classificados em:
PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
BIOPRECURSORES
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
FÁRMACOS DIRIGIDOS
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Veja como funciona cada uma dessas classificações.
PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
São em geral menos ativos que a molécula matriz ou são inativos e devem sofrer reação de hidrólise,
seja química, seja enzimática, para se tornarem ativos. Eles são formados pela ligação da molécula
matriz com o transportador com os principais objetivos de otimização das propriedades físico-químicas
visando a uma melhoria na biodisponibilidade, seletividade e toxicidade.
Moléculas de aminoácidos, peptídeos e açúcares são usadas como transportadores, como no exemplo
dos fármacos alendronato e pamidronato usados no tratamento da osteoporose em mulheres. Nesses
casos, a utilização de transportadores dipeptídicos resultou em pró-fármacos com uma
biodisponibilidade oral cerca de 3 vezes maior que o fármaco matriz.
EXEMPLOS DE PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
Imagem: Estela Muri
BIOPRECURSORES
Esse tipo de pró-fármaco não apresenta um transportador propriamente dito e sofre ativação in vivo,
geralmente, pelo sistema redox da célula, dando origem a um novo composto ativo. Você pode observar
alguns exemplos na figura a seguir.
EXEMPLOS DE PRÓ-FÁRMACOS BIOPRECURSORES
Imagem: Estela Muri
A sinvastatina e a lovastatina, conhecidas como estatinas, são fármacos inibidores da enzima 3-hidroxi-
3-metilglutaril-coenzima-A redutase (HMG-CoA) usadas para reduzir os níveis de colesterol. Elas
apresentam em suas estruturas um anel lactona (éster cíclico) e são consideradas pró-fármacos, pois
esse anel sofre hidrólise enzimática in vivo, dando origem ao metabólito ativo que apresenta um grupo
ácido di-hidroxicarboxílico.
Esse grupo ácido seassemelha ao estado de transição do substrato da enzima HMG-CoA na síntese do
colesterol e, por isso, os metabólitos ativos dos fármacos citados podem inibir essa enzima. Você pode
observar também que, se os metabólitos ativos contendo o grupo ácido di-hidroxicarboxílico fossem
administrados, eles teriam elevada hidrossolubilidade e baixa lipofilicidade, ao passo que os pró-
fármacos contendo o anel lactona são mais lipofílicos e apresentam elevada biodisponibilidade.
Dentre os pró-fármacos desenvolvidos para melhorar a solubilidade, podemos citar a vitamina E (o
constituinte mais importante é o α-tocoferol), que é quase insolúvel em meio aquoso e é oxidada muito
rapidamente pelo O2 atmosférico. Reações de esterificação levam à obtenção de ésteres do α-tocoferol
(do tipo acetato, succinato ou linoleato), que são os pró-fármacos. Esses ésteres são muito usados em
formulações tópicas e são ativados na pele por hidrólise enzimática por ação de esterases, liberando o
α-tocoferol ativo, usando no tratamento de tumores cutâneos e redução de rugas.
 SAIBA MAIS
O grupo funcional ácido carboxílico, presente em várias moléculas, em muitos casos são importantes
grupos farmacofóricos, pois se ligam aos sítios receptores por ligação iônica ou ligação hidrogênio.
Porém, é um grupo facilmente ionizável e na forma ionizada não atravessa membranas biológicas com
facilidade. Portanto, a sua “proteção” na forma de éster, que é menos polar e pode atravessar
membranas lipídicas, é uma opção.
Após a absorção do éster, ele é hidrolisado por enzimas esterases presentes na corrente sanguínea,
liberando ácido livre, que é a forma ativa. Temos como exemplo mostrado na figura a seguir o fármaco
anti-hipertensivo enalaprilato e seu pró-fármaco, o éster enalapril.
Exemplos de fármacos e seus pró-fármacos correspondentes
Imagem: Estela Muri
Outro exemplo de pró-fármaco usado para melhorar a permeabilidade através de membranas é o caso
da levodopa usada no tratamento da doença de Parkinson. Essa síndrome é caracterizada pela
deficiência do neurotransmissor dopamina, porém esta não pode ser administrada devido a sua alta
polaridade sendo, consequentemente, incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica.
A levodopa, apesar de ser mais polar que a dopamina, consegue atravessar a barreira por ser um
aminoácido e, por isso, é reconhecida pela proteína transportadora de aminoácidos. Após atravessar a
barreira hematoencefálica, a levodopa é descarboxilada por ação de enzimas, formando a dopamina.
