Reações de hipersensibilidade

Prévia do material em texto

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As reações de hipersensibilidade são confundidas por muitas pessoas como respostas alérgicas, porém nem todas as reações de hipersensibilidade são reações alérgicas. Na realidade essas reações representam uma resposta imune normal a um determinado antígeno, porém é uma resposta que ocorre de forma exacerbada, e as alergias representam um tipo dessas reações e não exatamente todos os tipos. 
Classificação
Essas reações são classificadas em quatro tipos de acordo com seu mecanismo principal. A primeira reação é determinada reação de hipersensibilidade mediada pela IgE e essa sim é considerada uma reação alérgica. Inclusive dentro desse grupo nós temos várias manifestações, que vão desde quadros agudos, que englobam choque anafilático, até quadro mais crônico como a rinite alérgica. 
As reações do tipo 2 são designadas como reações de hipersensibilidade citotóxicas mediada pela IgG e normalmente nesse tipo de reação, o antígeno se encontra ligado a uma célula do hospedeiro, podendo ser um antígeno só ou podendo ser um antígeno que por alguma razão se ligou a um composto celular.
As reações do tipo 3 são designadas reações por imunocomplexo, e em muitos livros os autores não fazem diferenciação entre reação do tipo 2 e do tipo 3 porque na realidade o mecanismo, o evento final efetor, dessas duas reações envolve a participação do sistema complemento. Então para alguns, elas representam o mesmo tipo de reação por imunocomplexo, sendo que na tipo 2 você tem um imunocomplexo que vai estar fixado na célula e no tipo 3 vamos ter um imunocomplexo circulante ou na matriz extracelular de algum tecido.
A reação tipo 4 é uma reação denominada como mediada por célula, também conhecida como reação tardia. É uma reação onde os dois tipos de mecanismo efetores envolvem a participam de macrófagos e linfócitos conforme será mostrado adiante. 
Reação de hipersensibilidade do tipo 1
Nessa reação do tipo 1, ou também chamada de reação de hipersensibilidade imediata, temos como primeiro evento a chamada fase de sensibilização. Nessa fase de sensibilização, uma célula APC, ou um linfócito B ligado a um determinado antígeno, vai apresentar esse antígeno para o linfócito TCD4. Esse antígeno, nessa reação, costuma ser denominado de alérgeno e ao ser apresentado ao LTCD4 ele vai gerar a produção de citocinas fazendo com que essa célula TCD4 seja diferenciada em padrão Th2. Nós sabemos que o linfócito TCD4+ de padrão Th2 vai produzir citocinas tais como IL-4, IL-5, IL-10, a linfotoxina que também é conhecida como TNF , e a partir dessa produção de citocinas vamos ter a formação de uma célula de memória e uma célula de Th2 efetora. Pela produção dessas citocinas que foram mencionadas, elas vão atuar, por exemplo, sobre o linfócito B e vai induzir a sua transformação em plasmócitos que irão produzir anticorpos da classe IgE. Esses anticorpos da classe IgE têm uma característica molecular monomérica e vai se ligar através de seu fragmento Fc, o fragmento constante, a superfície de mastócitos e basófilos e vai sensibilizá-los. Então uma segunda exposição a esse alérgeno, o indivíduo vai ter a ligação direta desse alérgeno à IgE ligada aos mastócitos ou basófilos. Essa IgE, ligada a esse alérgeno, promove uma alteração conformacional da membrana citoplasmática desses mastócitos e basófilos permitindo a sua degranulação e liberando varias substâncias conhecidas como mediadores da alergia. 
Os alérgenos podem ser de vários tipos: (1) Proteínas, como vacinas (vacinas produzidas com o ovo, como o da Influeza) e soros heterologoa (soro antiofidico, antitetânico); (2) Drogas, como a penicilina, sulfonamidas, anestésicos locais (xilocaína), salicilatos; (3) Pólen de plantas, venenos de insetos; (4) Alimentos, como ovos, nozes, camarão, chocolate; e (5) antígenos ambientais como mofos e ácaros. 
