HISTOPATOLOGIA VETERINÁRIA: FENÔMENOS CELULARES DA INFLAMAÇÃO AGUDA, RESPOSTA DE FASE AGUDA (APR), INFLAMAÇÃO CRÔNICA, INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA, HIPERSENSIBILIDADE, REPARAÇÃO TECIDUAL, DISTÚRBIOS DO CRESCI

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19/10FENÔMENOS CELULARES
PMNN não ativado e célula endotelial não ativada Liberação de histamina, serotonina, trombina, IL-1 e prostaglandinas Célula endotelial ativada e expressão de PAF Ligação do PMNN Ativação do PMNN.
LEUCOCITOSE LOCAL X SAÍDA DA MEDULA
Leucocitose local ocorre porque as células saem da medula e fazem diapedese.
PRODUÇÃO DE MATRIZ EXTRACELULAR E MICROAMBIENTE
1. Proliferação e diferenciação de células hematopoiéticas (IL-1);
2. Liberação de fatores estimuladores de colônia (CSFs) ou fatores de crescimento:
- G/M-CSF: neutrófilos e monócitos;
- G-CSF: granulócitos;
- M-CSF: monócitos/macrófagos;
- Multi-CSF/IL-3: neutrófilos e monócitos.
3. Movimentação aos seios venosos:
- Endotélio fenestrado;
- Membrana basal fina e irregular;
- Células adventícias descontínuas.
4. Inflamação/estresse:
- Aumenta a taxa de produção de PMNN e precursores;
- Diminui tempo de maturação;
- Diminui tempo permanência;
- Estimula a entrada na circulação de PMNN maduros e imaturos.
MARGINAÇÃO
1. Alterações da corrente axial;
2. Fluxo mais lento nos capilares e vênulas pós-capilares;
3. Deslocamento dos PMNN para a periferia das vênulas.
PAVIMENTAÇÃO – ADERÊNCIA
- As células residentes são produtoras e alvos de CITOCINAS;
- Estímulos inflamatórios aumentam e estimulam a expressão de MOLÉCULAS DE ADESÃO, que ficam sobre as células endoteliais;
- Representa o primeiro contato dos leucócitos com o endotélio ativado;
- A P-selectina/PSGL-1 é a primeira molécula de adesão para capturar e iniciar o rolamento;
- L-selectina exerce papel importante na captura.
ROLAMENTO
- O rolamento ocorre na mesma posição e velocidade menor que as células que livremente estão no fluxo ao longo do endotélio;
- P-selectina/PSGL Linfócitos, monócitos, eosinófilos e neutrófilos.
ROLAMENTO LENTO
- Requer expressão de E-selectina/Integrinas CD18;
- O trânsito relaciona-se às QUIMIOCINAS sobre o endotélio;
- O rolamento não para abruptamente, diminuição da velocidade antes da adesão firme.
TRANSMIGRAÇÃO (QUIMIOTAXIA – DIAPEDESE)
- É a movimentação unidirecional da célula, que segue um gradiente químico, promovido pelas quimiocinas(*);
(*)Quimiocinas: substâncias quimiostáticas que mostram o caminho que a célula deve percorrer;
- Tripeptídeo RGD: presente nas proteínas que fazem parte da matriz intracelular das bactérias é reconhecido pelos ligantes CD11 e CD18.
1. Os leucócitos migram através das junções do endotélio se o quimioatraente está presente;
2. Resposta a mediadores pró-inflamatórios e secreção de quimioatraentes pelo endotélio;
3. Interação com a matriz extracelular: tripeptídeo Arg-GlyAsp (RGD);
4. Movimento unidirecional seguindo um gradiente químico.
RESPOSTA MECÂNICA (QUIMIOCINESE)
LOCOMOÇÃO (QUIMIOTAXIA/QUIMIOCINESE) – movimento UNIDIRECIONAL
- Pseudópodos;
- Urópodo;
- Grandes organelas (núcleo e grânulos contendo hidrolases);
- Macrófagos – “ruffling”.
- A ligação do agonista ao receptor/mensagem de ativação do citoesqueleto em movimentos de protrusão e retração;
- O acoplamento e desacoplamento da rede de actina responsáveis pela contração dos pseudópodos;
- O movimento direcional pode ser osmótico e mecânico.
FAGOCITOSE/PINOCITOSE/ENDOCITOSE (COMER)
- Englobamento de material percitulado;
- Formação de um compartimento digestivo;
- Receptor/ligante – especificidade;
- Participação ativa do citoesqueleto.
RECEPTORES DA FAGOCITOSE E SEUS LIGANTES
Receptores para IgG
- FcRI, FcRII, FcRIII;
- Há produção de superóxido/peróxido de H, metabólitos de ácido araquidônico.
Receptores para o Complemento (C3)
- CR1 (CD35)/C3b, C4b;
- CR3 (CD11/CD18)/C3bi, LPS;
- CR2.
PINOCITOSE (BEBER)
- Englobamento de moléculas solúveis ou pequenos complexos moleculares: lipoproteína ou vírus;
- As moléculas são “ingeridas” porque estão em solução, não necessariamente ligadas à membrana;
- Não há participação ativa do citoesqueleto.
EXOCITOSE/DESGRANULAÇÃO – CÉLULAS DO EXSUDATO
- Os PMNN são a primeira linha de defesa do organismo contra a invasão bacteriana;
- Fagocitose de microorganismos e debris celulares, liberação de enzimas proteolíticas, geração de radicais oxigênio-reativo, síntese de citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos;
- Nos PMNN o AA é dominantemente metabolizado para LTs devido à expressão constitutiva de 5-Lipoxigenase, sendo o LTB4 o seu maior produto.
