Leucemias, Mielomas, Linfomas e Esferocitose Hereditária

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Priscilla Epprecht Machado França
Anemias hemolíticas
Esferocitose hereditária (EH)
	A esferocitose hereditária é uma doença autossômica dominante caracterizada pela produção de eritrócitos microcíticos com alta concentração de hemoglobina. As hemácias são esféricas e sem a palidez central. Esses eritrócitos são chamados de esferócitos. Esse distúrbio pode se apresentar de forma assintomática até quadros de anemia hemolítica grave. 
	As alterações genéticas geram modificações nas proteínas de membrana do eritrócito, principalmente na espectrina, anquirina e proteína banda 3. Essas proteínas têm a função de fornecer a rigidez e integridade à membrana. 
	Na EH, as hemácias possuem uma vida média mais curta que o normal, já que as alterações estruturais da membrana fazem com que os macrófagos do baço reconheçam a anormalidade e façam a hemólise intraesplênica.
	A medula óssea consegue compensar a hemólise aumentando sua produção, porém se a hemólise excede esse ritmo, pode acarretar em uma anemia, que, por ter sua origem na hemólise dos esferócitos, é a anemia hemolítica.
	Os sintomas da anemia hemolítica causada pela esferocitose são cansaço, falta de fôlego, palidez, dor corporal, icterícia, esplenomegalia e cálculos biliares (causados pela produção excessiva de bilirubina, produto da hemólise).
	O diagnóstico pode ser feito através do hemoograma, em que se vê a presença de microcitose e aumento do CHCM. O exame de Resistência Globular Osmótica também pode ser feito, nesse caso a resistência da membrana será melhor e ocorrerá hemólise em caso positivo da doença. No Reticulócito, a contagem estará aumentada. 
	O tratamento mais utilizado é a esplenectomia para que se diminua o índice de hemólise. Além disso, reposição de ácido fólico é recomendada para a formação de novas células na medula.
Estudo Dirigido I – Leucemias
As leucemias podem ser classificadas em três grandes grupos: Leucemias Agudas, Leucemias Linfoides Crônicas e Leucemias Mieloides Crônicas. Elas são caracterizadas por uma produção exacerbada de glóbulos brancos .
LEUCEMIAS AGUDAS
	Acredita-se que a leucemia aguda surge de uma mutação somática de uma célula contida numa população de células tronco ou progenitoras na medula óssea ou no timo. Ela é o resultado do acúmulo de precursores jovens mieloides e linfoides na medula óssea. Ela aparece como reincidente ou como evento terminal em várias doenças sanguíneas como a policitemia rubra vera, leucemia mieloide crônica ou alguma síndrome mielodisplásica.
	Ela pode ser separada em dois subgrupos, a leucemia mieloblástica aguda (LMA) e a leucemia linfoblástica aguda (LLA). A LMA ainda pode ser dividida em subtipos que variam de M0 a M7, enquanto a LLA de L1 a L3. 
	A doença se manifesta com sinais de falência da medula óssea, como anemia (deficiência na produção de glóbulos vermelhos), infecções (deficiência na produção de glóbulos brancos), hemorragia (deficiência na produção de plaquetas). Ela ainda pode apresentar órgãos com infiltração de células leucêmicas, normalmente os linfonodos, baço e fígado, meninges e sistema nervoso central, testículos e pele. Alguns indivíduos acometidos com esse distúrbio apresentam dermatose neutrofílica febril aguda.
	A citoquímica é interessante para se diferenciar os tipos de leucemia aguda. Na LMA, colorações especiais como a mieloperoxidase ou a Sudan black são usadas para confirmar a presença de grânulos nas células mieloides. A diferenciação monocítica é apontada pela coloração esterase inespecífica, que se combinada com cloroacetato ainda diferencia monoblastos de mieloblastos. O PAS pode ser positivo para o tipo eritroide (M6 e M7). Quando se trata de LLA, o PAS é positivo na linhagem B. Com a fosfatase ácida as de linhagem T mostram o aparelho de Golgi excêntrico. Além disso Oil Red O explicita características da leucemia de linhagem B semelhantes às do linfoma de Burkitt.
	Pode-se utilizar também da imunohistoquímica para se identificar os subtipos de leucemia através do uso de anticorpos de superfície fluerescentes. O padrão de expressão de antígenos varia conforme a citogenética e morfologia da célula leucêmica. 
