Diferenciação de Linfócitos Th

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Capítulo 10: Diferenciação e Funções das Células T CD4+ Efetoras
Introdução 
Funções das Células CD4+ efetoras
Recrutação e ativação de fagócitos -> processo de morte e eliminação de m.o.
Recrutação e ativação de leucócitos -> eosinófilos destroem tipos particulares de m.o.
Ajuda linfócitos B a produzirem anticorpos
Visão geral da imunidade mediada por células
A imunidade celular é responsável por:
Defesa do hospedeiro mediada por linfócitos T
Funciona como um mecanismo de defesa contra microrganismos	 intracelulares e fagocitados
Depende de antígenos proteicos apresentados via MHC, o que torna a Imunidade Celular efetiva contra microrganismos fagocitados e intracelulares
Como funciona a ativação?
Indução da resposta imune
A célula APC chega no linfonodo e apresenta o antígeno
Após o reconhecimento do antígeno, inicia-se a expansão e diferenciação da célula T
Migração de células T efetoras e outros leucócitos no local do antígeno
As células T efetoras são ativadas por antígenos nos tecidos periféricos
A migração depende da adesão ao endotélio e quimiocinas nos locais de infecção
Algumas células podem continuar nos órgãos linfoides secundários, para auxiliar na produção de anticorpos pelos linfócitos B
Funções efetoras das células T
Th1: Responsável pela fagocitose e morte de microorganismos
Th17: Responsável por processo de inflamação e ativação de leucócitos
As células T CD4+ efetoras reconhecem o antígeno, mas quem é responsável pela destruição são os macrófagos.
Observou-se esse fato durante um estudo invitro com camundongos previamente infectados com Listeria monocytogenes.
Nesse estudo notou-se que camundongos com dosagem baixa de Listeria infectados previamente, ficavam protegidos com doses letais, enquanto camundongos não infectados previamente, morreram.
Essa proteção poderia ser transferida para animais normais com linfócitos T, mas essa proteção não era garantida com soro (fração do sangue que contém anticorpos).
Em estudos in vitro as bactérias não foram mortas por Linfócitos T, mas foram mortas por macrófagos.
	Conclusão:
As células T imunes impedem o aumento da população de bactéria.
O soro não alterou o número de Listeria, ou seja, não se tratava de anticorpos
Somente macrófagos ativados mataram a Listeria.
Os macrófagos são responsáveis pela ingestão e eliminação de microorganismos, mas as células T são essenciais para o aumento da função dos macrófagos, para ativação dos macrófagos.
Subgrupos de LT CD4+ efetoras
	Subpopulações
	Principais citocinas
	Reações imunológicas
	Defesa do hospedeiro
	Papel nas doenças
	Th1
	IFN-gama
	Ativação de macrófagos
Produção de IgG
	Microorganismo intracelulares
	Doenças auto-imunes
Dano tecidual em infecções crônicas
	Th2
	IL-4
IL-5
IL-13
	Ativação de mastócitos e eosinófilos
Produção de IgE
Ativação alternativa de macrófagos
	Parasitas Helmintos
	Doenças alérgicas
	Th17
	IL-17A
IL-17F
IL-22
	Inflamação neutrofílica e monocítica
	Bactérias EC
Fungos
	Doenças inflamatórias autoimunes
	 
Seus papeis são determinados pelas citocinas
	O que definem os subgrupos de linfócitos T são as citocinas que elas produzem e o fator de transcrição que elas expressam.
	São essas citocinas que determinam os papeis em doenças e suas funções efetoras
Seus padrões de migração são determinados por receptores de quimiocinas e moléculas de adesão
	Células
	Receptores de quimiocinas
	Padrões de Migração
	Th1
	CXCR3, CCR5
	Se ligam a quimiocinas em tecidos durante a resposta imune inata.
Faz com que Th1 seja abundante em locais de infecção.
Expressam altos níveis de ligantes para E-selectina e P-selectina
	Th2
	CCR3, CCR4, CCR8
	Esses receptores reconhecem quimiocinas que são expressadas em locais de infecção por helmintos e reações alérgicas em mucosas. 
	Th17
	CCR6
	Se liga a quimiocina CCL20, produzida por várias células em infecções bacterianas e fúngicas
 Desenvolvimento dos subgrupos Th1, Th2 e Th17
As subpopulações se desenvolvem a partir de Linfócitos T CD4+ imaturos.
Ocorre em resposta a citocinas apresentadas na fase inicial das respostas imunológicas
A diferenciação envolve ativação transcricional e modificação epigenética de genes de citocinas.
Polarização das células T: processo de diferenciação
	Indução:
As citocinas agem sobre as células T. Antígenos e coestimuladores induzem transcrição dos genes de citocinas característico de cada grupo.