22/10
DESGRANULAÇÃO E SECREÇÃO POR CÉLULAS FAGOCÍTICAS
- Em granulócitos ocorre descarga de material proteináceo encontrado nos lisossomos ou em grânulos citoplasmáticos;
- Macrófagos sintetizam novas (“sintetizam de novo”) proteínas para serem secretadas ao meio exterior.
*MBL presente na superfície de macrófagos.
SECREÇÃO E LISE CELULAR
- Desgranulação: descarga dos grânulos pré-formados dos PMNN, eosinófilos e monócitos dentro dos fagossomos ou outras estruturas endocíticas;
- Secreção (exocitose): liberação do conteúdo dos grânulos para fora da célula;
- Também compreende a liberação não lítica de proteínas, CHO e lipídios das células inflamatórias e não originalmente armazenados em grânulos.
RESPOSTA DE FASE AGUDA (APR) – INFLAMAÇÃO AGUDA
- Resposta imune inata = Reações iniciadas em resposta à infecção, traumas grandes ou câncer;
- Prevenir os danos tecidual, isolar e destruir agentes infecciosos;
- Ativar o processo de reparação;
- Leucocitose, febre, alterações no metabolismo de vários órgãos e na concentração plasmática de várias proteínas (proteínas de f ase aguda – APPs);
- As proteínas de fase aguda = Qualquer proteína que aumente (proteína positiva) ou diminua (proteína negativa) sua [ ] plasmática em mais de 30% durante um processo inflamatório.
*DURANTE A FASE EMBRIONÁRIA, O EMBRIÃO NÃO ENTRA EM CONTATO COM AS PROTEÍNAS RNA E DNA QUANDO O CONTATO OCORRE, HÁ FORMAÇÃO DE UM PROCESSO INFLAMATÓRIO E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS CONTRA AS MESMAS PODE HAVER RESPOSTA AUTOIMUNE/HIPERREATIVA (EX: LÚPUS ERITEMATOSO)*
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
POSITIVAS:
- Fibrinogênio;
- Amilóide Sérico A – doenças neurodegenerativas: seu acúmulo contribui;
- Albumina;
- Proteína C-Reativa (ceruloplasmina) – proteína “recolhedora de lixo”, pois se liga a todas as substâncias que são produzidas durante o processo inflamatório;
- Lectina ligadora de manose (MBL).
NEGATIVAS:
- Albumina;
- Transferrina – diminui produção para que os agentes infecciosos não utilizem o Fe para se multiplicarem ou evadirem da RI;
- Fator de crescimento insulina I.
OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS ALTERADAS DURANTE A APR COM IMPACTO SOBRE A HOMEOSTASE
- Apetite;
- Sono – diminuição do metabolismo para evitar o gasto de energia com processos que poderiam funcionar com o uso de proteínas;
- Fígado participa do processo inflamatório.
- As proteínas de fase aguda compreendem +/- 30 proteínas diferentes que aparecem aumentadas ou diminuídas no plasma 90 minutos após o início da infecção;
- Têm papel ativo na cicatrização e remodelagem dos tecidos durante a reparação;
- Algumas possuem atividade anti-proteolítica e provavelmente bloqueiam a migração de células na fase fluída, impedindo o estabelecimento de inflamação sistêmica.
OS PRINCIPAIS ESTÍMULOS NA PRODUÇÃO DE APPs
CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS:
IL-6;
IL-1beta;
TNF-alfa;
IL-8;
IFN-gama;
IL-10;
IL-4.
*OS MACRÓFAGOS ATIVADOS E OUTROS LEUCÓCITOS LIBERAM AS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS PAMPs/PRRs*
- O desaparecimento natural da APR ocorre pela meia vida curta dos mediadores e produção de citocinas anti-inflamatórias: IL-10, IL-4, IL-13 e TGF-beta;
- APR é ocasionalmente fatal/choque séptico, desaparecendo em poucos dias ou é gradualmente transformada em inflamação crônica;
- A síntese de mediadores pró-inflamatórios e citocinas pode ser bloqueada por glicocorticoides e por inibidores específicos da síntese de citocinas (CSIF).
Citocinas estão na sua maioria no plasma e são produzidas por hepatócitos em resposta a citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-1 e TNF, liberadas por macrófagos eNK Podem ser produzidas “de novo” pós infecção (CRP) ou já estar presentes em níveis séricos baixos e depois aumentarem (fibrinogênio).
RESPOSTA DE FASE AGUDA: FEBRE
- É uma estratégica fisiológica defensiva contra microorganismos ou agentes não-microbicidas. Em infecções bacterianas parece representar uma resposta “de inespecífica para uma resposta imune antígeno-específica”;
- Induzida por mediadores inflamatórios, como PGs e citocinas (pirógenos endógenos), liberados por várias células do hospedeiros e células imunes ativadas por moléculas estranhas (pirógenos exógenos);
- Aumenta a fagocitose, migração de neutrófilos, proliferação de células T, produção radical O2, aumenta síntese de IFN e suas atividades antiviral, antitumoral e antibacteriana, diminui a taxa de crescimento e viabilidade de bactérias dependentes de ferro e regula a expressão de citocinas pirogênicas.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Resposta inflamatória prolongada pela persistência do estímulo, ou seja, devido a persistência do agente agressor, acompanhada de lesão tecidual e processos reparativos e cicatriciais.
*A RESPOSTA SÓ ACABA QUANDO O AGENTE AGRESSOR É NEUTRALIZADO E QUANDO O TECIDO É REPARADO, COM RETIRADA DE SUBSTÂNCIAS AGRESSORAS*
- Processos degenerativos regressivos;
- A natureza, extensão e curso são variáveis, dependendo do agente e a tentativa do hospedeiro de eliminá-lo.
PODE ORIGINAR-SE POR:
- Persistência do agente agressor;
- Após episódios repetidos de inflamação aguda;
- De novo se o agente induz uma resposta moderada, indicando que já induziu uma resposta inflamatória aguda.
