Metabolismo do glicogênio

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Metabolismo do glicogênio
Bioquímica II
4º Período Biomedicina e Farmácia / FASAR
Profª Nívea Cristina Vieira Neves
Introdução 
• Glicose em excesso → glicogênio
Vertebrados: fígado (10%) e músculos esqueléticos (1-2%)
Glicose no citosol → concentração de 0,4 M → domínio das propriedades osmóticas
Na forma de polímero longo → concentração de 0,01 μM
Introdução 
• Glicogênio → armazenado em grandes grânulos citosólicos
• Glicogênio (partícula β):
21 nm de diâmetro
Até 55.000 resíduos de glicose
2.000 pontas redutoras
• 20 a 40 partículas β: roseta α
Introdução 
• Glicogênio no músculo
• Glicogênio no fígado
Introdução 
• Grânulos de glicogênio → agregados complexos do próprio glicogênio
Enzimas que o sintetizam e degradam
Maquinaria envolvida na regulação dessas enzimas
Introdução 
• Mecanismos de estocagem no fígado e músculo → diferem de forma
sutil nas enzimas
Reflete as diferentes funções do glicogênio em cada um desses dois
tecidos
Introdução 
GLICOGÊNIO INGERIDO NA DIETA
(E AMIDO)
MOLÉCULAS DE GLICOSE LIVRES
HIDROLASES INTESTINAIS
Ação da fosforilase na quebra do glicogênio
• Músculo esquelético e fígado → unidades de glicose das
ramificações externas do glicogênio → entram na via glicolítica →
ação de 3 enzimas:
1. Fosforilase do glicogênio
2. Enzima desramificadora do glicogênio
3. Fosfoglicomutase
• Degradação do glicogênio → Glicogenólise
Ligação α-1→6
Ligação α-1→4
(PLP: co-fator)
Ação da fosforilase na quebra do glicogênio
• Fosforilase: age de forma repetitiva nas pontas não-redutoras até atingir 4
resíduos de glicose de um ponto de ramificação (α1→6)
• Prosseguimento → após ação da enzima de desramificação:
Oligo (α1→6) para (α1→4) glicantransferase
Fosfoglicomutase
Glicose 1-fosfato glicose 6-fosfato
Destinos
• No músculo:
Destinos
• No fígado:
Deficiência de fosforilase hepática
• Doença de Hers ou Glicogenose tipo VI
• Clínica e laboratório: hepatomegalia, leve retardo do crescimento, ↑
triglicérides, colesterol e ácido úrico, hipoglicemia, acúmulo de glicogênio
no fígado
• Tratamento: refeições frequentes e regulares
Deficiência de fosforilase muscular
• Doença de McArdle ou Glicogenose tipo V
Fosforilase → 1ª enzima da via de degradação do glicogênio
Deficiência de fosforilase muscular
• Trabalho muscular intenso
• Na falta de fosforilase → necrose
• Incapacidade em realizar exercícios intensos e prolongados e ocorrência de
dores e câimbras nos músculos exercitados
Deficiência de fosforilase muscular
• Clínica e laboratório:
 Idade adulta
 Curso benigno e restrito à musculatura esquelética
 Câimbras ao exercício → fadiga fácil
 Incapacidade de realizar trabalho muscular intenso ou prolongado
Ausência de elevação de lactato ou piruvato no sangue após exercício, em contraste com aumento de 2
a 5 vezes no indivíduo normal
Deficiência de fosforilase muscular
• Clínica e laboratório:
Mionecrose e mioglobinúria em tentativa em tentativa de exercício
físico intenso
Aspecto microscópico: acúmulos de glicogênio nas fibras musculares
Deficiência de fosforilase muscular
• Tratamento:
Evitar exercício físico intenso
Glicogenose tipo Ia
