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Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Farmacologia Clínica - Asma e DPOC ASMA Para entendermos o tratamento, é importante lembrarmos um pouco da sua fisiopatologia: A asma é um tipo de hipersensibilidade que é classificado como hipersensibilidade imediata. Nas hipersensibilidades o nosso organismo, por uma sensibilidade genética e ambiental, desencadeia uma resposta imunológica bem brusca. No caso, esse desencadeamento é provocado por um alérgeno (molécula, partícula ou microorganismo que nosso corpo entende como se isto não fizesse parte dele), desse modo, há uma reação imunológica brusca contra ele e essa resposta acaba destruindo os também os tecidos do próprio corpo, tendo em vista que essa resposta é muito exacerbada (por isso o nome: hipersensibilidade). O fato é que a asma é uma resposta imunológica (hipersensibilidade imediata) e, essa hipersensibilidade, é caracterizada por uma resposta do tipo TH2. A resposta do tipo TH2, é uma resposta mediada pela IgE. Nessa hipersensibilidade imediata temos 2 momentos. No 1º momento existe a sensibilização e no 2º momento é que vem a resposta imunológica. O que entendemos como sensibilização é o seguinte: O primeiro contato com o antígeno (alérgeno) faz com que nossas células Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF apresentadoras de antígeno migrem para os órgãos linfóides secundários e apresentem esses antígenos para os linfócitos T que estão lá. Os linfócitos T, que estão no linfonodo, vão se diferenciar em TH1 ou TH2 dependendo do antígeno que foi apresentado. No caso dos antígenos que causam a asma, eles vão induzir a diferenciação daqueles linfócitos em células TH2, que são células que tem o perfil de secretar determinadas citocinas, dentre elas: IL4 e IL5. Então, essa IL4 e IL5 (principalmente a IL4), vão fazer com que os linfócitos B secretem um anticorpo chamado IgE. A IL4 vai ativar o linfócito B e induzir esse linfócito B a secretar anticorpos do tipo IgE e essa IgE vai então sensibilizar o mastócito. O que significa sensibilizar? Significa “colocar um monte de IgE na superfície dele”, sensibilizar o mastócito. Então, no primeiro contato o que acontece é a sensibilização dos mastócitos e dos basófilos. Essas reações acontecem e você nem sabe que você ainda está desenvolvendo ou iniciando uma resposta de hipersensibilidade imediata. No 2º contato com o antígeno, aquele alérgeno vai se ligar diretamente a IgE que está nos mastócitos e o nome disso é opsonização. Então, o alérgeno nesse momento se liga na IgE que já está na superfície que está na superfície do mastócito e do basófilo, ativando ambos e aí ocorre a liberação dos mediadores inflamatórios (interleucinas, prostaglandinas, leucotrienos, histamina). Nesse momento haverá uma série de moléculas que serão ali liberadas diante desse segundo contato, aí é que surgem os sintomas da asma. Esse processo todo acontece no sistema respiratório, especificamente na parte onde a musculatura lisa desse órgão é bem desenvolvida (bronquíolos). Teremos uma liberação nos brônquios mas principalmente nos bronquíolos, onde esse mediadores inflamatórios/citocinas vão desencadear processos que vão modificar o funcionamento ali daquela célula. Uma das coisas que acontecem ali, por exemplo, é o aumento da secreção de muco e isso vai meio que obstruir a luz dos bronquíolos formando um tampão mucoso. Vai acontecer o extravasamento de plasma das células que estão na lâmina própria desse bronquíolo, onde vai acontecer um edema que também diminui a luz. Ocorre um desmanche (morte) de algumas células epiteliais (ep. pseudoestratificado ciliado), onde vai se descamando mediante a inflamação que ali está acontecendo (marcadores inflamatórios mencionados acima). Todos esses eventos somados a um aumento da contratilidade, hiperplasia, e hipertrofia da musculatura lisa dos brônquios também vai