Organismos que escapam ou resistem à RI e persistem por períodos prolongados, sendo capazes de escapar da fagocitose ou mesmo sobreviver nas células fagocíticas e não produzem toxinas que causem dano tecidual
X
Organismos que não são resistentes por natureza, mas que persistem em lesões teciduais, sendo protegidos das defesas do hospedeiro (abscessos não drenados)
- Material estranho irritante, não vivo e não removido enzimaticamente ou por fagocitose (ex: próteses, fios, sílica, queratina, sequestros ósseos e farpas de madeira);
- Doenças autoimunes – caráter crônico;
- Doenças crônicas cujas causas permanecem desconhecidas: doença de Cronhs.
- A hiperemia é menos intensa do que na inflamação aguda;
- Predomínio de processos proliferativos/reparativos;
- Exsudato formado por células mononucleares;
- Macrófagos presentes Granuloma.
EXEMPLOS
Bactérias
- Mycobacterium tuberculosis
*Tuberculose: o agente agressor está dentro do macrófago.
- Streptococos – abcessos;
- Brucella spp.
Vírus
- Circovírus suíno.
Fungos
- Microsporum spp.
- Aspergillus spp.
Protozoários
- Leishmania spp.
- Trypanosoma spp.
- Habronema spp.
*Produz cistos para evadir da RI.
MECANISMOS DE CONTROLE DA INFLAMÇÃO CRÔNICA
ACÚMULO DE MACRÓFAGOS E LINFÓCITOS DEVIDO A:
- Continuado recrutamento da circulação;
- Proliferação local.
CITOCINAS COMO CSF-GM:
- Sobrevivência prolongada e imobilização na área inflamada.
- Fator de crescimento que permite a multiplicação das células de defesa.
INIBIÇÃO DA APOPTOSE:
- Modificações morfológicas das células do exsudato devido a fenômenos produtivos ocorrendo em grande intensidade.
- Consequência: angiogênese.
*EM TODO O PROCESSO INFLAMATÓRIO, SÃO LIBERADOS FATORES DE APOPTOSE DEVIDO AO ACÚMULO DE CÉLULAS*
*PROCESSO CRÔNICO LIBERAÇÃO DE FATORES DE CRESCIMENTO VISANDO A REPARAÇÃO TECIDUAL PODEM OCORRE NEOPLASIAS*
FENÔMENOS PRODUTIVOS NA INFLAMAÇÃ CRÔNICA
- Linfócitos T transformam-se em blastos (células jovens);
- Linfóticos B transformam-se em plasmócitos;
- Células dendríticas e mastócitos pela chegada de precursores ou mitose (mastócitos);
- Linfócitos e macrófagos se organizam em folículos alguns CG.
- Vênulas apresentam endotélio cubóide e expressam moléculas de adesão que facilitam o tráfego de linfócitos;
- Os macrófagos produzem mais dano tecidual;
- Fatores de crescimento para endotélio e fibroblastos induzem formação conjuntivo-vascular;
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- Lipocortinas (macrocortina, lipocortina e renocortina);
- Antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra);
- Falso receptor de IL-1 (IL-1 RII);
- IL-4, IL-13, IL-10 e TGF-beta;
- TNF-alfa e IL-12 (macrófagos).
26/10INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
Secundária à resposta a antígenos endógenos ou exógenos
e/ou idiopática (inflamações Piogranulomatosas).
- Agentes, antígenos não digeríveis, pouco degradáveis e persistentes (Mycobacterium spp) Se mantém dentro do macrófago(*);
(*)Normalmente, o macrófago degrada e apresenta partes do antígeno ao MHC + Receptor para linfócitos T e B presentes nas células.
- Resposta imunológica de caráter celular do hospedeiro (Th) – resposta imunomediada;
- Interação de diversas citocinas, quimiocinas e outros mediadores pró e anti-inflamatórios – sinal de que a inflamação persistiu.
CARACTERÍSTICAS
Necrose de Caseificação Central
Agente agressor se mantém dentro de células fagocíticas Monócitos e linfócitos de aderem as células fagocíticas, para degradá-las Há produção de fibrinas, formando cápsula para isolar o agente agressor Granuloma (infiltrado mononuclear + cápsula fibrosa);
*Células fagocíticas mudam sua conformação e passam a se parecer mais com células epiteliais, o que aumenta o contato entre elas, permitindo maior capacidade de isolar o agente agressor.
A medida que o processo continua, os macrófagos se unem, dando origem a uma célula gigante (multicarionte) do tipo Langhans (numerosos núleos dispostos perifericamente em forma de ferradura) A capacidade fagocitária não aumenta, porém há maior liberação de citocinas.
Resposta de rejeição: inflamação do tipo corpo estranho Presença de células gigantes do tipo corpo estranho (numerosos núcleos indistintamente localizados no citoplasma.
Inflamação crônica: barreira fibrosa (cápsula)
X
Inflamação aguda: barreira celular (infiltrado inflamatório)
Tuberculose
Calcificação distrófica devido a mudança de pH: cápsula fibrosa se calcifica.
HIPERSENSIBILIDADE
Resposta imune adaptativa prejudicial contra antígenos não associados a agentes infecciosos, resultando em reação inflamatória e/ou dano tecidual, de forma excessiva.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
*Causadas por agentes externos inofensivos*
- Asma;
- Urticácia;
- Conjuntivite;
- Rinite.
FASES DA REPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA
1.Proliferação
Ocorre no baço (áreas paracorticais) ou nos folículos lindóides:
LT: citocina IL-2 promove proliferação;
LB: proliferação dependente da apresentação do antígeno.
2.Diferenciação
Ocorre nos folículos linfóides (centros germinativos).
As respostas imunológicas são capazes de causar lesão tecidual e as doenças denominadas doenças de hipersensibilidade (indivíduos sensibilizados para um antígeno)
*Proteína que mais causa doenças autoimunes: colágeno – agentes agressores apresentam proteínas parecidas com o colágeno para conseguir se evadir da RI.