A grande pergunta que até hoje não foi bem respondida é: por que para alguns indivíduos esse antígenos funcionam como alérgenos e para outros não? Hoje existem algumas teorias que podem explicar esse por que. Uma das mais importantes seria a genética, tanto é verdade que normalmente pessoas que são alérgicas na família habitualmente você encontra vários membros também portadores dessas mesmas alergias. Um segundo fator que explicaria o aparecimento dessa reação exacerbada a esses antígenos estaria ligado a um desequilíbrio na polarização da resposta imune adaptativa, esse desequilíbrio é que é o fator que ainda carece de explicações mais detalhadas. 
Algumas teorias foram aventadas para explicar esse desequilíbrio, o primeiro seria ligado a fatores da dieta, por exemplo, uma criança recém nascida que tem um aleitamento artificial, que ingere leite de vaca ou suplemento industrializado, normalmente tem uma tendência maior a desenvolver esse tipo de reações de hipersensibilidade, enquanto, as crianças que recebem leite materno, comparativamente, apresentam menos reações alérgicas. A outra teoria seria relacionada aos fatores ambientais, e aí tem uma teoria que recebe o nome de “teoria do menino limpinho”. Com a vida moderna o homem foi, cada vez mais, se distanciando da natureza, e hoje nós temos crianças que são superprotegidas, que não brincaram com terra, não tiveram contato com natureza e animais, possuem mamadeira esterilizada, o ambiente tem umidificador de ar, etc. Então essa criança se expõe pouco ao ambiente, e ao que parece essa exposição que temos é um desafio constante ao nosso sistema imunológico. Então a exposição às bactérias, vírus e até mesmo parasitas iriam contribuir para o amadurecimento do sistema imunológico.E existem mais dois fatores que são elencados aqui como causadores desse desequilíbrio da polarização, seria o fator hormonal, que foi observado em mulheres que apresentam quadros alérgicos. As mulheres mais do que os homens estão sujeitas a balança hormonal do ciclo reprodutivo, e muitas vezes no período pré-menstrual as crises alérgicas se acentuam e, ao que tudo indica essa balança hormonal, esse desnível de estrógeno e progesterona, contribuiriam para o processo alérgico. E também em mulheres grávidas que apresentam alergia tem uma exacerbação do processo alérgico nesse período. E finalmente, o outro ponto que é importante é a questão do estresse, o estresse em indivíduos que estão passando por estresse prolongado, estresse crônico, apresentam uma piora do quadro alérgico. E um dado importante é que algumas pessoas particularmente durante a infância apresentam quadros alérgicos graves e na vida adulta tem uma melhora ou até desaparecimento desse processo. Isso indica, por exemplo, que a questão hormonal, tanto em homens como em mulheres realmente parece ser um fator significativo. 
Então as reações de hipersensibilidade do tipo 1 são divididas em agudas e crônicas. As reações agudas são aquelas que vão decorrer de uma reexposição eventual ao alérgeno, e nessas reações agudas temos como exemplo o choque anafilático (anafilaxia sistêmica) e o edema de glote. Nas reações crônicas, essa exposição ao alérgeno é continua ou freqüente, e essa situação se enquadra naqueles alérgenos que são os ambientais (mofos, ácaros, alimentos) e nesse grupo podemos citar a asma, a rinite alérgica, e as alergias alimentares. (Professora, alergias alimentares na crônica? Então, há uma controvérsia no sentido de que essa exposição eventual ao alérgeno seria pela via parenteral e na crônica, seria a via digestiva e aérea. Mas essa classificação em aguda e crônica é feita também com base na gravidade do quadro).