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
Os pró-fármacos mistos apresentam tanto características de pró-fármacos clássicos como de
bioprecursores, ou seja, necessitam de transportadores e também devem ser metabolizados para
tornarem-se ativos. Temos como exemplo o sistema de liberação de fármacos chamado CDS (Chemical
Delivery System – em português, Sistema de Liberação de Químicos), no qual o conjugado fármaco-
transportador atravessa a barreira hematoencefálica, no caso de fármacos de ação central, e depois o
transportador sofre oxidação e fica carregado positivamente, ficando retido no Sistema Nervoso Central
(SNC). Após isso é que o conjugado sofre biotransformação, liberando o fármaco na forma ativa.
Podemos entender melhor como funciona esse sistema no exemplo mostrado na figura a seguir, no qual
o CDS foi usado para o fármaco antiviral zidovudina (AZT) no tratamento de encefalopatias relacionadas
ao HIV, juntamente com ésteres de trigonelina como transportador. Nesse exemplo a zidovudina é ligada
ao transportador 1,4-di-hidrotrigonelina (derivado de di-hidropiridina) por uma ligação éster, e este
conjugado atravessa a barreira hematoencefálica e entra no SNC, pois a di-hidropiridina aumenta a
lipofilicidade do fármaco. Nesse compartimento, o transportador sofre oxidação formando um sal de
trigonelinato, que aí se acumula. Depois, ocorre uma hidrólise que libera o fármaco.
Imagem: Shutterstock.com, adaptado por Ester Muri e Rossana Ramos
 Sistema AZT-CDS como pró-fármaco.
Esse sistema CDS foi usado para o transporte de diversos fármacos, seja de ação no SNC, seja de ação
em outros órgãos.
Outros exemplos podem ser mostrados na figura a seguir para o diclofenaco e o ibuprofeno, fármacos
anti-inflamatórios usados na doença de Alzheimer. Assim como no exemplo anterior, esse sistema
permitiu melhorar a lipofilicidade dos fármacos ajudando a atravessar a barreira hematoencefálica.
Pró-fármacos do betaxolol para o tratamento do glaucoma e da triptamina para arritmias também foram
obtidos usando o sistema CDS e o transportador do tipo di-hidrotrigonelina.
EXEMPLOS DE PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
Imagem: Estela Muri
FÁRMACOS DIRIGIDOS
Essa classe inclui os fármacos que utilizam transportadores específicos que os conduzem diretamente
até seu local de ação, seja um receptor, seja uma enzima, sendo reduzidas suas ações inespecíficas em
outros órgãos. Dessa forma, a toxicidade e os efeitos adversos podem ser minorados, além de a
potência do fármaco ser melhorada.
Existem diversos tipos de transportadores que são utilizados nessa forma latente de fármacos, dentre
eles estão:
Macromoléculas naturais (como os polissacarídeos quitina e quitosana) e proteínas (albumina,
globulina)
Anticorpos monoclonais
Hormônios peptídicos e glicoproteínas
Macromoléculas sintéticas (como os polímeros sintéticos de polietilenoglicol - PEG) ou álcool
polivinílico (PVA)
 SAIBA MAIS
As micelas, as lipossomas e os dendrímeros também são usados como moléculas transportadoras de
fármacos.
O uso de macromoléculas como transportadores é muito útil e bastante aplicado na quimioterapia, uma
vez que os antineoplásicos, em geral, apresentam alta toxicidade e são pouco seletivos. Um exemplo é
o conjugado micela-doxorrubicina, um fármaco antitumoral que se mostrou mais potente contra leucemia
e tumores sólidos que o fármaco livre.
As ciclodextrinas, naturais ou sintéticas, também são muito usadas como sistema de transporte de
fármacos em diversas formulações farmacêuticas com objetivos diversos, como melhorar a solubilidade,
reduzir a toxicidade e trazer estabilidade, dentre outros. Dependendo do tipo de ciclodextrina utilizada,
ela pode melhorar a hidrossolubilidade de moléculas pouco solúveis em água e também trazer
estabilidade contra decomposição química, fotoquímica e enzimática. Além disso, a formação de
complexos de inclusão com ciclodextrinas podem reduzir efeitos adversos pela diminuição do contato do
fármaco diretamente com membranas biológicas, pele ou mucosas, por exemplo. Também servem para
modificar características organolépticas indesejadas, como odor e sabor.
Existem diversas formulações farmacêuticas comercializadas que utilizam as ciclodextrinas, como, por
exemplo, omebeta tabletes, que contém o fármaco omeprazol, e voltarem oftálmico, que apresenta o
anti-inflamatório não esteroidal diclofenaco como princípio ativo. Nesse último, a ciclodextrina reduz a
toxicidade ocular do fármaco, além de melhorar sua hidrossolubilidade.