A RI PODE SER PATOLÓGICA POR DIFERENTES ANOMALIAS:
Autoimunidade/doenças autoimunes: falha nos mecanismos normais de tolerância (devido ao reconhecimento durante a vida fetal) resulta em reações contra células e tecidos próprios;
Reações contra MO: a RI contra antígenos microbianos pode causar doença quando as reações são excessivas ou agentes infecciosos são persistentes:
a) Os AC produzidos podem se ligar aos Ag e produzir imunocomplexos que depositam nos tecidos e provocam inflamação;
b) Resposta de células T contra MO persistentes pode originar severa inflamação, algumas vezes com formação de granulomas. Esta é a causa das lesões observadas na TBC.
Reações contra antígenos ambientais: 20% da população são responsivos a esses tipos de Ag. Reações contra essas substâncias podem se
CAUSAS DE HIPERSENSIBILIDADE
Autoimunidade (falhas na auto-tolerância);
Reações contra MO:
- Após infecção, complexos imunes se depositam nos tecidos;
- Reação excessiva ou Ag persistente;
- Glomerulonefrite pós-estreptocócica– Amigdalite pode levar isso devido a repetição do processo inflamatório nos órgãos linfóides (amigdalas).
Reação contra antígenos ambientais:
- Alergias;
- São RI incomuns a uma variedade de Ag não infecciosos.
PROVA
TIPOS DE SENSIBILIDADE
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA/ATOPIA (TIPO I)
- Também conhecida como Alergia;
- Rápida: em poucos minutos de contato com o Ag, há produção de IgE;
- Sintomatologia ligada ao local onde o processo alérgico está acontecendo, porém, os distúrbios podem se refletir ao nível de outros tecidos, causando reações sistêmicas, como lesões na pele;
- Imediata, desde que o hospedeiro já esteja sensibilizado(*) – logo, ocorre assim que há a ligação do Ag com o AC;
(*)Macrófago se desgranula de maneira mais rápida – liberação de mediadores.
- Reatividade causada por citocinas;
- Reações vasculares (vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar), contração do músculo liso e secreção glandular;
- Mediada por AC do tipo IgE(*) – ativa mastócitos;
(*)Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas reações alérgicas e em infecções parasíticas; 
- Mecanismos da lesão tecidual/doença: mastócitos e seus mediadores (aminas vasoativas, mediadores lipídicos (ácido araquidônico) e citocinas);
- As consequências deste tipo de resposta dependem do tipo de Ag, da vida de entrada e da intensidade da RI;
- Pode levar a reações sistêmicas severas, como Anafilaxia Administrar Adrenalina para manter as reações em níveis mais baixos. Animais deve ficar até 12h, para se ter certeza de que reações tardias não irão ocorrer;
Ex.: Dermatites úmidas, asma, eczema, anafilaxia.
MECANISMO DE AÇÃO
Mastócitos ligam-se a IgE via receptores Fc no encontro com o antígeno/alérgeno, a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e liberação de mediadores vasoativos dos mastócitos.
Exemplos:
- Dermatites úmidas;
- Asma;
- Eczema;
 - Anafilaxia;
Alergias
- Alergias alimentares;
- Alergia ao leite;
- Dermatite alérgica inalatória;
- Alergia à vacinas e drogas;
- Alergia a parasitas.
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS (TIPO II)
- Conhecida como hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de órgãos e tecidos.
- É primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento, resultando na destruição da célula, a qual o antígeno está aderido. 
- Reação leva minutos;
- Ocorre em transfusões sanguíneas;
- HDN (Doença Hemolítica do Recém-nascido) – mãe produz anticorpos contra o tipo sanguíneo do filho: pode ocorrer durante o período embrionário ou durante a lactação (de formas mais tardia);
> Mediada por anticorpos IgM e IgG contra Ag celulares ou da MEC;
- AC contra Ag fixos nas células ou tecidos – depositados devido ao alto peso molecular;
- Levam a destruição celular.
> Mecanismos da lesão tecidual/doença:
- Opsonização e fagocitose de células, mediadas pelo receptor Fc do Sistema Complemento (ativado – leva a produção dos AC), levando a recrutamento e ativação de PMNN e macrófagos;
- Anomalias nas funções celulares, como sinalização de receptores hormonais.
MECANISMO DE AÇÃO
Imediata;
Antígenos presentes na superfície das células com anticorpos do tipo IgM e IgG;
Recrutamento e ativação de leucócitos dependentes de receptores para Fc.
Exemplos:
- Doença Hemolítica Autoimune;
- Miastenia Grave;
- Anemia perniciosa;
- Eritrobastose fetal/Doença hemolítica do recém-nascido;
- Pênfigo.
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS (TIPO III)
- São produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositarem-se sobre os tecidos causam a ativação de granulócitos e macrófagos.
- A união do antígeno com anticorpos IgG causa a ativação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação.
 - Esta ativação causa dano tecidual caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. 
- Mediada por imunocomplexos circulantes e AC IgM ou IgG;
- Mecanismos da lesão tecidual/doença: mediados pelo receptor FC do Sistema Complemento, recrutando e ativando leucócitos.
- Formação de imunocomplexos (cascata do Complemento) Geralmente IgG;
- Nos tecidos ou vasos (vasculite, glomerulonefrite, anemia, leucopenia, etc);
- Reação leva horas;
Exemplos:
- Reação de Arthur (excesso de AC);
- Doença do Soro e Vasculite/Dermatite de caráter inflamatório (cães albinos: Akitas, Poodle);
- Endocardites;
- Glomerulonefrites;
- Artrite reumatóide;
- Lupus Eritematoso Sistêmico;
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR CÉLULAS OU TARDIA (TIPO IV)
- Hipersensibilidade retardada;
- Persiste por semanas;
- Dermatite de contato – consequência: aparecimento de bolhas;
- Contato com o antígeno- retardada (Tardia), e é mediada por células T juntamente com células dendríticas, macrófagos e citocinas; a persistência do antígeno resulta na formação de granulomas e por vezes inflamação crônica;
- Após a ativação a célula T libera citocinas Estimulam as células de defesa contra o invasor Acúmulo e ativação de macrófagos Danos locais;
- Ocorre dentro de 1 a 2 dias após a cada um novo contato com o antígeno.