• Deficiência da enzima glicose-6-fosfatase
• Doença de von Gierke
Enzima responsável pela liberação de glicose para o sangue
• Órgão acometido: fígado
Glicogenose tipo Ia
• Consequências metabólicas:
Hipoglicemia
Acidose láctica: ↑ lactato
↑ ácido úrico
Hiperlipidemia: depósito anormal de gordura
Glicogenose tipo Ia
• Desordens hematológicas:
Disfunção das plaquetas: prolongamento do tempo de sangramento
Neutropenia
Glicogenose tipo Ia
• Alterações GI:
Diarreia intermitente: sobrecarga de glicose e lactose
Enzima presente na mucosa do delgado
Glicogenose tipo Ia
• Clínica:
Hipoglicemia: palidez, suor frio e convulsões
Aumento do tamanho do fígado
Doença descrita nos primeiros 28 dias de nascimento (neonatal)
Obesidade troncular e face de boneca
Atraso no crescimento estatural
Glicogenose tipo Ia
• Tratamento:
Dieta: amido cru (Maisena) a cada 2-4 horas, com água fria
Redução da ingesta lipídica
Isenção de frutose e galactose
Glicogenose tipo Ib e Ic
• Ib: deficiência de glicose 6-fosfato translocase (T1)
• Ic: deficiência de transportador de Pi (T3)
Glicogenose tipo II
• Doença de Pompe
• Herança autossômica recessiva:
 Prevalência rara → 1:100.000 nascimentos
• Deficiência da enzima lisossomal: maltase ácida (α-glicosidase ácida)
• Acúmulo de glicogênio nos lisossomos → disfunções / danos celulares (músculos cardíaco,
respiratório e esquelético)
• Tratamento: infusão enzimática
Glicogenose tipo II
• Apresenta-se sob três formas:
1. Tipo IIa: forma infantil (deficiência enzimática total)
2. Tipo IIb: forma juvenil
3. Forma adulta (deficiência enzimática parcial: 3-25%)
Glicogenose tipo II
• Comprometimento multi-sistêmico:
Muscular
Cardíaco e visceral
SNC e sistema nervoso periférico
Glicogenose tipo IIa
1. Tipo IIa: forma infantil → sintomas aparecem no 1º mês de vida:
 Atraso motor
 Dificuldade respiratória
 Insuficiência cardíaca progressiva
 Hipotonia e fraqueza muscular severa
Glicogenose tipo IIa
 Acúmulo de glicogênio: fígado, musculatura (inclusive cardíaca) e SNC
 Crianças não têm controle de cabeça e não são capazes de sentar
 Massa muscular normal
 Expectativa de vida: 2 anos
Glicogenose tipo IIa
Glicogenose tipo IIb
2. Tipo IIb: forma juvenil → curso mais lento (2 anos de idade):
 Debilidade muscular e hipotonia
 Sem comprometimento cardíaco
 Alguns casos: comprometimento respiratório, hepatomegalia e macroglossia
 Prognóstico: óbito entre a 2ª e 4ª década de vida, por falha respiratória
Glicogenose tipo II
3. Forma adulta:
 Fraqueza muscular a partir dos 30 anos
 Deficiência respiratória por comprometimento dos músculos do
diafragma e intercostais
 Sem hepatomegalia, cardiomegalia e macroglossia
Glicogenose tipo II – forma adulta
Glicogenose tipo III
• Doença de Forbes-Cori
• Deficiência da enzima desramificadora α-1→6 glicosidase
• Mais comum e menos intensa:
1. Forma IIIa: fígado e músculo
2. Forma IIIb: sem comprometimento muscular
Glicogenose tipo III
• Sintomas (lactente):
 Hipotonia, fraqueza
 Retardo do crescimento
 Hepatomegalia
 Hipoglicemia
Glicogenose tipo III
• Biópsia muscular: achados miopáticos menores
• Tratamento: dieta rica em proteína
• Bom prognóstico
Glicogenose tipo VII
• Doença de Tarui
• Deficiência de fosfofrutocinase muscular (via glicolítica)
• Clínica semelhante ao tipo V (intolerância ao exercício)
Regulação
Fosforilase no músculo
• Ocorre em 2 formas interconversíveis:
Fosforilase a: cataliticamente ativa
Fosforilase b: menos ativa (músculo em repouso)
• Atividade muscular vigorosa: liberação de epinefrina → fosforilação de
resíduo específico de serina na fosforilase b → fosforilase a
Regulação
Fosforilase no músculo
• Ca2+: liga e ativa a fosforilase b cinase
• AMP: liga-se e ativa a fosforilase b (sem transformá-la em a)
Normalização dos níveis de ATP → bloqueio do sítio alostérico de
AMP → fosforilase b com baixa atividade
Regulação
Fosforilase no fígado
• Glucagon: ativa fosforilase b cinase
fosforilase b → fosforilase a
Normalização dos níveis de glicose → ligação num sítio alostérico da
fosforilase a
Fosforilase a
fosfatase
Fosforilase a
fosfatase
Fosforilase
cinase
Glicogenoses tipo VIb, VIII ou IX• Deficiência de fosforilase cinase
• Fígado, leucócitos e músculo
• Fígado aumentado
Glicogênese
Introdução
• Ocorre virtualmente em todos os tecidos
• Predominante: fígado e músculos esqueléticos
UDP-glicose
• Reações de transformação ou polimerização de hexoses → envolvem
nucleotídeos de açúcar
UDP-glicose
Propriedades dos açúcares de nucleotídeos
1. Sua síntese é metabolicamente irreversível → contribui para irreversibilidade das vias
biossintéticas
2. Participam de interações não-covalentes com enzimas → contribui com atividade
catalítica
3. Grupo nucleotidil (UMP ou AMP) → excelente grupo de saída → facilita ataque
nucleofílico pela ativação do carbono do açúcar ao qual está ligado
4. Grupos nucleotídicos → “marcadores” para determinadas reações
Formação de um nucleotídeo de açúcar
Síntese de glicogênio
• Ponto de partida: glicose 6-fosfato
• Músculo: hexocinase I e II
Glicose + ATP glicose 6-fosfato + ADP
• Fígado: hexocinase IV
Síntese de glicogênio
• Parte da glicose ingerida segue uma via indireta até glicogênio
1ª reação
2ª reação
UDP-glicose 
pirofosforilase
Glicose-1-P
3ª reação
Síntese da ramificação
• As ligações α1→6 são formadas pela enzima de ramificação do glicogênio
Amilo (α1→4) para (α1→6) transglicosilase ou glicosil-(4→6)-transferase
Síntese da ramificação
• Ramificações:
Torna glicogênio mais solúvel
Aumenta nº de pontas não-redutoras
Ramificação do glicogênio
Glicogenina 
• Glicogênio sintase → não pode iniciar uma cadeia nova de glicogênio a
partir de moléculas de glicose
• Necessidade de um molde preexistente
Início da síntese de glicogênio pela glicogenina
Proteína tirosina
glicosiltransferase
glicogenina
glicogenina
glicogenina
Glicogênio
sintase
Glicogênio sintase
Enzima ramificadora
Regulação
Glicogênio sintase é:
… ativada por:
• Insulina
• [Glicose 6-P]
• [Glicose]
… inibida por:
• Glucagon
• Epinefrina
GSK3 = glicogênio sintase cinase
CKII = proteína cinase
PP1 = fosfoproteína fosfatase
Glicogenose tipo IV
• Doença de Andersen
• Deficiência da enzima ramificadora (amilo-1,4-1,6 glicosidase)
• Acomete principalmente o fígado
Glicogenose tipo IV
• Clínica:
Hepatoesplenomegalia
Alterações neuromusculares
Não há tratamento eficaz
Transplante de fígado
Regulação recíproca
Glicogênio sintase x Glicogênio fosforilase