Alguns sistemas de direcionamento de fármacos foram e estão sendo desenvolvidos sempre objetivando
melhorar características indesejáveis ou obter formas latentes mais seletivas. Como exemplo temos o
sistema ADEPT (do inglês, Antibody-Directed Enzyme Produg Therapy), cuja tradução seria “Terapia
dirigida por anticorpo-enzima-pró-fármaco”.
Esse sistema terapêutico ocorre em duas etapas, sendo que na primeira um conjugado enzima-
anticorpo monoclonal é administrado. Após isso, o anticorpo no organismo reconhece e se liga ao
antígeno; por exemplo, uma célula antineoplásica, no caso do tratamento de tumores. Na segunda etapa
o pró-fármaco é administrado. Após contato com a enzima ligada ao anticorpo, o pró-fármaco é clivado
por ela e libera o fármaco ativo, que irá combater a célula tumoral.
Imagem: Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos, MAN-CHIN CHUNG, 2005, p.
168, adaptada por Estela Muri
 Representação do sistema ADEPT.
Existem diversos pró-fármacosque utilizam esse sistema, como por exemplo cefalosporina-mostarda de
fenilenodiamina, cefalosporina-desacetilvimblastina e cefalosporina-doxorrubicina. Nesses exemplos, a
enzima β-lactamase ligada a um anticorpo ataca a cefalosporina que libera o fármaco ativo que irá
atacar o alvo cancerígeno.
Outro sistema semelhante é o PDEPT (do inglês, Polymer-Directed Enzyme Produg Therapy), e difere
do ADEPT pela utilização de um conjugado polímero-enzima e pró-fármaco-polímero para gerar o
fármaco ativo. Um exemplo desse sistema pode ser visto na figura, e consiste na utilização de um
copolímero de N-(2-Hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) e metacriloil (MA) como transportador do
fármaco.
Esse copolímero ainda está ligado a duas moléculas de glicina (G-G) e cefalosporina (C), portanto esse
conjugado HPMA-MA-G-G-C conduz o fármaco antitumoral doxorrubicina (Dox). O mesmo copolímero é
usado no componente polímero-enzima, usando a β-lactamase (β-L) para ativar o pró-fármaco. Esse
sistema PDEPT apresentou significativa redução de tumores quando comparado à administração da
doxorrubicina livre, além de não apresentar toxicidade.
Imagem: Estela Muri
 Estruturas químicas de (A) HPMA-MA-G-G-C-Dox e (B) HPMA-MA-G-G-β-L.
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Os pró-fármacos recíprocos utilizam transportadores que também apresentam atividade. Dessa forma, o
pró-fármaco recíproco pode apresentar duas atividades diferentes, a dele e a do transportador (atividade
mista) ou o dois podem ter a mesma atividade por mecanismos diferentes.
Temos como exemplo a sulfassalazina usada no tratamento da artrite reumatoide e colite ulcerativa que,
in vivo, sofre ação das enzimas azorredutases liberando as moléculas de sulfapiridina e ácido
aminossalicílico, dois compostos ativos farmacologicamente.
Outro exemplo é a utilização do éster da probenecida de antibióticos, como a ampicilina. A probenecida
é um agente uricosúrico que inibe a reabsorção de sais e ésteres do ácido úrico, aumentando assim a
sua eliminação, porém em associação com antibióticos tem efeito oposto. No caso do pró-fármaco o
objetivo é prolongar a ação da ampicilina pelo bloqueio da sua eliminação nos túbulos renais.
EXEMPLOS DE PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Fonte:Shutterstock
APLICAÇÃO DA LATENCIAÇÃO NO
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
O especialista Emerson Peçanha abordará o conceito de pró-farmacos, bem como a aplicação da
latenciação para a obtenção de fármacos conhecidos, através de exemplos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ESTUDAMOS NESSE MÓDULO UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO
ESTRUTURAL CHAMADA DE LATENCIAÇÃO. SOBRE A LATENCIAÇÃO, MARQUE
A AFIRMATIVA INCORRETA DENTRE AS OPÇÕES A SEGUIR.
A) Na latenciação, ocorre o planejamento de moléculas inativas que podem ser ativadas in vivo.
B) Nesse processo, a ativação de um composto pode ocorrer por meio de reações químicas ou
enzimáticas.
C) Os pró-fármacos são as formas mais comuns de latenciação.
D) Pró-fármacos são moléculas que apresentam elevada atividade biológica, que é potencializada in
vivo.
E) A latenciação tem como objetivo otimizar características farmacocinéticas e farmacodinâmicas de
moléculas, dentre outros.
2. PARA SER UM PRÓ-FÁRMACO A MOLÉCULA DEVE APRESENTAR ALGUMAS
CARACTERÍSTICAS. DENTRE ESSAS CARACTERÍSTICAS, MARQUE A OPÇÃO
CORRETA.
A) O pró-fármaco deve ser inativo ou ter atividade menor que a molécula matriz.
B) A molécula matriz não precisa apresentar grupos funcionais derivatizáveis, pois usam
transportadores.
C) Qualquer molécula pode ser transformada em um pró-fármaco, mesmo que apresente rota sintética e
purificação difíceis.
D) Todos os pró-fármacos necessitam de transportadores para chegar ao sítio alvo.
E) Os pró-fármacos podem ser ativados antes de entrar no organismo ou depois, in vivo.
GABARITO
1. Estudamos nesse módulo uma estratégia de modificação estrutural chamada de latenciação.
Sobre a latenciação, marque a afirmativa INCORRETA dentre as opções a seguir.
A alternativa "D " está correta.
A estratégia de latenciação consiste no planejamento de moléculas inativas que são ativadas in vivo, ou
seja, no organismo, por ação de reações químicas ou enzimáticas. Os pró-fármacos são as formas mais
comuns de latenciação de moléculas e só passam a apresentar atividade biológica quando sofrem
alterações estruturais in vivo.
2. Para ser um pró-fármaco a molécula deve apresentar algumas características. Dentre essas
características, marque a opção correta.
A alternativa "A " está correta.
No processo de latenciação, o pró-fármaco deve apresentar algumas características fundamentais para
que o objetivo dessa estratégia seja atingido. Dentre elas, ser inativo ou apresentar atividade inferior à
atividade da molécula matriz. Isso é importante para garantir que a molécula só apresente sua ação
biológica efetiva após as alterações moleculares às quais o pró-farmaco será submetido in vivo.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste conteúdo, você:
1
Viu as principais estratégias de modificação e otimização molecular de um composto protótipo. A
aplicação dessas estratégias busca melhorar o perfil farmacocinético ou farmacodinâmico, além de
alguma característica indesejável da fase farmacêutica, ou ainda, obter compostos mais seletivos e
menos tóxicos.
Verificou que o bioisosterismo é uma das ferramentas de otimização mais utilizadas e que é dividido em
bioisosterismo clássico e não clássico, dependendo do tipo de modificação estrutural que ocorra.
2
3
Estudou a hibridação molecular que consiste na construção de uma molécula híbrida a partir de outras
moléculas. O composto híbrido formado pode ter uma atividade biológica aumentada em relação às
moléculas precursoras ou apresentar duas atividades farmacológicas distintas, porém combater causas
ou sintomas da mesma doença.
As estratégias de simplificação, homologação e rigidificação molecular não são menos importantes e
são também muito utilizadas, por isso você estudou vários exemplos de fármacos descobertos por
simplificação de estruturas de produtos naturais, que foram e continuam sendo fontes de moléculas
bioativas.
4
5
Por último, viu o processo de latenciação na obtenção de pró-fármacos, estratégia que consegue
superar inúmeras características indesejáveis em uma molécula, utilizando diversas ferramentas, e
vetorizar o fármaco ao seu local de ação usando estratégias modernas como a utilização de
nanopartículas.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
ABET, V.; FILACE, F. et al. Prodrug approach: An overview of recent cases. European Journal of
Medicinal Chemistry, v. 127, 2017.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos.
3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
BUNDGAARD, H. Design of prodrugs, Amsterdam: Elsevier, 1985.
CHIN, C. M.; FERREIRA, E. I. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Química
Nova, 1999.
CHUNG, Man-Chin. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. Revista Brasileira
de Ciências Farmacêuticas, v. 41, n. 2, p. 168, 2005.
DA SILVA, E. F. et al. Fundamentos de Química Medicinal. 1 ed. Porto Alegre: SAGAH, p. 32, 2018.
LIMA, L. M.; BARREIRO, E. J. Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug
Design. Current Medicinal Chemistry, v. 12, p. 23-49, 2005.
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5. ed. Reino Unido: Oxford University Press,
2013.
WERMUTH, C. G. The practice of medicinal chemistry. London: Academic, 1996.
EXPLORE+
Para saber mais sobre os assuntos explorados neste conteúdo, compreenda as estratégias de
simplificação molecular e latenciação de fármacos lendo o artigo “Estratégia de simplificação molecular
no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo”, publicado na revista
Química Nova, em 2002, e o artigo “O processo de latenciação no planejamento de fármacos”, publicado
nessa mesma revista no ano de 1999.
CONTEUDISTA
Estela Maris Freitas Muri
 CURRÍCULO LATTES
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