obstruir ou diminuir a luz do bronquíolo. De modo geral, é isso que acontece com a resposta do TH2 onde é uma resposta que ocorre predominantemente na asma (resposta TH2 abrupta). Diferenciação do indivíduo ter rinite, mas não ter asma: Se tiver rinite por muitos anos o indivíduo tende a desenvolver um quadro asmático, mas isso não é uma regra. Então, ela tem uma tendencia porque há alguns fatores envolvidos em meio a esse cenário. Um deles é a predisposição e, a medida que os anos vão passando, a medida que os anos vão passando essa quantidade de IgE vai aumentando no corpo dela devido a frequente exposição. Desse modo, torna-se um indivíduo chamado atópico (significa que é um indivíduo muito sensível a uma pequena variação). Os mastócitos, por exemplo, ficam muito sensíveis aos alérgenos e a medida que o tempo vai passando a IgE que é produzida diante da ativação mantida passa a sensibilizar os mastócitos das vias aéreas superiores, que é tipo um agravamento dessa alergia que estava mais localmente nas vias aéreas superiores e vai descendo para as inferiores. Isso acontece em alguns indivíduos, em outros não. Em outros, essa atividade já começa lá no bronquíolo ou brônquio, que pode até subir. Tudo vai depender da resposta do paciente, é uma condição biológica/individual. Tolerancia Imunológica: Nosso corpo torna-se tolerante a presença daquele alérgeno. Isso imunologicamente pode-se dar de maneiras diferentes. Uma delas é através da morte daqueles linfócitos que seriam específicos para combater aquele alérgeno, por exemplo, uma resposta exacerbada é mantida pelo linfócito B de memória. Se por um motivo o nosso organismo diminuir o número desses linfócitos B de memória, esse exagero da resposta imunológica vai diminuir fazendo com que a asma passe. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Linfócito B efetor: • Apoptose • Tolerancia Linfócito B de memória: • Muitos anos DPOC É uma doença respiratória muito prevalente, onde está muito associada com o tabagismo. O hábito de fumar, devido aos componentes do cigarros e sua queima, lesará células epiteliais e irá induzir uma reação de resposta inflamatória. É um tipo de hipersensibilidade celular que envolve a participação de uma resposta TH1, uma hipersensibilidade do tipo 4. Nessa resposta, as células imunológicas predominantes são outras. Ao invés de se ter a ativação do linfócito TH2 que vão, preferencialmente, secretar IL4 e IL5 terá a ativação de macrófagos que vão induzir a ativação de linfócito TH1 e de linfócito Tc1 (T-citotóxico). Essas células de diferenciam das anteriores (TH2), pelo tipo de citocina que é liberada, dentre elas: interferon (gama) e o TnF (alfa). Essas outras citocinas ativarão outras células. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF - IL4 faz o linfócito B secretar IgE e também ativa mastócito - IL5 ativa o eosinófilo IFN e TNF ativam o linfócito T helper 1, Linfócito Tc1, Neutrófilos, induzem a diferenciação de monócito em macrófago (realimenta o ciclo). O que acontece é um quadro inflamatório onde tem- se a destruição do parênquima alveolar. A barreira hemato-aérea, formada pelos pneumócitos tipo 1, lamina basal do endotélio e pelo endotélio, será destruída. Em algumas regiões será destruída, já em outras regiões devido a inflamação ela ficaria espessa. Tornando-se mais espessa, o ar vai passar por ali com mais dificuldade. Consequentemente, a capacidade e o volume respiratório diminui. A expansão pulmonar diminui por causa da inflamação, essa inflamação gera colágeno e o colágeno não possui tanta elasticidade quantos as fibras elásticas que já existiam ali nessa matriz e ai então há uma perda desse volume respiratório pulmonar devido a destruição desse parênquima em algumas regiões e aumento da sua espessura em outras regiões. Essa destruição se da por enzimas chamadas proteases. Essas proteases junto com essas citocinas induzem a ativação das glândulas