Todas as vezes que ocorre uma sensibilização do sistema imune com desvio da resposta imune para Th2 e a formação de IgE que se liga aos mastócitos, com contato aos alérgenos, ocorrerá a liberação dos mediadores primários (que serão aqueles primeiramente liberados no processo alérgico mais agudo) e os mediadores secundários ( que passam a ser liberados em maior quantidade quando você tem uma estimulação antigênica crônica por um alérgeno). Esse é um fator que também permite a classificaçãoem agudas e crônicas, nas reações agudas, predominam os mediadores primários, nas crônicas os secundários. Em muitos casos as ações desses mediadores costumam sobrepor. O mediador primário mais importante que temos é a histamina, ela provoca o aumento de permeabilidade vascular e contratilidade do músculo liso, e a serotonina tem o mesmo efeito. O fator quimiotático para eosinófilos, que juntamente com a IL-5 (liberada toda vez que a resposta Th2 é ativada) explica porque pacientes que tem alergia, normalmente, apresentam eosinofilia. Temos também proteases como mediadores primários, elas estimulam a produção de muco pelas glândulas submucosas podem interferir nas lesões de vasos sanguíneos, ativação espontânea do sistema complemento pela via alternativa. E os mediadores secundários, eles podem fazer agregação plaquetária, contratilidade de músculo liso, principalmente pulmonar. Temos os leucotrienos como os principais mediadores desse grupo, eles são metabólitos do ácido aracdônico, e quando ocorre lesão tecidual e a fosfolipase A2 é ativada temos a via da ciclooxigenase e da lipoxigensae onde são produzidos vários mediadores como tromboxano A2, as prostglanidnas, e os leucotrienos que também são substâncias que atuam promovendo um aumento da permeabilidade vascular, contratilidade da musculatura lisa (brônquica), então é um dos principais mediadores do processo de alergia crônica. E temos também como mediadores secundários, as prostaglandinas, as bradicininas e as citocinas. Inclusive, se observa que nas exposições contínuas aos alérgenos você vai tendo uma liberação de citocinas que gera uma resposta inflamatória desregulada, por isso que o paciente alérgico tem uma tendência a apresentar uma infecção.
No processo de liberação desses mediadores ocorre exsudação vascular (devido a vasodilatação e ao aumento da permeabilidade vascular), broncoconstrição, hipermotilidade intestinal, um processo de inflamação crônica e também reparo dos tecidos, pois algumas enzimas que são liberadas pelos mastócitos como a triptase, pode estimular a proliferação de fibroblastos. Isso aqui tem importância num processo que chamamos de remodelamento das vias aéreas em pessoas que tem asma ou bronquite alérgica, no decorrer dos anos um asmático pode desenvolver um enfisema pulmonar e isso é decorrente desse processo de inflamação e reparo tecidual que ocorre de forma contínua e alterando a musculatura lisa dos brônquios e a arquitetura do parênquima pulmonar. E os eosinófilos, são células que também vão participar desse processo liberando as proteínas catiônicas e enzimas, que no caso da alergia não vai ter tanta importância já que os eosinófilos estão envolvidos no controle de parasitoses. Porém é exatamente a liberação dessas enzimas que vão contribuir para o reparo que acaba danificando as vias aéreas, o que pode causar anos depois um enfisema com DPOC. 
Então, essa reação de hipersensibilidade do tipo 1 pode ser localizada, com uma pequena liberação de histamina ou pode ser uma reação sistêmica ou anafilática que é aquela com grande liberação de histamina.
Reação aguda 
Reação anafilática sistêmica 
É o chamado choque anafilático, essa reação normalmente só acontece quando o alérgeno ou antígeno é administrado pelo individuo por via parenteral, seja pela via intramuscular ou pela via endovenosa. Na hipersensibilidade sistêmica temos como exemplo quando uma pessoa toma injeção de penicilina, e ela já tem uma sensibilização prévia a esse alérgeno, essa reação vai ocorrer rapidamente, de um modo geral em torno de 20 a 30 minutos após a ingestão do alérgeno. O indivíduo vai liberar em sua corrente sanguínea grandes quantidades de histamina. Como? Os fagócitos que estão circulantes tem IgE ligado, os alérgenos se ligam a essas IgEs e os fagócitos vão liberar histamina diretamente na circulação, e 20 a 30 minutos depois o indivíduo vai reclamar que está se sentindo tonto. Por que? Rapidamente, à medida que essa histamina vai sendo liberada vamos ter a saída de líquido do vaso sanguineo e vasodilatação. Isso vai traduzir com redução da volemia e, normalmente, quem sofre primeiro é o sistema nervoso, e o paciente se sente tonto. Concomitante para compensar a redução desse volume de sangue o coração começa a bater mais rápido, ocorrendo taquicardia, só que esse mecanismo compensatório piora a situação. O volume está diminuído e quanto mais rápido o coração bate, o débito cardíaco vai diminuindo e piora a perfusão sanguínea, e a PA também cai. Consequentemente, à medida que cai a fração de ejeção e cai a PA, continua sair líquido dos vasos e a perfusão dos órgãos vai sendo prejudicada e aí vai agravando-se essa má perfusão do sistema nervoso e o individuo vai desmaiar e pode apresentar uma depressão do sistema respiratório que leva a parada respiratória. E às vezes, o paciente pode apresentar uma hipermotilidade do trato digestivo e surge o processo de vômito ou diarréia súbita. 