MECANISMO DE AÇÃO
- Caracteriza-se pela chegada ao foco inflamatório de um grande número de células não específicas do antígeno com predomínio de fagócitos mononucleares;
- A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reação contra agentes patogênicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substancias tóxicas;
- Ao contrario da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervém são linfócitos Th1;
- O contato da pele com determinadas moléculas pode também resultar em DTH- hipersensibilidade retardada;
- As reações do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou mais dias após o contato com o antígeno inoculado;
- O antígeno interage com linfócitos T CD4+ citocinas (IFN-γ) causam uma acumulação (neutrófilos e depois macrófagos no sítio da lesão) Infiltrado mononuclear rico em linfócitos T, monócitos e macrófagos Dano tecidual.
- Reações Estimuladoras: Este tipo de hipersensibilidade foi recentemente classificadas como reação de algum elemento da resposta imune poder estimular uma função orgânica.
- O exemplo mais característico é o que ocorre com indivíduos que produzem anticorpos Anti receptores de TSH (estes receptores estão na tireóide).
- Os anticorpos se ligam nestes receptores, simulando a ação do TSH e induzem a glândula a liberar hormônios tireoideanos.
DOENÇAS ACOMPANHADAS POR GRANULOMAS:
• Infecciosas (Coxiella burnetti, Listeria, etc);
• Micobacterioses (Lepra e tuberculose);
• Sifilis (Treponema pallidum);
• Protozoarios (Leishmaniose);
• Doencas causadas por metais;
• Doencas causadas por silício;
• Doenças de causa desconhecida (Sarcoidose).
Exemplos:
- Reação a Tuberculina;
- Diabetes Melito Tipo I;
- Esclerose Múltipla;
- Rejeição a enxertos/transplantes;
- Gloremulonefrites.
REAÇÕES
1. Prova da Tuberculina (PPD);
2. Produção de granulomas (Tuberculose e Lepra);
3. Sensibilidade por contato.
*Septicemia pode ser causada devido a hipersensibilidade tipo IV.
>Mediada por células T (imunes):
- Hipersensibilidade
- Citólise mediada pelo linfótico CD8.
REPARAÇÃO TECIDUAL
12/11
CICRATIZAÇÃO E REGENERAÇÃO
Ocorrem quando há perda de células, devido a necrose, inflamação ou traumatismo;
Se inicia durante ou ao final do processo inflamatório;
Finalidade: reestabelecimento da integridade morfofuncional.
Condição: remoção do tecido necrosado e substâncias estranhas (exsudutado) por MO Resolução do exsudato via digestão (liquefação) e eliminação (sangue e linfa);
Regeneração ou cicatrização – depende do tipo de tecido, se parenquimatoso ou conjuntivo;
Cicatrização: formação de tecido fibroso;
Regeneração: substituição por tecido funcional.
Classificação de células adultas (Lábeis, estáveis, permanentes).
EVOLUÇÃO DA CICATRIZAÇÃO
Matriz extracelular provisória: fibrina e fibronectina
Tecido de granulação: fibronectina e colágeno.
Tecidocicatricial: fibras de colágeno.
CICATRIZAÇÃO
Reparação tecidual por tecido conjuntivo (fibroplasia). Se inicia antes do término da reação inflamatória.
Fases:
1. Atividade celular;
2. Neoformação vascular;
3. Deposição de substâncias fundamentais e formação de fibras.
Tropocolágeno – Procolágeno – Colágeno;
Fibroblastos – Fibrócitos.
TIPOS DE CICATRIZAÇÃO
Por primeira intenção: pós procedimento cirúrgico (incisão);
Por segunda intenção: não há procedimento cirúrgico, seja devido ao tamanho da ferida ou por processos alérgicos aos pontos. Ex.: em equinos, não se fecha feridas com pontos, devido a reação exacerbada do animal.
Patológica
Cicatriz hipertrófica
Estímulos contínuos no mesmo local, como queimaduras e cirrose hepática;
Queloide
Pele, corpos estranhos (fio de sutura, talco, pelos, piercings e tatuagens) Reação imune x Proteínas estranhas; predisposição.
Não ocorre crescimento de pelo no local e não há deposição de colágeno.
REGENERAÇÃO
EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS
- Mecanismos de reposição geralmente por deslizamento de células da camada basal para a periferia. Em caso de lesão, células que proliferam não são as mais próximas, mas aquelas afastadas de 1mm da lesão (longe da área);
- Para que a lesão seja preenchida, o tecido conjuntivo deve estar íntegro.
EM TECIDOS HEMATOPOIÉTICOS (MO, LN E BAÇO)
- Alta capacidade de regeneração;
- Hemocitoblasto;
- Em caso de processo inflamatório: produção de neutrófilos, linfócitos, etc;
- Em caso de anemia: regeneração hematopoiética.
EM CÉLULAS PARENQUIMATOSAS/GLANDULARES
- Regeneração às custas de células próximas da lesão. Ex.: hepatócitos;
- Há necessidade de integridade do estroma e, quando não, há regeneração desordenada, como na cirrose hepática;
- Em caso de glândulas menores, como as sudoríparas, há destruição total da glândula e cicatrização.
EM CÉLULAS PERMANENTES
- Não regeneram;
- Formação de cicatriz;
- Hipertrofia compensatória.