que tem próximo ali na lamina própria do bronquíolo e também secreta muito muco, portanto acaba contribuindo muito com a obstrução da luz que há nesses alveolos. Essa é, de modo geral,a resposta que acontece na DPOC. Caso Clínico: DPOC Zayn, 62 anos, tabagista, 90 anos/maço. Dispneia de esforço (MRC 2-3) com piora progressiva há anos. Tosse com secreção matinal. Tórax hiper-expandido, sem esforço respiratório em repouso, FR = 20 IRPM, MV diminuído globalmente, roncos e sibilos leves, difusos, expansibilidade diminuída, FTV diminuído difusamente, percussão hipersonora. Média de 2 exacerbações/ano -> é muito (enfisema) Tratamento - DPOC Caracterização de 3 fatores: Espirometria Escala de sintomas (mMRC, CAT ou SGRQ) Frequência das exacerbações (necessidade de medicamentos) Medicamentos: Antimuscarínico de ação prolongada ou curta (L.A.M.A) Beta-agonista de ação prolongada ou curta (L.A.B.A) Corticoide infamatório (ICS ou CEI) Na DPOC há manifestações e quadros diferentes que devem ser caracterizados através de diferentes recursos/exames, com espirometria, escalas e fr de exacerbações. Podem ser classificadas como leve, moderada ou grave dependendo da urgência de tratamento medicamentoso. Os grupos de medicamentos são os descritos acima. Podem ser usado LAMA e LABA de ação prolongada ou curta dependendo do caso. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Via inflamatória: Para serem utilizados por via inalatória, os medicamentos devem ter um determinado tamanho, que é chamado dinâmico, aerodinâmico, medio e de massa. Isso é produzido pela industria farmacêutica padronizado entre 2-5 micrômetros. Se tiver menos de 2 mc, por exemplo, ele pode ser expirado. Se, por exemplo, ele tiver mais que 5 mc ele vai ser depositado nas vias (orofaringe e nasofaringe) gerando mais efeitos adversos. Logo, é necessário um diâmetro suficiente para não ser exalado ou depositado na mucosa respiratória. Dispositivos: inaladores pressurizados, câmaras espaçadoras, inaladores de pó seco e nebulizadores. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Os grupos que iremos trabalhar são o s grupos que participam da fisiologia dos bronquíolos. A musculatura lisa do brônquio tem uma inervação simpática e uma parassimpática, as quais tem ações opostas nesse local. Quando relaxada, vai desencadear uma broncodilatação e quando contraído uma broncoconstrição. Isso é feito por mediadores diferentes então, por exemplo, quando na célula muscular lisa tem-se o aumento desse mediador secundário chamado AMPc, isso causa broncodilatação. Esse aumento do AMPc pode ser resultante de processos diferentes, um dele é ser mais produzido. Quem induz essa produção é a ativação dos receptores Beta-2 agonista (receptor adrenérgico). Um receptor adrenérgico induz a produção de AMPc, que na célula muscular lisa do brônquio faz com que ela relaxe. Outra maneira que se tem de aumentar o AMPc nessa célula é impedindo a sua destruição. Quem faz essa destruição é uma enzima chamada FDE (fosfodiesterase). Quando a FDE não funciona ou funciona menos do que deveria tem-se o aumento de AMPc desencadeando a broncodilatação. Portanto, existem medicamentos que vão estimular a produção de AMPc ou inibir a sua degradação, inibindo a FDE que é quem degradaria o AMPc. As xantinas fazem isso e os Beta-2 agonistas fazem a produção dele. Resumindo: o aumento de AMPc, seja através da sua produção ou inibição da sua degradação, promove broncodilatação. Já a broncoconstrição que é fisiológica, é estimulada por outras vias por exemplo: a ligação da ACTH em receptores dessa musculatura lisa brônquica faz com que ela contraia, e a ligação da adenosina em receptores da sua musculatura também causam broncoconstrição. A fisiologia brônquica é essa. Ela contrai em presença de ACTH e de Adenosina e ela dilata quando no seu interior o AMPc aumenta. Portando, nas doenças que vimos anteriormente temos a diminuição da luz do trato respiratório e, como tratamento imediato, temos que aumentar a passagem de ar ali. Há duas maneiras disso ser feito utilizando o mecanismo retratado, uma delas é: Provocando broncodilatação ou inibindo a broncoconstrição. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Antagonistas Muscarínicos Os antagonistas muscarínicos impedirão a broncoconstrição. O receptor presente na musculatura lisa do bronquíolo para ACTH é o M3, que é um receptor acoplado a proteína G e em presença da ACTH vai induzir a produção de Inusitol-3-Fosfato, Diacilglicerol e a consequência disso para a célula é aumentar o Ca2+. O músculo liso com Ca2+ aumentado no citoplasma contrai, portando, broncoconstrição. O antagonista, então, vai competir com essa ACTH e impedir o aumento de Ca2+ no citoplasma impedindo a broncoconstrição. Exemplos de Medicamentos 👇 Brometos de: - Ipratrópio (atrovent) —> ação curta 6h-8h - Oxitrópio e tiotrópio —> ação prolongada 12h Combinados: Salbutamol/Ipratrópio Essas medicações podem ser preconizados isoladamente ou combinados com, por exemplo, Salbutamol (beta-2 agonista). O mecanismo de ação dessas medicações são diferentes. Efeito adeverso: sabor amargo e secura na boca Para minimizar esses efeitos adversos, é recomendado com que o indivíduo faça o enxágue da boca após a inalação. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF B2-AGONISTA Aquela mesma célula muscular lisa tem, além desses receptores para ACTH, receptores para noradrenalina. Ela tem receptores acoplados a proteína G diferente daqueles (RAPG s). Quando essa proteína G é ativada, ela ativa a adenilciclase promovendo a formação do AMPc. No músculo liso o aumento do AMPc ativa uma enzima chamada PKA (proteína quinase A) de AMPc e essa proteína quinase fosforila, ou seja, ela adiciona fosfato. Ao colocar fosfato “em um monte de coisa” ela pode inativar ou ativar outras. Nesse exemplo, ela abre canais de K+, diminui a atividade de outras enzimas (PLC-IP3-Ca2+), aumenta a troca de Na+/Ca2+, aumenta a troca de Na+,Ca2+-ATPase e inibe a ativação de uma outra quinase MLCK (proteína quinase da cadeia leve de miosina). Intracelularmente o que ela faz é impedir a contração do músculo liso, mas mais eficientemente ela causa o seu relaxamento. Tudo isso em conjunto leva ao relaxamento do músculo liso. Resumindo: aumenta o AMPc e promove todos esse eventos na célula muscular, as quais promovem o relaxamento. Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF A C.O.M.T atua metabolizando essa moléculas adicionando o grupo metil em alguma dessas hidroxilas em sua estrutura. A M.A.O tira o grupo amino da estrutura (deaminação). A meia vida dessas moléculas são controladas pela COMT ou pela MAO, então quanto mais elas funcionarem menos temos o relaxamento do músculo liso. Desse modo, foram sendo criadas moléculas com diferentes grupos e, justamente, inibem essa metabolização. Consequentemente, aumentam a meia vida dessas moléculas. No quadro abaixo, temos: Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF A prescrição desses medicamentos dependem individualmente de cada caso, sendo necessária a utilização de um agonista de ação curta ou longa mediante o cenário proposto. Uma das vantagens o uso combinado é que diminuem a tolerância. A tolerância no caso trata-se da quantidade necessária do fármaco para se obter o efeito inicial. Então, se usado isoladamente o B2-agonista induz tolerância (down regulation, que é a diminuição de números de receptores). Sendo assim, com o tempo o B2-agonista diminuem os receptores por questão de adaptação tendo em vista a presença constante dos B2-agonistas. O que observou-se é que a associação de corticoide com eles diminui o down regulation. Além disso, observa-se uma maior segurança naqueles pacientes que são tratados com o método combinado. Efeitos adversos estão retratados no quadro. Os tremores (B2), taquicardia (B1), hipopotassemia (B1), vasodilatação