Se nada for feito por esse indivíduo, se os mediadores e a histamina liberados nessas quantidades continuarem ocasionando esse quadro, o paciente vai morrer. Porém se rapidamente você reverter o quadro, administrando um antídoto da histamina e repondo o volume de liquido que sai dos vasos, 99% das reações anafiláticas são revertidas. O antídoto da histamina é a adrenalina que vai promover a vasoconstrição restabelecendo a PA, ao mesmo tempo tem que dar ao paciente volume, sendo o soro fisiológico a principal opção para tentar repor a volemia. Depois dessas duas medidas iniciais, pode administrar ao paciente corticóide (normalmente dexametazona, hidrocortizona) que tem como objetivo estabilizar a membrana de basófilos e mastócitos e impedir que mais quantidade de histamina seja liberada. Notem que não foi citado anti-histamínico, pois ele atua impedindo a ligação da histamina ao seu receptor, isso significa que aquela histamina que já está fazendo efeito não consegue ser deslocada. Então, até pode, e ate é dado, administrar o anti- histamínico depois, para impedir que mais histaminas que circulam por ali sejam ligadas, mas o que vai salvar mesmo a vida do paciente é a reposição volêmica, o corticóide e a adrenalina. 
Reação anafilática localizada 
É o edema de glote. Ele ocorre quando o alérgeno é introduzido no organismo por via inalatória ou digestiva em um indivíduo previamente sensibilizado. O alérgeno vai atuar na região da glote, quando você ingeriu um alérgeno e esse alérgeno entra em contato com essa região da mucosa ele vai encontrar mastócitos, muitos deles se encontram nas portas de entrada dos antígenos, que são as vias respiratórias, o trato digestivo. Então essa mucosa está cheia de mastócitos, se esses mastócitos já tiverem IgE ligada na hora que o individuo entra em contato com o alérgeno, a histamina vai ser liberada e a glote incha subitamente, fica edemaciada e vai obstruir o orifício da glote. Então esse quadro leva evidentemente a incapacidade do individuo de respirar porque o ar não entra e nem sai e a morte sobrevém por asfixia, porque vai ocasionar a hipóxia afetando o sistema nervoso. Um dado que é importante, é que a resposta anafilática não é proporcional a quantidade que é administrada. Por exemplo, em uma picada de abelha uma quantidade pequena do veneno provoca uma reação anafilática, e em contra partida a ingestão de um alimento, que é uma quantidade muito maior, também pode provocar uma reação anafilática. 
Por que essa reação é diferente de uma pessoa pra outra? Nós mencionamos, quando falamos de citocinas, que a capacidade de produção de citocinas é constitutiva, ou seja, genética, tem pessoas que produzem uma quantidade maior e outras que produzem uma quantidade menor. Então, essas pessoas que reagem a essas pequenas concentrações de alérgenos, são pessoas que são capazes de produzir uma capacidade maior de citocinas.
Reação crônica 
Asma
A asma faz parte das chamadas alergias crônicas, embora você tenha exacerbação do quadro quando ocorre a exposição a um alérgeno eventual, de um modo geralatua cronicamente. O processo é o mesmo, mas o mediador mais importante aqui são os leucotrienos, particularmente os leucotrienos tipo 4. Quando inala o alérgeno, ele vai chegar ao bronquíolo terminal, e se ligar aos mastócitos que estão ali presentes, os leucotrienos começam a ser liberados, eles vão então provocar broncoconstrição e as glândulas submucosas são estimuladas a produzir secreções. Tanto é verdade que um indivíduo com asma, ao tossir está sempre eliminando uma secreção aparentando clara de ovo, uma secreção branca, que parece não acabar, justamente porque o mediador está provocando essa hipersecreção de muco. E a vasodilatação ainda piora o quadro, tanto que o paciente tem uma alteração na ausculta respiratória que é o sibilo, um ruído gerado pela passagem do ar pelas vias congestionadas. 