FATORES QUE INFLUENCIAM A REPARAÇÃO TECIDUAL
Fatores locais:
- Oxigenação;
- Infecção;
- Corpos estranhos;
- Vascularização insuficiente.
Fatores sistêmicos:
- Idade;
- Sexo;
- Hormônios sexuais;
- Estresse;
- Isquemia;
- Doenças: diabetes (hipóxia, liberação de espécies reativas de oxigênio, hiperglicemia, liberação de metaloproteinases (enzimas que degradam a matriz extracelular), diminuição da imunidade do hospedeiro, neuropatias, disfunção dos queratinócitos e friboblastos, angiogênese e neovascularização prejudicadas PREJUDICAM A CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS), queloides, fibroses, hereditárias, osteoporose (dificuldade de reparação óssea, pois, devido a arquitetura destruída, não há matriz extracelular suficiente para o osteoblasto produzir osso), icterícia, uremia;
- Obesidade;
- Medicações: corticoides, quimioterapia, antiinflamatórios esteroidais e não-esteroidais;
- Alcoolismo e cigarro;
- Indivíduos imunossuprimidos: câncer, terapia radioativa, AIDS;
- Nutrição – animal desnutrido precisa se manter primeiro.
ANATOPATO: O HEMATOMA É PREJUDICIAL OU NÃO NA REPERAÇÃO ÓSSEA? NÃO É PREJUDICIAL, POIS FORNECE ESTRUTURA PARA A CÉLULA.
05/11
DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO
ALTERAÇÕES DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR
Células lábeis – constante renovação (epitélio, hematopoiéticas); sofrem apoptose (morte celular programada);
Células estáveis – baixo índice mitótico, mas são capazes de proliferar (aumentam em número) rapidamente quando ativadas (fígado, pâncreas, fibroblastos e astrócitos);
Células permanentes (perenes) – não se dividem mais após o nascimento (neurônios); possuem função que não se renova.
Os distúrbios de desenvolvimento e crescimento podem ser divididos em:
Distúrbios Congênitos: estão presentes ao nascimento e são oriundos da vida intra-uterina, quando o feto ainda está em formação;
Teratologia: estudo das mutações, ou seja, todas as alterações que fogem do desenvolvimento e crescimento celular normal. Podem ser extremas, como fetos unidos por alguma parte do corpo, ou mais comuns, como mutações de membros, que podem ser retirados sem causar danos ao animal.
Distúrbios Adquiridos: desenvolvem-se após o nascimento, durante os processos de renovação das populações celulares (a qual também envolve morte, multiplicação e diferenciação).
ALTERAÇÕES DE DESENVOLVIMENTO
AGENESIA
- NÃO FORMAÇÃO: ausência total ou parcial (agenesia segmentar) de um ÓRGÃO OU EXTRUTURA INTERNA (DIFERENTE DE ATRESIA);
- Comum nas anomalias congênitas, como agenesia de dentes;
- Em alguns casos, a agenesia de algum órgão, como encéfalo – anencefalia, pode não ser compatível com a vida.
Exemplos:
- Agenesia renal: animal com 1 rim só;
- Agenesia em dentes;
- Agenesia uterina;
- Agenesia lombo-sacral.
APLASIA
- NÃO CONFORMAÇÃO: há somente um esboço embrionário de uma região ou órgão, sem o completo desenvolvimento destes;
- Estrutura existe, mas não se desenvolve suficientemente para funcionar normalmente. Ou, quando funciona normalmente, não se mantém por muito tempo;
- Estrutura e função inteiras, porém, a conformação da estrutura é errada.
Exemplos:
- Útero atrofiado;
- Estrutura parecida com o rim, mas que não funciona igual.
HIPOPLASIA
Hipo = escassez; plasia = formação
- ESCASSEZ DE RESPOSTA CELULAR OU DE CÉLULAS;
- Formação deficiente de parte ou totalidade de um órgão ou tecido;
- Há diminuição do número de células, porém, estas conservam morfologia e função normais. Pode haver diminuição da função do órgão, caso o número de células diminua muito;
- O tecido e o órgão ficam com o volume e a função diminuídos;
- Em algumas situações, como em órgão pares, a hipoplasia pode passar despercebida.
Exemplos:
- Rim menor que o outro NÃO É ATROFIADO, porém tem função e atividade celular menores.
ATRESIA
- Quando não há o completo desenvolvimento de um ÓRGÃO OCO OU DUCTO (estruturas externas), não permitindo a distinção dos lúmens desses órgãos.
- Pode nascer sem conformação total do órgão ou ducto, ou só de uma parte deles;
- Ocorre mais em estruturas reprodutivas (vagina).
Exemplos:
- Atresia Ani (anal): animal não possui ânus Não há o fechamento e a conformação anal, mas não significa que não exista o reto *Muito comum em suínos.
ECTOPIA
- Ectópico: “fora do local”
- Quando um tecido ou órgão cresce/se localiza em local não comumente observado.
Exemplos
- Ectopia cordis – coração fora da caixa torácica;
- Criptorquidismo;
- Ectopia renal – dois rins do mesmo lado;
- Gestação ectópica.
ALTERAÇÕES DE CRESCIMENTO
ATROFIA
- Diminuição do volume de uma região ou de um órgão QUANDO ESTES JÁ ATINGIRAM FASE ADULTA, ou seja, já estão formados;
- Órgãos se tornam afuncionais A quantidade células diminui devido à:
Carência nutricional;
Isquemia da região;
Fatores fisiológicos – Ex.: na senilidade os tecidos diminuem de volume;
Desuso do órgão – Ex.: atrofia muscular em indivíduos imobilizados por muito tempo.
- Em algumas situações, não há diminuição do volume do órgão, mas sus células são substituídas por fibrose ou células gordurosas, constituindo também uma espécie de atrofia por haver menos células específicas.