Comprometimento
Genes das citocinas do subgrupo: transcricionalmente ativos
Genes de citocinas que não são do subgrupo: ficam inativos.
Isso gera um comprometimento a uma via específica
Amplificação
As citocinas produzidas:
Promovem o desenvolvimento do subgrupo
Inibem a diferenciação em relação a outras subpopulações CD4+
Resultado: acúmulo das células de um subgrupo.
As citocinas responsáveis pelo direcionamento das subpopulações são produzidas por APCs e outras células do sistema imunológicos
Estímulos além de citocinas podem influenciar o padrão de diferenciação da célula T helper, como é o caso de composição genética (em algumas linhagens de camundongo um microrganismo pode estimular Th1 e outras linhagens esse mesmo microrganismo estimula Th2) ou casos de diferentes células dendríticas promovem a diferenciação em Th1, Th2 ou Th17.
A diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos microrganismos que o subgrupo é capaz de combater.
Th1 - acionado por microrganismos intracelulares
Th2 - acionado por helmintos
Th17 - acionado por algumas bactérias e fungos
Th1 
Desenvolvimento de células Th1
É impulsionada por Il-12 e INF-γ.
Células dendríticas e macrófagos: secretam IL-12
Células NK: secretam INF-γ.
Célula imatura: detecta a presença de IL-12 e INF-γ, ativa os fatores de transcrição STAT4, STAT1 e Tbet, que são responsáveis pela transcrição de IFN-γ.
A liberação de IFN-γ, faz com que os níveis de IFN-γ aumentem e ocorre uma amplificação, onde ocorre a diferenciação da célula imatura em Th1.
Interferon-γ.
Principal citocina de ativação de macrófagos, via clássica
Não é um importante antiviral, sua ação é mais na ativação de células efetoras
Atua sobre as células B para produção de IgG
Promove diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento de TH2 e TH17
As ações dos IFN-γ resultam no aumento de ingestão de microorganismo e destruição de patógenos ingeridos.
Outras citocinas
Além de IFN-γ, as células Th1 produzem TNF e varias quimiocinas que contribuem para o recrutamento dos leucócitos e inflamação aumentada.
IL-10: inibe células dendríticas e macrófagos
Ativação clássica de macrófagos e morte de microorganismos fagocitados [via Th1]
Estimulação de Th1: resulta em expressão de CD40L na superfície e secreção de IFN-γ.
IFN-γ + CD40: ativam macrófagos
CD40: ativa fator nuclear kB e proteína de ativação 1
IFN-γ: Ativa STAT1 
Ação nos macrófagos: expressão de enzimas no fagolisossomos
	Oxidase: induz produção de espécie reativa de oxigênio
	Óxido nítrico induzível sintetase: estimulação da produção de óxido nítrico
	Enzimas lisossomais
Os macrófagos ativados destroem os microrganismo por ações de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais.
Th2
Mediador da defesa independente de fagócitos
Desenvolvimento das células Th2
Estimulação: citocina IL-4, ocorre em resposta a helmintos e alérgenos
IL4 estimula desenvolvimento de TH2 ativando o fator de transcrição STAT6, que induz a expressão do GATA-3
Funções das células Th2
Estimulam reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos
Helmintos são grandes para serem fagocitados, então dependem de mecanismos especiais.
IL-4 Ativa a célula B, produzindo IgE e contribuindo para a desgranulação de mastócitos
IL-5 ativa eosinófilos
IL-13 + IL-4 ativa macrófagos por via alternativa e secreta o muco intestinal e ajuda no peristaltismo
Papeis das células Th2 na defesa dohospedeiro
IgE e reações mediadas por eosinófilos: 
	IL4 e IL13: estimulam a produção de anticorpos IgE específicos para o helmintos, que osonizam os helmintos e promovem a ligação de eosinófilos
	IL-5 ativa os eosinófilos e essas células liberam o conteúdo de seus grânulos
Ativação dos mastócitos: 
	Os mastócitos expressa receptores Fc que são responsáveis pelo revestimento das células com a IgE
A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas
	Por meio de expulsão dos microorganismos dos órgaos de mucosa
Ativação alternativa dos macrófagos
	Diferente da IFN y, a alternativa utiliza IL4 e IL13
Th17
Envolvido principalmente no recrutamento de leucócitos na indução da inflamação.
Desenvolvimento
O desenvolvimento de Th17 é estimulado por citocinas pró inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos
Bactérias e fungos são detectadas pelas células dendríticas. 
Células dendríticas liberam IL-6 e IL-1
Outras fontes liberam TGF B
Ativam fator de transcrição STAT3 e ROR yt
Funções das células Th17
Combatem os microorganismos através de recrutamento de leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de infecção
IL-17 -> Inflamação, resposta dos neutrófilos
IL-22 -> Aumenta a função de barreira