pulmonar (B2) e efeitos metabólicos (B3) acontecem porque também temos receptores nesses locais e na musculatura estriada. Portanto, deve-se atentar a idade do paciente e a prescrição dessas medicações. Tratamento DPOC Medidas não farmacológicas: • Cessar o tabagismo • Iniciaratividade física • Alimentação saudável Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Espirometria: É um método de analisar a função pulmonar medindo-se o volume de ar que o paciente consegue exalar dos pulmões após uma inspiração máxima. De um modo simplista podemos pensar que a espirometria mede dois parâmetros: 1. Quanto entra de ar nos pulmões 2. Com que fluxo ele é exalado É a medida dos volumes pulmonares e dos fluxos gerados durante ciclos respiratórios basais ou forçados. Doenças restritivas: Limitam a entrada de ar nos pulmões Doenças obstrutivas: Diminuem o fluxo de ar Volume Corrente (VC): é o volume de ar que é deslocado durante um ciclo respiratório. Volume de Reserva Inspiratório (VRI): é o máximo volume de ar que pode ser inspirado além do volume corrente inspiratório até a capacidade pulmonar total. Volume de Reserva Expiratório (VRE): é o máximo volume de ar que pode ser expirado a partir do volume de repouso do sistema respiratório. Volume Residual (VR): é o volume de ar que permanece nos pulmões após uma expiração máxima. Não pode ser mensurado espirometria Capacidade Inspiratória (CI): é a soma do volume corrente mais o volume de reserva inspiratório. Capacidade Residual Funcional (CRF): é a soma do volume residual e do volume de reserva expiratório. Corresponde ao volume de ar que permanece nos pulmões após uma expiração normal, ou que corresponde ao volume de ar dos pulmões quando o sistema respiratório está em repouso. Capacidade Vital CV): é a soma do volume de reserva inspiratório, do volume corrente e do volume de reserva expiratório. É o máximo volume de ar que pode ser expirado após uma inspiração máxima. Capacidade Pulmonar Total (CPT): é a soma de todos os quatro volumes pulmonares. Objetivo do Tratamento do DPOC • Redução de sintomas (alívio da dispneia e tosse) • Melhora do estado de saúde e da tolerância ao exercício • Redução de riscos (mitigar a progresso da doença) • Prevenção e tratamento das E-DPOC (“E" significa exacerbação) • Redução da mortalidade Tratamento Farmacologico DPOC • Baixo risco E-DPOC e pouco sintomático: necessidade de tratamento de manutenção? LABA ou LAMA • Baixo risco E-DPOC e sintomáticos: LABA + LAMA • E-DPOC pouco sintomáticos sem limitação funcional grave: Broncodilatador de longa ação. LAMA superior ao LABA na prevenção de E-DPOC • E-DPOC mais sintomático ou limitação funcional mais grave: LABA + LAMA —> CI (terapia tripla) —>CI: Pacientes selecionados. Sempre associação com LABA • Asma + DPOC: CI Humberto Azzi 5P - Medicina FCMS/JF Quando associaremos o LABA + LAMA? • Broncodilatadores: pedra angular no tratamento da DPOC • LABA + LAMA: aumenta os benefícios sobre diferentes desfechos (dispneia/frequência de exacerbação) • DPOC de moderada a muito grave, sintomáticos e nos exacerbadores Quando associarmos o LABA + CI (corticoide inflamatório)? • Exacerbadores sem resposta satisfatória com uso de LABA + LAMA • DPOC + ASMA O corticoide irá aumentar a quantidade de receptores B2-agonistas na superfície celular. Quando associaremos LABA + LAMA + CI (terapia tripla)? • Exacerbadores persistem sintomáticos apesar da associação LABA + LAMA • Exacerbação > 3x/ano, apesar do tratamento broncodilatador máximo de LABA + LAMA • DPOC associada a ASMA que permanecem sintomáticos apesar do uso de LABA + CI OBS: Devemos ser cautelosos com corticoides tendo em vista seus efeitos adversos: candidíase, disfonia, hematomas superficiais secundários a traumas leve, osteopenia, catarata, glaucoma, DM, supressão adrenal, infecções por micobactérias (tuberculose) e pneumonias.
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