Exemplos:
- Atrofia cerebral;
- Atrofia testicular.
HIPERPLASIA
Hiper = excesso; plasia = formação
- Aumento do NÚMERO DE CÉLULAS parenquimatosas, que mantém seu tamanho e função normais;
- Pode haver aumento do órgão e aumento da função do mesmo Para órgãos endócrinos, o aumento da função pode ser prejudicial;
- O tecido ou órgão hiperplásico tem seu volume aumentado, bem como sua função;
- Comum em células lábeis ou estáveis.
- O aumento do número de células em um órgão ou parte dele está relacionado a capacidade de mitose compensatória e pode ser:
Fisiológico, como no caso da hiperplasia da glândula mamária durante a gestação/lactação;
Patológico;
Patológico hormonal, como no bócio/hiperplasia endometrial cística.
Exemplos:
- Hiperplasia Endometrial – não é igual a Piometria;
- Hiperplasia de Gengiva – não é de origem traumática (coma fibrose inflamatória), mas de origem medicamentosa (principalmente para medicamentos para epilepsia). É denominada de hiperplasia gengival dilantínica (por se referir aos medicamentos dilantínicos, os quais são anticonvulsivantes);
- Hiperplasia Benigna da Próstata – na maioria das vezes é benéfica;
HIPERTROFIA
Hiper = excesso; trofia = nutrição
- Aumento do VOLUME CELULAR provocado pelo aumento individual do tamanho da célula, SEM ALTERAÇÃO DO SEU NÚMERO;
- Comum em células permanentes ou estáveis – musculares;
- Aumento do tamanho da célula, sem aumento do número de células: aumento do metabolismo/tamanho das células pode estar associado a huperplasia compensatória (rim).
Exemplos:
- Cardiomiopatias hipertróficas – hipertrofia ventricular;
- Hipertrofia renal;
- Fibras musculares Atletas;
- Hormonal Lactação.
AGRESSÃO/ADAPTAÇÃO
Lesão celular letal: representada pela necrose (morte cleular seguida de autólise) e pela apoptose (morte celular programada/fisiológica).
ALTERAÇÕES DE DIFERENCIAÇÃO
METAPLASIA
 Meta = mudança; plasia = formação
- Substituição de um tecido diferenciado por outro tipo de tecido, também diferenciado, mas com mesma origem embrionária;
- Uma célula adulta passa a adquirir características de outro tipo de célula adulta;
- Ocorre muito em epitélios: Epitélio simples colunar cubóide Epitélio estratificado pavimentoso queratinizado;
- Pode se desenvolver em tecidos expostos a prolongados traumatismos ou a irritações crônicas. Ex.: células cilíndricas dos epitélios respiratórios podem adquirir características de célula escamosa (semelhante à do epitélio cutâneo) Metaplasia Escamosa;
- Depende do estímulo, como substâncias tóxicas (cigarro), que ocorre nas células de reserva do epitélio.
Exemplos:
- Metaplasia escamosa;
- Metaplasia óssea;
- Metaplasia em cérvix.
DISPLASIA
Dis = diferente; plasia = formação
- Proliferação celular excessiva, acompanhada de ausência ou escassez de diferenciação;
- Precedido por irritação ou inflamação crônica, o processo displásico pode regredir se retirada a causa irritante;
- Constitui forma reduzida de anaplasia(*);
- Desenvolvimento desordenado ou anormal das células e tecidos. Ocorre durante o desenvolvimento fetal ou neonatal ou em tecidos adultos que não são continuamente substituídos Principal exemplo: displasia coxofemoral;
- Geralmente é um excesso celular;
- Também há a displasia renal Animal não produz urina direito e tem insuficiência renal crônica.
Depende do estímulo:
- Irritação;
- Inflamação crônica – Displasia coxofemoral.
(*)Antecede a anaplasia.
ANAPLASIA
- Desdiferenciação celular, ou seja, as células adultas adquirem características mais primitivas (embrionárias);
- Indica desvios da normalidade mais acentuados do que na displasia, além de ser irreversível;
- Representa o melhor critério para diagn´sotico de malignidade dos tumores (neoplasias);
- É uma reversão das células para um tipo mais primitivo e menos diferenciado (NÃO CONSEGUIMOS DIFERENCIAR AS CÉLULAS), intenso pleomorfismo (diferença de forma da célula), em que algumas células se tornam muito grandes (gigantes(*)), com núcleos hipercromáticos e aumento da atividade mitótica.
(*)NÃO SÃO CÉLULAS GIGANTES!
09/11NEOPLASIA
Proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma (fora do controle dos mecanismos que regulam a multiplicação celular), na qual as células reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar em consequência de alterações nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular.
CARACTERÍSTICAS
Progressividade
Crescimento tecidual excessivo e incoordenado, e de intensidade progressiva.
Independência
Ausência da resposta aos mecanismos de controle. Autonomia de crescimento.
Irreversibilidade
Ausência de depedência da continuidade do estímulo.
ONCOGÊNESE
Genes regulatórios da proliferação celular não estão atuando de forma adequada.
Esta perda de controle envolve:
- Ativação de proto-oncogenes Genes expressos que, a partir de algum estímulo, formam Oncogenes;
- Inativação de genes supressores de tumores;
- Alterações em genes que regulam a apoptose – células não são eliminadas.
Expressão do gene depende de:
- Fatores de crescimento;
- Receptores de fatores de crescimento;
- Proteínas envolvidas na transdução de sinais para o núcleo.
- Proteínas reguladoras nucleares.
