Drogas antifúngicas

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA
DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E 
IMUNOLOGIA
Drogas antifúngicas
Outubro- 2017
Analice Azevedo
Luiz Gustavo de Oliveira
Luiz Gustavo de Oliveira
Luiz Gustavo de Oliveira
Luiz Gustavo de Oliveira
Luiz Gustavo de Oliveira
Luiz Gustavo de Oliveira
Dezembro-2018
Antifúngicos
• As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo
menor que as drogas antibacterianas:
ÆFungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais)
• Busca-se agentes antimicóticos mais específicos.
• Aumento a partir da década de 80:
↑Infecções fúngicas
sistêmicas
9 Incremento dos métodos diagnósticos
9 Uso de procedimentos invasivos
9 Surgimento de novas doenças
imunossupressoras (Ex: HIV)
Æ Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos
fármacos antifúngicos
Anfotericina B
Nistatina
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Flucitosina
Cetoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Caspofungina
Ravuconazol
Posaconazol
Voriconazol
Formulações 
lipídicas da 
anfotericina B
Micafungina
Anidulafungina
Histórico dos Antifúngicos
Streptomyces noursei
Streptomyces nodus
Classificação dos antifúngicos
Naturais:
Antibióticos
Produzido por microrganismos, 
que inibem ou matam outros 
microrganismos.
Sintéticos ou semi-sintéticos:
Quimioterápicos
Sintetizados em laboratório.
9 Polienos
9 Griseofulvina
9 Flucitosina
9 Derivados azólicos
9 Alilaminas
9 Derivados Morfolínicos
9 Equinocandinas
9 Nicomicinas
9 Sordarinas
9 Ciclopirox olamina
Classificação dos Antifúngicos
Mecanismo de Ação
Polienos
(Anfotericina B, Nistatina)
Azóis
(Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol)
Alilaminas
(Terbenafina)
1. Antifúngicos que interferem na membrana celular
Polienos – Estrutura Geral
Antibióticos Polienos
Streptomyces nodosus
Streptomyces noursei
Streptomyces natalensis Streptomyces griseus
• Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica –
alteração da permeabilidade
Polienos – Mecanismo de Ação
• Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascata
reações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos)
Polienos – Mecanismo de Ação
Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros
Polienos
Anfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus
- Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade)
- 1990: Formulações lipídicas (alto custo)
- Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C.
neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. e etc)
- Uso sistêmico
- Em associação com Flucitosina (diminuição qtde)
• Nistatina: isolada de Streptomyces noursei
- Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral)
- De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na
forma de pomadas e cremes vaginais
- Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbios
gastrointestinais)
Polienos
Derivados Azólicos
A classe pode ser dividida estruturalmente: 
1) Imidazóis (2 N no anel azol):
Imidazóis
Cetoconazol:
• Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]);
• Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose;
• Espécies de Candida spp. e dermatófitos;
• Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis;
• Toxicidade: gástrica e hepática
Miconazol: potente atividade contra Candida spp.
(Candida albicans) e dermatófitos
Imidazóis tópicos: micoses superficiais
(dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor)
Derivados Azólicos
2) Triazóis (3 N no anel azol):
Triazóis
Fluconazol:
• Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H.
capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos
• Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos
• Administração oral ou intravenosa
• Baixa toxicidade
• Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes
Itraconazol:
• Administração oral ou intravenosa
• Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S.
schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos
• Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus
fumigatus
• Efeitos tóxicos raros
Triazóis
Voriconazol:
• Novo triazol de amplo espectro
• Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, 
Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., 
fungos dematiáceos e dimórficos
• Resistência: zigomicetos
• Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou 
com infecção refratária a outros antifúngicos
• Baixa toxicidade
Azóis – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese do Ergosterol : 
Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase)
Dano à membrana plasmática de levedura 
causado por Miconazol
Alilaminas
Butenafina
Naftifina
• Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente 
onicomicoses)
• Uso tópico e oral
• Poucos efeitos tóxicos
Tópico
Sistêmico
Alilaminas- Mecanismo de Ação
Derivados Morfilínicos
Amorolfina
• Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses
(cremes e esmaltes)
• Atividade fungicida
• Poucos efeitos adversos
Amorolfina – Mecanismo de Ação
• Inibição da síntese de
ergosterol em 2 processos
enzimáticos suscessivos:
(redutase e isomerase)
• Inibição em vias diferentes
das alilaminas e derivados
azólicos
2. Antifúngicos que interferem na parede celular
Equinocandina
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Equinocandina – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a
integridade da parede – lise da célula
Polioxinas e Nicomicinas
• Peptídeos nucleosilados
• Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina
sintase
• Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentosos
oportunistas
• Melhor ação contra leveduras
3. Antifúngicos que interferem na mitose
Griseofulvina
• Isolada a partir do Penicilium griseofulvum
• Uso oral para tratamento de dermatofitoses
• Atividade fungistática – Trichophyton, Microsporum e
Epidermophyton
• Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais,
relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.
Griseofulvina – Mecanismo de Ação
Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindo
formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo).
4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico
Flucitosina
• Atua como um antimetabólito
• Análogo da pirimidina fluorada
• Via oral
• Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos 
dematiáceos (cromoblastomicoses)
• Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol
• Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans
(alterações na enzima citosina desaminase)
• Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas)
Flucitosina – Mecanismo de Ação
↓dTTP
5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica
Sordarinas
• Inibe seletivamente o fator de elongação EF2
(responsável pela translocação do ribossomo ao
longo da cadeia polipeptídica durante a síntese
proteica)
• Atividade in vitro contra: C. albicans e
Cryptococcus neoformans
Ciclopirox olamina
• Uso tópico;
• Mecanismo de ação: quelante de íons di e
trivalentes necessários para as atividades
enzimáticas e da cadeia respiratória das céls
fúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência na
captação de aminoácidos e nutrientes
• Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos e
leveduras
Resistência às drogas antifúngicas
• Estudos com C. albicans e outras espécies
• Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans
• Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir
ou modificar os agentes antifúngicos
• Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as
células
• Formaçãode biofilmes
Mecanismos de 
Resistência às drogas 
antifúngicas
Resistência aos Azóis
Alteração do alvo 
Fluconazol : C. albicans e C. krusei
Itraconazol: A. fumigatus
Mutação no gene ERG11:
- Síntese de uma lanosterol 14-alfa 
demetilase alterada
- Superexpressão de ERG11
Resistência aos Azóis
Bomba de efluxo
Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. krusei
Itraconazol: A. fumigatus
A indução da expressão da principal bomba de 
efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas) 
Alteração ou diminuição no conteúdo de 
ergosterol
• C. albicans
• C. glabrata
• C. krusei
• C. lusitaniae
Resistência aos derivados poliênicos
Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou da
uracil fosforribosiltransferase
• C. albicans e C. glabrata
Resistência a fluocitocina
Testes de Susceptibilidade 
• Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de
dois ou mais fármacos contra o organismo testado
• Correlação com a atividade antifúngica in vivo
• Monitoramento de resistência entre uma população
normalmente susceptível
• Avaliação de novas drogas antifúngicas
• Métodos qualitativos e quantitativos (CIM)
Antifungigrama realizado a Candida
albicans en agar de Shadomy.
Se observan los halos de inhibición
generados frente a 9 antifúngicos
diferentes.
Para fins de padronização, o método aceito
internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and
Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National
Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em
meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas.
Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo