Metabolismo de ácidos graxos

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BIOQUÍMICA
Metabolismo de 
ácidos graxos
Ácidos graxos Triacilgliceróis
• Componentes de membranas 
(fosfolipídeos, glicolipídeos);
• Direcionamento de proteínas
• Hormônios e mensageiros intracelulares
• Reserva concentrada de energia 
reduzidos e anidros
Ursos polares (manutenção da
temperatura) e aves migratórias (energia
para longas travessias)
Glicose
Ácidos graxos
cetona
Obtenção de ácidos graxos pelas células:
- Gorduras ingeridas na alimentação
- Gorduras armazenadas nas células
- Gorduras sintetizadas em um órgão 
para serem exportadas para outro
Lipases secretadas pelo pâncreas convertem os triacilgiceróis a ácidos graxos 
e monoacilgliceróis, para a absorção no intestino.
Possibilita o acesso das lipases
Tecidos periféricos podem ganhar acesso às reservas 
energéticas de lipídeos armazenados no tecido adiposo
1 – Mobilização dos lipídeos, que são degradados a ácidos graxos e glicerol 
(liberados no tecido adiposo e transportados a outros tecidos)
2 – Ativação dos ácidos graxos e transporte para dentro das mitocôndrias
3 – Degradação dos ácidos graxos até acetil-CoA, que entra no ciclo de 
Krebs.
Mobilização dos lipídeos
Epinefrina e glucagon são secretados em 
resposta à baixos níveis de glicose no sangue
Albumina do soro serve como transportadora 
dos ácidos graxos, que são insolúveis.
A lipólise gera ácidos graxos e glicerol
Ativação dos ácidos graxos 
ATP impulsiona a formação de uma ligação tioéster entre a carboxila 
de um ácido graxo e a sulfidrila da coenzima A. 
Essa ativação ocorre em duas etapas na membrana mitocondrial externa, 
onde é catalisada pela acil CoA sintetase.
A reação torna-se 
irreversível pela hidrólise do 
pirofosfato inorgânico
Ativação por adenilação
Transporte para o interior das mitocôndrias
Oxidação dos ácidos graxos (-oxidação)
1a reação de oxidação
Oxidação da acil CoA por uma acil CoA desidrogenase, originando uma 
enoil CoA com uma dupla ligação trans entre C-2 e C-3.
Flavoproteína de 
transferência de elétrons
1,5 ATP é gerado 
a partir do 
FADH2
Destino do FADH2
Hidratação da dupla ligação entre C-2 e C-3 pela enoil coA hidratase
Hidratação
L-3-Hidroxiacil CoA transforma a hidroxila em C-3 em uma cetona, e gera NADH
2a reação de oxidação
Clivagem pela -ceto tiolase da 3-cetoacil CoA pelo tiol de uma segunda 
molécula de coenzima A, gerando acetil CoA e acil CoA encurtada de dois C.
Clivagem da 3-cetoacil CoA
Um novo ciclo 
se inicia…
Estágios de oxidação dos ácidos graxos
Estágio 1 - -oxidação (um ácido graxo de
cadeia longa é oxidado para produzir
resíduos acetila na forma de acetil-CoA.
Estágio 2 – Os resíduos acetila são
oxidados até CO2 pelo ciclo do ácido cítrico
Estágio 3 - Os elétrons provenientes das
oxidações ocorridas em 1 e 2 são passados
para o O2 na cadeia respiratória, fornecendo
energia para a sintese do ATP por meio da
fosforilação oxidativa.
Qual o saldo energético da oxidação do palmitato?
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15
16
a


Palmitato (forma ionizada do ácido palmítico)
Esqueleto carbônico 16:0
Nome sistemático  n-Ácido hexadecanóico (n-hexadecanoato)
Em cada ciclo de reações, uma acil CoA é encurtada de dois 
carbonos, e formam-se um FADH2, um NADH e uma acetil CoA.
Qual o saldo energético da oxidação do palmitato?
Qual o saldo energético da oxidação do palmitato?
A degradação de palmitil CoA (C16-acil CoA) requer 7 ciclos de reação. No 
sétimo ciclo, a tiólise da C4-cetoacil CoA dá duas moléculas de acetil CoA.
NADH  2,5 ATP
FADH2  1,5 ATP
Acetil CoA  10 ATP
7 NADH  17,5 ATP
7 FADH2  10,5 ATP
8 Acetil CoA  80 ATP
TOTAL  108 ATP
Como a ativação do palmitoil-CoA quebra as duas ligações fosfoanidrido do ATP, o 
custo energético de ativar um ácido graxo é equivalente a duas moléculas de ATP e o 
ganho líquido por molécula de palmitato é 106 ATP.
Degradação de ácidos graxos insaturados e de cadeia ímpar
Palmitoleato (forma ionizada do ácido palmitoléico)
Ativação e transporte pela membrana 
mitocondrial ocorre da mesma forma 
que os ácidos graxos saturados
Não é substrato para acil 
CoA desidrogenase
Agora é um 
substrato regular!
Três ciclos de degradação realizados pelas 
mesmas enzimas que degradam os ácidos 
graxos saturados
A presença de uma dupla 
ligação entre C-3 e C-4 impede 
outra ligação dupla entre C-2 e 
C-3.
A cis-Δ3 enoil-CoA isomerase converte essa dupla 
ligação em uma dupla ligação trans-Δ2.
A dupla ligação situa-se agora entre C-2 e C-3.
Oxidação dos ácidos graxos (-oxidação)
Degradação de ácidos graxos poliinsaturados
Dupla cis4
Duplas em posição 
par  redutase e 
isomeraseDuplas em 
posição ímpar 
isomerase
Importantes precursores de moléculas de sinalização
O excesso é degradado!
Δ9,12
três ciclos de β-oxidação 
dupla ligação cis-Δ3
dupla ligação trans-Δ2
dupla ligação cis-Δ3
Degradação de ácidos 
graxos de cadeia ímpar
Propionil CoA entra no ciclo 
após ser convertido em succinil 
CoA
Geram propionil CoA e Acetil CoA na 
volta final de degradação
Os ácidos graxos também são oxidados em peroxissomos
• A oxidação de ácidos graxos em peroxissomos pára 
em octanoil CoA
• Importante para encurtar cadeias longas para torná-
las melhores substratos da -oxidação em mitocôndrias
Início da 
degradação 
peroxissômica
Formação de corpos cetônicos
Acetil CoA só entra no ciclo de Krebs se a degradação de 
lipídeos e glicídeos estiverem equilibradas
A disponibilidade de 
oxaloacetato depende 
de um adequado 
fornecimento de 
glicídeos.
No jejum ou diabetes, o ocaloacetato 
é usado para formar glicose pela 
gliconeogenese e, por isso nao está 
disponivel para condensacao com 
acetil-CoA.
Formação de corpos cetônicos
Corpos cetônicos são importantes fontes de 
energia em alguns tecidos
Corpos cetônicos são importantes fontes de 
energia em alguns tecidos
Níveis altos de acetoacetato no sangue 
significam uma fartura de unidades 
acetila e levam a um descréscimo na 
velocidade de lipólise no tecido 
adiposo.
Diabetes
Animais não podem transformar ácidos graxos em glicose
Não há síntese líquida 
de oxaloacetato pelo 
ciclo de Krebs
Vegetais fazem o ciclo do glioxilato, 
podendo obter glicose de acetil CoA.
Jejum prolongado
Síntese de ácidos graxos
• Síntese ocorre no citoplasma
• Os intermediários na síntese de ácidos graxos são ligados por covalência a sulfidrilas
da proteína carreadora de acilas (ACP)
• As enzimas de síntese são unidas em uma só cadeia peptídica  ácido graxo sintase
• O alongamento ocorre por adição sequencial de unidades de dois carbonos, derivadas
da acetil CoA. O doador ativado das unidades de dois C na etapa de alongamento é a
malonil ACP. A reação é impulsionada pela liberação de CO2.
• Redutor  NADPH
Formação de Malonil CoA  Etapa limitante da síntese
Acetil CoA carboxilase
Síntese de ácidos graxos
Acetil transacilase
Malonil transacilase
Porque a 
unidade de 
4C não é 
formada por 
duas acetil-
ACP?
Descarboxilação = 
redução da 
energia livre
Síntese de ácidos graxos
Cada grupo 
malonil e acetil é 
ativado por um 
tioéster que se 
une a ácido 
graxo sintase.
Condensação de um 
grupo acila ativado com 
2C derivados do malonil e 
eliminação de CO2.
O grupo -ceto 
é reduzido a 
um álcool
Síntese de ácidos graxos
A eliminação 
deH2O cria 
uma dupla 
ligação
A dupla ligação é 
reduzida para 
formar o grupo acil-
graxo saturado
O processo global da síntese do palmitato
A cadeia acil-graxo cresce pela adição de grupos de 2C doados 
pelo malonato ativado e com perda de CO2 a cada ciclo.
Após cada adição de 2C, reações de redução 
convertem a cadeia em crescimento em um 
ácido graxo saturado com 4C, depois 6C, 8C…
O produto final é o palmitato (16:0)
Estequiometria da síntese do palmitato
Equação para síntese do malonil Coa usado na equação anterior
Estequiometria global
Os ácidos graxos são sintetizados no citoplasma, enquanto a 
acetil CoA é formada a partir de piruvato nas mitocôndrias. 
A acetil CoA tem de ser transferida da mitocôndria para o citoplasma.
O oxaloacetato tem que voltar para a mitocôndria  Reações de desvio 
produzem NADPH necessário para a síntese dos ácidos graxos
Malato desidrogenase
Malato descarboxilase
Piruvato carboxilase
Síntese de ácidos graxos:
Cooperação de várias vias metabólicas
O ciclo do ácido cítrico, o transporte de oxaloacetato da mitocondria para o 
citoplasma e a via pentose fosfato fornecem os átomos de carbono e o poder 
redutor, enquanto a glicólise e a fosforilação oxidativa fornecem o ATP para 
suprir as necessidades para a síntese de ácido graxo.
Síntese  Abundância de glicídeos e energia, e escassez de ácidos graxos
Regulação da síntese de ácidos graxos
O nível de citrato está elevado quando a 
acetil-CoA e o ATP estão presentes em 
grande quantidade, o que significa a 
disponibilidade de matéria-prima e de 
energia para a síntese de ácidos graxos.
Regulação da síntese de ácidos graxos
Lipídeos não são sintetizados 
quando se necessita de energia
Baixa carga energética na célula = Não sintetiza ácidos graxos
O citrato facilita a 
polimerização dos dímeros 
inativos a filamentos ativos.
Regulação da síntese de ácidos graxos
O nível de citrato é alto quando Acetil CoA e ATP são abundantes
Palmitil CoA (abundante quando há excesso de ácidos graxos)
• Provoca dissociação dos filamentos em subunidades inativas
• Inibição da translocase que transporta citrato das mitocôndrias para o citoplasma
• Inibição da glicose 6-fosfato desidrogenase, que gera NADPH na via pentose 
fosfato.
Regulação da síntese de ácidos graxos
Acetil CoA carboxilase também regula a degradação
• Malonil CoA, produto da reação da carboxilase, está em excesso quando há 
abundância de fontes de energia.