No mecanismo da asma, os mastocitos e basófilos ativados pelo alérgeno vão produzir o mediador, que nesse caso são os leucotrienos tipo 4 sendo o LTC4, o LTD4 e o LTE4 os mediadores mais importantes e o fator ativador plaquetário. Eles promovem constrição brônquica e aí o alvéolo não vai receber a quantidade de ar necessária para realizar a troca gasosa. Por isso o paciente com asma se não receber de imediato medicamento para relaxar essa musculatura brônquica ele pode morrer de hipóxia. O que provoca esse relaxamento brônquico? A adrenalina ou epinefrina, que é o antídoto não apenas para histamina, mas para qualquer outra substância broncoconstritora. Podemos também utilizar substâncias além da adrenalina, no hospital, por exemplo, se utiliza teofilina, aminofilina, que são do grupo das xantinas, elas atuam no processo de relaxamento brônquico. Outro medicamento utilizado são os corticóides, que atuam bloqueando a liberação desses mediadores, e uma outra substância que é utilizada é o cromoglicato. O corticóide ainda tem uma grande vantagem, ele bloqueia o mecanismo de inflamação ao impedir a liberação de citocinas que vão promover a quimiotaxia de eosinófilos, neutrófilos que levam a inflamação e podem danificar a vias aéreas e favorecendo a longo prazo aquele remodelamento que foi comentado. Hoje existem outras alternativas para o tratamento da asma, além dos broncodilatadores, dos corticóides, temos o inibidor de leucotrieno tipo 4 que é uma substancia que chama ... que pode ser utilizado via inalatória para bloquear esse mediador. Em situação muito grave hoje temos um anticorpo monoclonal, a anit IgE humana, que se liga a IgE e impede a ligação do alérgeno que desencadearia a crise toda. 
Rinite 
Esse mecanismo da asma é parecido para a rinite alérgica. A rinite piora na gestação, é um dos problemas alérgicos mais comuns, e tem um componente genético importante, se um dos pais sofre de rinite o filho tem de 30 a 50% de desenvolver. 
O processo da rinite é a mesma coisa, liberou leucotrienos, liberou mediadores, o que vai acontecer? Os leucotrienos provocam a ativação das terminações nervosas ativando o reflexo do espeiro. Provocam a coceira, que inclusive pode afetar a garganta, e tem aquela coriza, o nariz entope, porque vasodilata e a mucosa fica edemaciada. E por que a pessoa fica bem o dia inteiro e quando deita começa tudo? Porque o ácaro e suas fezes estão lá no travesseiro. 
A criança alérgica tem uma forma típica: ela é dentuça, e por isso usa aparelho; respira pela boca; tem uma rinite crônica, então tem uma voz nasalada; tem sempre um processo de obstrução nasal e então costuma roncar e por conta disso dorme mal. É uma criança problemática, ela vai mal na escola, não consegue aprender, é uma criança mal criada, brava, briga com todo mundo ou então é ao contrario, é aquela que fica lá no cantinho, não quer conversar, não quer brincar, e às vezes por conta da hiperativação do sistema imunológico essa criança tem otite, sinusite, bronquite. É uma criança que dá muito trabalho para a família.
Alergias alimentares
As alergias alimentares podem causar edema de glote, ou se a pessoa não é tão sensível, assim o alérgeno vai para o intestino e causa diarréia, náuseas, vômitos. 
A alergia é um processo imunológico, uma resposta normal exacerbada, onde se tem células de memória. Então é um processo que a princípio não tem cura.
Foram realizados experimentos e podemos observar neles o efeito da produção da IL-4 na produção de IgE. Foram realizadas culturas de células B e jogaram IL-4 na produção da IgE nessa cultura. Com isso, pode-se observar que os níveis de IgE são proporcionalmente maiores a medida que vai inserindo IL-4. 
Nesse outro experimento, observamos o efeito do IFN gama na produção de IgE. O que se observa em relação ao IFN gama, é que quanto maior a concentração de IFN gama menor é a quantidade de IgE produzida
Qual a importância disso? Realmente a alergia não tem cura, mas existe um processo que tem sido utilizado para o controle das alergias. É impossível erradicar o ácaro do ambiente, é impossível remover o aspergilus (fungo que causa o mofo) do ambiente, então como controlar essas alergias crônicas a esses dois componentes? 