	A forma mais precisa de se descobrir o tipo da leucemia aguda é através da citogenética. Ela irá mostrar qual alteração genética resultou na leucemia aguda. As anormalidades citogenéticas com um prognóstico mais favorável em relação às LMA são a t(8:21), t(15;17), inv(16) e t(6;9).
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA
	As leucemias linfoides crônicas (LLC) estão relacionadas com neoplasias de células B ou T maduras. Existem quatro tipos de leucemias crônicas de células B e três de células T. 
	As LLC de células B são doenças predominantemente de idosos e se caracterizam por um número muito elevado (5.10ˆ9/L) de linfócitos monoclonais no sangue periférico. As células então ficam acumuladas no sangue, no baço, no fígado e nos linfonodos. Elas são uma população monoclonal de linfócitos B imaturos com imunoglobullinas de baixa densidade. Há também a presença de pró-linfócitos cuja proporção varia de acordo com a gravidade da doença. Quando a doença já não está nos primeiros estágios, já é possível ver crescimento de linfonodos, esplenomegalia e hepatomegalia. 
	Infecções podem surgir por conta da falta de imunoglobulinas, neutropenia e disfunção linfoide. Elas podem ser infecções por herpes (zoster ou simplex), candidiase oral ou outro tipo. 
	A contagem de células na LLC evidencia uma linfocitose e o sangue periférico fica com uma característica linfoide. 
	A citogenética indica mudanças cromossomais como deleções e translocações do braço longo do cromossomo 13 na banda q14, trissomia 12 (+12), mutações ou deleções do gene ATM localizado em 11q22-23, anormalidades estruturais do 17p13 (envolvendo o gene p53) e deleções ou translocações do 6q21, principalmente em casos de transformação blástica. 
	Dependendo da alteração, há um prognóstico diferente. Assim como fatores como sexo, estágio, histologia, presença ou ausência de anemia hemolítica autoimune, e teste de antiglobulina direto positivo e o tempo de duplicação do linfócito.
	Existem duas formas de se classificar a LLC. A primeira forma é a classificação de Rai, que varia do estágio 0 ao estágio IV e tem relação gradual com a contagem de linfócitos, plaquetas e glóbulos vermelhos e crescimento dos órgãos. Na classificação de Binet e Cols, a separação é feita em três estágios, A, B e C, que possuem relação com o prognóstico da leucemia, sendo A o mais favorável e o C o menos favorável. Ela se baseia nos níveis de hemoglobina, contagem de plaquetas e número de áreas ganglionares aumentadas de tamanho.
	A Leucemia Pró-linfocítica da célula B(B-LLP) é uma variante da LLC que ocorre em idosos e está associada com a esplenomegalia, linfocitose e um pequeno aumento de linfonodo. A célula pró-linfocítica se caracteriza pelo seu tamanho relativamente grande, citoplasma abundante, cromatina condensada na periferia do núcleo e um nucléolo proeminente. Ela se diferencia justamente nisso da célula leucêmica linfocítica crônica justamente nisso. 
	A leucemia de células pilosas normalmente apresenta pancitopenia e esplenomegalia sem afetar os linfonodos. Suas células B são encontradas em grandes quantidades no sangue periférico e na medulo óssea. Elas são caracteriadas pela aparência “cabeluda” (borda do citoplasma irregular num padrão serrilhado), com núcleo redondo ou oval. A cromatina é menos densa que num linfócito normal.
	Quando tratamos de LLC de células T (T-LLC), sabemos que ela se manifesta de forma similar a leucemia pró-linfocítica das células B. Com uma contagem leucocitária alta, porém normalmente associada a linfadenopatia, espleno megalia, lesões na pele e com um quadro de progressão agressiva. As células morfologicamente também são parecidas entre a B-LLP e T-LLC, porém as células T podem ter seu contorno ligeiramente mais irregular e uma razão núcleo/citoplasma maior, além de ter um nucléolo praticamente imperceptível. A maiorparte dos casos mostram uma inv(14) e mutações ATM. Elas também são em sua maioria CD4+ e CD8-.