ETIOLOGIA
Fatores carcinogênicos:
- Fatores genéticos;
- Fatores imunológicos – imunossupressão: pessoas com AIDS. Por isso, alguns protocolos quimioterápicos adicionam a imunoterapia, que ajuda o SI;
- Fatores físicos – radiações, como UV (vacas a pasto e Pitbull branco: carcinoma de células escamosas); traumas (sarcomas de aplicação em gatos);
- Fatores químicos – vacinas anticoncepcionais (hiperplasia endometrial cística piometria; tumor de mama), cigarro (câncer de pulmão);
*Gatos: mais comum terem hipoplasia; quando têm neoplasia é maligna;
- Fatores biológicos – vírus do HPV, papiloma vírus, FELV, vírus de leucose bovina.
BENIGNA
Crescimento expansivo: empurra tecidos adjacentes, cresce para “fora”;
Crescimento infiltrativo: entra em tecidos adjacentes e vasos sanguíneos;
Em glândulas e cistos, a velocidade de crescimento pode ser rápida, devido a produção ou presença de substâncias no local;
Complicações acidentais – Ex.: Hemangioma: tumor de células endoteliais que pode causar hemorragia;
Excesso de produção de hormônios: hipófise, testículo, ovário – alterações no feedback negativo.
MALIGNA
Pleomorfismo atípico: anisocitose (célula) e anisocariose (núcleo);
Cresce ininterruptamente – se tratado no início, pode haver sucesso;
Estroma escasso: não tem vasos sanguíneos, só uma massa celular;
Degeneração e necrose: devido ao metabolismo e crescimento desordenados Leva a hemorragia Evolui para calcificação distrófica;
Recidiva comum, pois as células se infiltram nos tecidos.
CARACTERÍSTICAS DA NEOPLASIA MALIGNA
Binucleação;
Atipias nucleares;
Mitoses;
Pleomorfimos.
NOMENCLATURA
NOMENCLATURA:
CÂNCER
Neoplasia maligna.
Câncer in situ
Em local específico;
Muito comum em tumor de glândula mamária – não se espalhou pela glândula toda.
Câncer invasivo
Atinge tecidos adjacentes e vasos sanguíneos.
TUMOR
Aumento de volume;
Pode ter causa inflamatória ou neoplásica.
1. Neoplasia benigna – sufixo “OMA”
2. Neoplasias malignas
Dois tipos:
- Carcinomas;
- Sarcomas.
3. Tumor misto
4. Tumores de origem embrionária
Teratoma – proliferação neoplásica de células de origem embrionária (pode ser qualquer tipo celular); podem se direcionar para qualquer local;
Nefroblastoma;
Retinoblastoma.
EXCEÇÕES
1.TVT – tumor de células redondas (descamam muito facilmente) Geralmente são generelizados, mas não é metástase, ocorre por serem células sanguíneas;
2.Melanoma – tumor de melanócitos MALIGNO; pretos, amarronzados, escuros;
3.Mastocitoma – tumor de mastócitos (alterações no tamanho das células) PODE SER MALIGNO;
4.Mieloma – tumor de medula óssea Não há crescimento nem expansivo nem infiltrativo, mas sim generalizado, por serem células sanguíneas;
5.Astrocitoma – tumor de astrócitos MALIGNO.
*CÉLULAS REDONDAS = CÉLULAS SANGUÍNEAS, GERALMENTE LEUCÓCITOS, QUE NÃO SE ADEREM ENTRE SI*
NEOPLASIAS EPITELIAIS
(*)Epitélio de revestimento: epiderme e mucosas
DISPOSTAS EM GRUPO, DIFERENTE DAS CÉLULAS REDONDAS
NEOPLASIAS MESENQUIMAIS (TC, OSSO, MÚSCULO E CÉLULAS SANGUÍNEAS/REDONDAS)
Células possuem prolongamento (“rabinho”) Diferenciação das epiteliais.
NÃO-HEMATOPOIÉTICAS
- Benignas: sufixo “OMA”;
- Malignas: nome + “SARCOMA”.
HEMATOPOIÉTICAS
- Benignas – NÃO EXISTE;
- Malignas: nome + “OMA”.
*Baço: linfoma (branco) ou hemangiosarcoma (escuro – sangue).
*GRAVAR*
CONSEQUÊNCIAS GERAIS
- Recidivas;
- Caquexia – desnutrição acentuada Ocorre, pois, o animal para de comer devido a dor;
- Síndromes paraneoplásicas;
- Metástases.
*Células neoplásicas não utilizam muita gordura, pois a gordura demora muitopara ser metabolizada pelas mesmas.
SÍNDROME PARANEOPLÁSICA
Manifestações clínicas que muitas vezes acompanham as neoplasias, decorrendo da produção de substâncias com atividade hormonal, da liberação de substâncias vasoativas ou de autoanticorpos produzidos por neoplasias linfoproliferativas. A maior parte pode preceder as manifestações primárias ou metastáticas do câncer e, assim, chamar a atenção para a possibilidade da neoplasia.
(*)Ocorre hipoglicemia, pois afeta o pâncreas.
METÁSTASE
- Disseminação de uma neoplasia primária a estruturas regionais ou a órgãos e estruturas distantes, provocada por embolização ou transporte e implantação de células neoplásicas.
- Orgãos mais comuns de acontecer na MV: pulmão, baço e fígado devido ao grande aporte de sangue que passa por eles.
PROPAGAÇÃO
1.Via sanguínea ou hematogênica: venosa é a mais comum;
2.Via linfática;
3.Via canalicular: broncógena, urinógena ou tubárica;
4.Via celomática: pleura e peritônio;
5.Via implantação autoplásica: coito (TVT), língua para bochecha, luvas do cirurgião para suturas viscerais ou cutâneas (pós exérese).
Angiogênese: células tumorais produzem fatores para produção de novos vasos Processo descoordenado, por isso, ocorrem necroses, degenerações, etc.
GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO
Tipo e fase (inicial, avançada ou terminal);
Microscopicamente considerando o grau de diferenciação celular, a invasividade e o índice mitótico da neoplasia.
Sistema TNM
T = dimensões do tumor primários;
N = comprometimento de linfonodos;
M = metástases.