Primeiramente é necessário confirmar o diagnóstico da alergia. Para confirmar esse diagnóstico eu posso utilizar o teste chamado de RIST, com esse teste eu doso a IgE no sangue do individuo. O RIST (Teste radioimunosorvente) é o seguinte, eu pego o paciente com suspeita de alergia, doso, coleto o soro do paciente, mesmo que em pequenas concentrações, eu tenho IgE no soro. Eu pego o soro que quero testar e coloco em contato com partículas de látex acopladas com anti IgE. O que vai acontecer se tiver IgE no soro? Essa IgE vai se ligar a anti IgE. Depois eu entro em um terceiro momento, com uma anti IgE monoclonal marcada com um radioisótopo. Ai formou uma grande ligação: a partícula de látex, o anti IgE, a IgE do soro do paciente e a anti IgE marcada com radioisótopo. Então, eu pego esse soro com essas estruturas que eu não vou ver e levo em um equipamento que vão contá-las, e a partir da contagem eu posso identificar os níveis de IgE que esse indivíduo tem no soro. O paciente alérgico tem 4 vezes mais IgE no soro do que um indivíduo não alérgico. 
Hoje temos também um outro teste que é chamado de RAST (Teste alergosorvente), que permite identificar a qual componente o paciente alérgico. Então, por exemplo, eu posso pegar as fezes do ácaro e fazer um processo de ligação das bactérias a uma partícula de látex, aí eu pego o soro do paciente que eu to querendo saber se é alérgico ao ácaro e coloco em contato com essa partícula de látex ligada ao alérgeno. Coleto o IgE do soro dele ligou ao alérgeno, depois num terceiro momento eu venho com uma anti IgE monoclonal marcada com radioisótopo. A diferença desse teste para o outro, é que no outro eu só identifico a IgE total que o paciente tem e no RAST eu posso fazer para qualquer alergia. Então eu posso pedir ao laboratório RAST para mofo, para a proteína do amendoim, para proteínas do chocolate e assim posso saber exatamente ao que esse paciente é alérgico. Isso vem substituir uma técnica que se usava, que é o teste alérgico de contato. Mas para que eu quero saber disso? Porque determinando exatamente a qual alérgeno aquele indivíduo reage eu vou fazer nesse paciente um processo que chama imunoterapia antialérgica ou dessensibilização. No que consiste a imunoterapia antialérgica? Consiste na indução da imunotolerância ou da tolerância imunológica. O que é isso? Eu vou fazer com que esse sistema imunológico que está reagindo a esse alérgeno passe a tolerar aquele alérgeno. Então, a tolerância imunológica é a adaptação do sistema imune à dose crescente de um antígeno com mudança na polarização da resposta adaptativa ou indiferença a reexposição antigênica. O que quer dizer isso? Significa o seguinte, alguém que tem um quadro de alergia vai ao alergista fazer uma consulta, com o teste do RAST o alergista identifica que essa pessoa é alérgica a fezes do ácaro, por exemplo. O que o alergista vai fazer? Ele vai pegar a proteína das fezes do ácaro, vai diluí-la em concentrações muitas baixas:1 pra 100.000, 1 pra 10.000, 1 pra 1.000, 1 pra 100, 1 pra 10 e 1 pra 1. Aí vai ter uma diluição muito grande até uma diluição menor. E a partir disso, você vai aplicar essa proteína por via subcutânea nesse indivíduo, sob a forma que vocês conhecem como vacina antialérgica, não são vacinas, o individuo tem esses anticorpos, o que eu vou fazer é forçar esse sistema imune se acostumar com aquele alérgeno. Então quando eu começo a dar doses progressivas desse alérgeno reduzido, observe o que acontece no quadro. 