	A leucemia de grandes linfócitos granulares (LT) tem como uma característica a neutropenia crônica, anemia e linfocitose de células T. Alguns pacientes ainda podem apresentar esplenomegalia e artrite reumatoide. Essa doença normalmente segue um caminho benigno. A morfologia se dá por células grandes com bastante citoplasma e com grânulos azurófilos finos ou grossos. As células normalmente dão positivo para marcadores de linfócitos T como CD3+ e CD8+.
	A leucemia/linfoma de células T adultas é uma doença linfoproliferativa rara. Normalmente o linfoma evolui rapidamente e já envolve no começo linfonodos, pele, sangue e medula óssea. As células são CD4+, CD3+ e CD25+. A contagem leucocitária varia de 10% a 80% de células tumorais. Elas variam no tamanho e possuem um núcleo irregular que comumente possui convoluções. A doença é causada por um retrovirus tipo C, o HTLV-I. 
LEUCEMIAS MIELOIDES CRÔNICAS
	A leucemia mieloide crônica (LMC) pode ser dividida em três fases: crônica, acelerada e blástica.
	A maior parte dos paciente com leucemia mieloide crônica (LMC) apresenta o cromossomo Philadelfia (Ph). Esse cromossomo possui uma translocação recíproca entre 9q34 e 22q11. Essa mudança faz com que as células possuam uma atividade na TPK aumentada, portanto os sintomas dessa doença estarão relacionados ao hipermetabolismo. Anorecia, fadiga, perda de peso, etc. Além disso, a esplenomegalia é comum e normalmente bem evidente. Pode apresentar anemia, perturbação visual e sintomas neurológicos. 
	A contagem de leucócitos estará aumentada e basófilos estarão em evidência. Mielócitos, metamielócitos e neutrófilos estarão em grande quantidade e a medula óssea hipercelular com predominância de granulócitos. 
Após a fase crônica, vem a fase acelerada, que é caracterizada por anemia, aumento da contagem leucocitária e tamanho do baço não responde a terapia. Os basófilos representam mais de 20% dos leucócitos no sangue periférico, é possível se ter trombocitopenia ou trombocitose não responsiva a terapia, blastos no sangue e na medula. Pode-se ter proliferação de células displásicas na linhagem granulocítica com pequenos megacariócitos displásicos com fibrose aumentada. Na análise citogenética normalmente se vê uma evolução clonal.
	Na fase blástica, antes de se haver um tratamento mais eficaz, a maior parte dos casos se transformava em uma forma terminal maligma de leucemia aguda (mieloblástica, linfoblástica, mista ou, em poucos casos, megacarioblástica), associada com uma deterioração rápida e falência progressiva da medula óssea. Com o tratamento com imatinibe, muitos pacientes responderam bem e com uma remissão completa, se tornando Ph negativos. Ainda assim, com o tempo alguns pacientes têm virado resistentes ao imatinibe por mutações e outros mecanismos. 
	Há casos de pacientes que possuem LMC, mas que são Ph negativos. Testes mostravam que muitas dessas pessoas possuíam a mesma alteração molecular que o cromossomo Philadelfia apresentava. Outros que não possuíam essa alteração, normalmente qpresentam uma LMC atípica, com menos mielócitos, mais células monocitoides e neutrófilos atípicos no sangue periférico. A frequência de anemia severa e trombocitopenia também é maior do que na LMC clássica. O prognóstico para a LMC Ph negativo que não possui a mesma mudança molecular do Ph positivo é pior do que naquele relacionado ao cromossomo Philadelfia e do Ph negativo que possui a mesma mudança molecular.
	A leucemia crônica neutrofílica (LCN) é uma doença mieloproliferativa rara caracterizada pela neutrofilia no sangue periférico, medula óssea hiperculular por proliferação neutrofílica e hepato-esplenomegalia. Não tem relação com o cromossomo Ph e nem com sua alteração molecular e a citogenética é normal. 
	A leucemia crônica eosinofilica (LCE) é caracterizada por uma proliferação clonal de precursores eosinofílicos na medula com uma eosinofilia no sangue periférico junto com precursores de eosinófilos. Há dano em órgãos por conta da infiltração de eosinófilos. Há também ativação de proteína quinase. A LCE tem predominância na população masculina e pode se associar com fibrose da medula e virar leucemia mieloide aguda em fase terminal.