• Inibe carnitina acil transferase I, impedindo a entrada de acil CoA na matriz 
mitocondrial em tempos de fartura
Inibe acetil CoA 
carboxilase (aumenta a 
inibição pela cinase 
dependente de AMP) 
fosforilada inativa
Epinefrina ou glucagon
Situação: Acordar e se exercitar
Regulação hormonal da síntese de ácidos graxos
Situação: Fim do exercício e 
alimentação em seguida
Insulina
Inibe a mobilização de ácidos 
graxos e estimula a síntese 
por ativar a carboxilase 
(estimula fosfatase) 
desfosforilada ativa
Baixo nível de energia da célula 
(muito AMP) e do organismo 
(glucagon)  lipídeos não são 
sintetizados
Vias de síntese de 
outros ácidos graxos
Ácidos graxos 
essenciais
Reações de alongamento 
Enzimas na face citoplasmática da 
membrana do RE
Transferência de elétrons na dessaturação dos ácidos graxos
A dupla ligação 9 do palmitoleato (16:19) e oleato (18:19) é introduzida 
por uma reação oxidativa catalisada pela acil-CoA graxo dessaturase
O ácido graxo e o NADPH 
sofrem oxidação de dois 
elétrons, captados pelo O2.
acil-CoA graxo 
dessaturase
Dessaturases vegetais
Icosanóides Hormonais são derivados de 
ácidos graxos poliinsaturados
A capacidade da aspirina bloquear estas vias 
é responsável por seus efeitos de amplo 
espectro sobre inflamação, febre, dor e 
coagulação do sangue
Acetilação de um resíduo essencial de 
serina da enzima
Mimetiza a estrutura do 
substrato ou de um 
intermediário na reação
Etanol  Lesão hepática
Etanol + NAD+ Acetaldeído + NADH + H+
Álcool desidrogenase 
(citoplasma)
O etanol não pode ser excretado  Tem que ser metabolizado no fígado
Acetaldeído + NAD+ + H2O Acetato + NADH + H
+
Aldeído desidrogenase 
(mitocôndria)
Acúmulo de NADH inibe a 
gliconeogênese por impedir a 
oxidação do lactato em piruvato 
 hipoglicemia e acidose lática
Acúmulo de NADH inibe a 
oxidação de ácidos graxos e 
induz a síntese no fígado 
Fígado gorduroso.
Etanol  Lesão hepática
Etanol + NAD+ Acetaldeído + NADH + H+
Álcool desidrogenase 
(citoplasma)
O etanol não pode ser excretado  Tem que ser metabolizado no fígado
Acetaldeído + NAD+ + H2O Acetato + NADH + H
+
Aldeído desidrogenase 
(mitocôndria)
As mitocôdrias hepáticas convertem 
acetato em Acetil-CoA.
NADH inibe Krebs e portanto o 
processamento de Acetil CoA
Acúmulo de acetil CoA  Corpos 
cetônicos  acidose aumentada
O processamento de acetato torna-
se ineficiente  acúmulo de 
acetaldeído  liga-se 
covalentemente a muitos 
compostos  morte celular
Síntese de triacilgliceróis e fosfolipídeos
Síntese de colesterol
A síntese de colesterol no 
fígado é controlada por 
alterações na quantidade e 
atividade da 3-hidroxi-3-
metilglutaril CoA redutase.
Transporte de colesterol
LDL é removida do 
sangue por endocitose 
mediada por receptor
Quando há abundância de 
colesterol dentro da célula, 
não são sintetizados novos 
receptores.
Aterosclerose
Excesso de LDL no sangue  oxLDL 
captada por macrófagos  “células 
espumosas”  placas arteroscleróticas. 
HDL parece ter uma proteína associada que 
destrói oxLDL.
• Bloqueio da reabsorção de 
sais biliares pelo intestino, que 
promoveriam a absorção do 
colesterol alimentar e dos 
lipídeos da alimentação 
Administração de polímeros 
positivamente carregados 
(colestiramina) que se ligam 
aos sais biliares negativamente 
carregados, impedindo a 
reabsorção
• Bloqueio da síntese 
Estatinas (lovastatina) inibem 
HMG-Coa redutase, o ponto 
essencial de controle na via da 
biossíntese.
Tratamento  estimular 
aumento dos receptores de LDL