No quadro tem um paciente que foi submetido a imunoterapia por 2 anos. Normalmente como é feito isso? Em ciclos, o alergista pega a diluição de 1 pra 10000 e vai aplicando doses semanais de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4. Chegou em 0,3 o indivíduo apresentou uma reação, então volta ao começo.. 0,1; 0,2; 0,3 e apresentou reação de novo, ai volta novamente, até ele conseguir passar para 0,4; 0,5; 0,6..1. Aí quando ele deixa de reagir quando chega ao volume total ele passa para a diluição nova. Então é um tratamento que pode durar dois anos, mas não tem regra, depende do sistema imune de cada um. Isso é definitivo? Não, pode acontecer de a pessoa fazer todo esse processo, ficar um tempo sem reação e depois de um tempo volta a ter tudo de novo e pode também acontecer da pessoa não apresentar mais a reação. O que acontece se voltar a reação? Volta a imunoterapia e esse é o tratamento hoje mais utilizado no processo alérgico. 
Histamina e anti-histamínicos
A histamina é uma amina básica (2-(4-imidazolil)-etilamina) formada a partir da histidina. Praticamente todas as superfícies corporais que contêm mastócitos têm a histamina armazenada em grânulos, logo, ela está presente na pele, no TGI, no pulmão e também nos basófilos que são circulantes. O mecanismo de ação da histamina é a ligação a esses receptores que são chamados de histaminérgicos, eles podem ser do tipo 1, 2 e 3. Os mais importantes, do ponto de vista da alergia, é o do tipo 1. Então a ligação da histamina aos receptores do tipo 1 provoca a secreção exocrina das glândulas submucosas, provocando o aumento de muco nasal, muco brônquico; na musculatura lisa a histamina provoca a constrição no músculo liso intestinal, a constrição da musculatura lisa acelera o peristaltismo e com isso tem aqueles ruídos intestinais, os ruídos hidroaéreos e eventualmente diarréia. E nas terminações nervosas sensitivas, a ligação da histamina nos receptores vai ocasionar prurido, dor e às vezes espirro no caso da mucosa nasal. Interessante saber que a histamina é o mesmo mediador que provoca o estímulo doloroso, que antes da PG é ela que atua, mas anti-histamínico não é analgésico, pois a atuação dela é fugaz é na geração do potencial elétrico, transmite o impulso, depois quem mantém o processo são as PG. 
Outros receptores que a histamina pode atuar, pro exemplo, no sistema cardiovascular, por isso que o paciente com reação anafilática tem redução da PA e não apenas pela redução da volemia, essa ligação pode gerar insuficiência cardíaca também. Na pele os receptores do tipo 1 e 2 estão presentes nos capilares, eles vão ocasionar o edema, o eritema que pode gerar a urticária, que são aquelas placas vermelhas que eventualmente aparecem na pele do alérgico. Os receptores menos sensíveis a histamina que temos são o tipo 2, eles estão no estômago, e vão provocar o aumento da secreção gástrica, do HCl e como são menos sensíveis é por isso mesmo que a histamina não vai interferir muito nesse processo.
Os anti-histamínicos são divididos em dois grupos, os bloqueadores de H1, que não vão interferir no aumento da secreção gástrica, e os bloqueadores de H2, que vão diminuir a secreção gástrica. Esses bloqueadores de H2 não resolvem para a alergia, que são medicamentos usados na prevenção e tratamento da gastrite e os bloqueadores de H1 são os que vão ser utilizados como antialérgico. Um detalhe importante é que a histamina ligada não consegue ser deslocada pelo anti-histamínico, ele só impede a ligação de mais moléculas de histamina ao receptor. Por isso que quando você tem uma rinite e pessoa está com coriza, obstrução nasal, você tem que dar o antígeno da histamina, que é uma substancia simpaticomimética, e é ela quem vai provocar vasoconstrição e a diminuição do edema. Pode utilizar outras substâncias descongestionantes simpaticomiméticas, que são medicamentos que atuam promovendo essa ação simpaticomimética que é antagônica a histamínica. 
Conforme foi dito, os bloqueadores de H1 não interferem na síntese ou liberação de histamina,portanto, é mito alguém achar que anti-histamínico previne doença, ele trata a alergia por impedir que a histamina se ligue ao receptor. E o curioso é que esses bloqueadores de receptores H1 eles podem se ligar especificamente com receptores colinérgicos principalmente serotoninérgicos, isso explica porque o anti-histamínico causa sono e tosse seca.