	A leucemia crônica mielomonocítica (LCMM) é uma síndrome mieloproliferativa/displásica caracterizadaa pode uma monocitose no sangue periférico, ausência da alteração molecular do gene Ph, poucos blastos na medula e displasia em uma linhagem mieloide. A proporção de mielócitos normalmente é maior que 10% dos leucócitos. Essas células podem aparecer normais ou com granulações anormais, formação incomum do lobo nuclear ou com cromatina dispersa. Pode ocorrer anemia e trombocitopenia. A medula normalmente estará hipercelular com hiperplasia granulocítica.
	Essa doença em crianças é bem marcada pela superprodução de células mieloides que infiltram a medula óssea e tecidos sistêmicos. 
Estudo Dirigido II – Mielomas e Linfomas
MIELOMAS MÚLTIPLOS
	Um mieloma múltiplo é uma doença que é gerada por plasmócitos e é caracterizada pela proliferação na medula óssea de uma população clonal de plasmócitos malignos. Lá as células produzem citocinas responsáveis pela perda óssea e quase sempre por proteínas monoclonais que ficam no plasma e na urina. 
	Para se diagnosticar o mieloma, há uma tríade: infiltração de plasmóscitos na medula óssea, presença de uma paraproteína no sangue ou na urina e a lesão óssea lítica. Normalmente os plasmócitos malignos na medula compõem mais de 30% do total de células da medula. Quando a doença já está mais avançada, essa razão pode exceder os 50%. 
	Quanto a morfologia das células, normalmente é anormal. Com características mais primitivas e uma maior variação no tamanho do que num plasmócito clássico. 
	Pela biópsia da medula, pode-se encontrar uma infiltração uniforme de plasmócitos ou plasmoblatos, positivos para CD38 e CD138, mas negativos para CD19 e CD20. As células apresentam cadeias leves kappa ou lambda. 
	Numa citometria de fluxo, é possível ver que essas células expressam CD138. Células multinucleadas são frequentes e células-flama aparecem quando os plasmócitos secretam imunoglobulina A. Pela imunodifusão ou imunoturbidimetria, pode-se descobrir qual fração de imunoglobulina está aumentada. 
LINFOMAS NÃO HODGKIN
	Os linfomas malignos são doenças neoplásicas que se originam em linfonodos ou em tecido linfático extranodal. Eles abrangem tanto os linfomas Hodgkin quanto os linfomas Não-Hodgkin. Essa segunda categoria é caracterizada por ser extremamente heterogênea, variando de uma alta proliferação distúrbios rapidamente fatais até malignidades indolentes que podem ser toleradas de 10 a 20 anos ou até mais.
	Sabe-se que os linfomas Não-Hodgkin representam expansões monoclonais de linfócitos B, predominantemente, mas também podem ser de linfócitos T ou de células NK. A expressão de um único tipo de imunoglobulina na superfície da célula ou no citoplasma e estudos de rearranjo de genes de Ig ou receptores de linfócito T são prova disso.
LINFOMAS HODGKIN
	O linfoma de Hodgkin é uma das neoplasias linfoides mais comuns no mundo ocidental. Em muitos casos, ele se apresenta localizado em uma única região periférica de linfonodo e de lá avança através do sistema linfático. Em casos mais avançados, a disseminação já passa para outros tios de tecido. 
	A maioria dos pacientes possui um aumento discreto, firme, assimétrico e indolor dos linfonodos superficiais. A doença pode envolver o fígado, pele, trato gastrointestinal, cérebro e até a retina em casos raros.
	Na histologia, o linfoma Hodgkin é caracterizado pela presença de células multinucleadas com o nucleolo proeminente e citoplasma com tom violeta abundante (células Reed-Sternberg). Essa célula é originada do linfócito B que sofreu transformação maligna na maioria dos casos. Isso foi comprovado através de estudos moleculares. 
	A maior diferença entreos dois tipos de linfoma é a característica das células encontradas no tumor. Enquanto o linfoma Hodgkin apresenta a célula Reed-Sternberg, que sofre muitas alterações, ficando muito diferente das células normais, o linfoma não-Hodgkin possui células que sofrem transformações malignas, porém preservam algumas características normais. 
	Essa diferença, por mais que pareça pequena é muito importante por conta do tratamento que será escolhido. Entre um tipo e outro é bem diferente.