Antifúngicos: Mecanismos e Indicações

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Ana Caroline Abdo – MEDUP TXIX 
 
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AULA 9 – ANTIFÚNGICOS 
RELEMBRANDO DA MICROBIOLOGIA 
EUCARIONTES 
Filamentosos 
• Aparelho Vegetativo HIFAS 
• Conidiogênese para propagação (Conídios= 
infectante) 
Leveduriformes Pseudohifas 
Dimorfismo (patogênicos) 
• A 25°C Filamentoso 
• A 37°C Leveduriforme 
 
Agentes Antifúngicos 
Em evolução – alta incidência da doença 
Tradicionais Anfotericina B e Fluorocitosina 
Novos agentes ativos sistemicamente e novas 
formulações de agentes antigos que fornecem 
eficácia comparável ou mesmo superior, com 
toxicidade menor 
CÉLULA FÚNGICA E LOCAIS DE AÇÃO 
 
 
AGENTES ANTIFÚNGICOS SISTEMICAMENTE 
ATIVOS 
POLIENOS 
Anfotericina B e suas formulações lipídicas são 
antifúngicos macrolidios polienos usados em 
infecções graves (IV ou tópico) 
Nistatina somente em aplicação tópica 
A estrutura básica é composta de um grande anel 
lactâmico com uma cadeia lipofílica rígida e uma 
porção hidrofílica flexível 
 
ANFOTERICINA B 
Anfotericina B possui sete ligações duplas que 
podem ser inativadas por calor, luz e pH 
Formulação IV (anfotericina B desoxicolato) 
Formulações lipídicas (lipossomal), diminuir a 
toxicidade 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Ligação ao esgosterol da membrana 
Formação de canais iônicos que destroem a 
integridade osmótica e levam a morte 
Ligação no colesterol (mamíferos) é responsável 
pela toxicidade 
Dano direto pela oxidação da própria 
anfotericina B (ação rápida via radicais livres) 
 
 
ESPECTRO DE AÇÃO: 
• Candida 
• Cryptococcus neoformans 
• Aspergillus spp 
• Zigomicetos 
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• Patógenos dimórficos endêmicos 
(Blastomyces dermatitidis, Coccidioides 
immitis, Histoplasma capsulatum, 
Paracoccidioides brasiliensis e Penicillium 
marneffei) 
 
LIMITAÇÕES: 
Podem ser resistentes: Aspergillus terreus, Fusarium 
spp., Trichosporon spp. e certos fungos demácios 
Suscetibilidade reduzida em: Candida guilliermondii, 
C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae e C. rugosa 
Resistência está associada a redução no ergosterol 
 
INDICAÇÕES PRINCIPAIS: 
• Candidíase invasiva 
• Criptococose 
• Aspergilose 
• Mucormicose 
• Blastomicose 
• Coccidioidomicose 
• Histoplasmose 
• Paracoccidioidomicose 
• Peniciliose 
• Esporotricose 
 
FARMACOCINÉTICA: 
É amplamente distribuída em vários tecidos e órgãos, 
incluindo fígado, pâncreas, rim, medula óssea e 
pulmão 
Ainda que em pequenas quantidades é efetiva em 
infecções no SNC (intratecal) 
 
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL 
Formulações lipídicas recomendadas para pacientes 
que não responderam o convencional e para pessoas 
com função renal deficiente 
 
TOXICIDADE: 
Nefrotoxicidade 
Relacionados à infusão como febre, calafrios, 
mialgias, hipotensão e broncoespasmo 
 
AZÓIS 
Divisão por estrutura em imidazóis (2 moléculas de 
nitrogênio no anel azol) e os triazóis (3 moléculas de 
nitrogênio no anel azol) 
Imidazol de ação sistêmica somente CETOCONAZOL 
Todos os triazóis possuem ação sistêmica – 
fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol 
Ravuconazol albaconazol e isavuconazol (em 
avaliação) 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Imidazóis e triazóis agem por inibição da enzima 14-α-
demetilase do lanosterol dependente do citocromo 
fúngico p-450 
Impede a síntese da membrana 
Dependendo do fungo pode atuar como fungistático 
ou fungicida 
 
 
 
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VIA METABÓLICA DO ERGOSTEROL 
 
 
CETOCONAZOL 
Membro lipofílico oralmente absorvido 
Espectro de atividade inclui os patógenos dimórficos 
endêmicos – Candida spp., C. neoformans e Malassezia 
spp 
Absorção oral irregular necessita de pH gástrico 
ácido 
Caráter lipofílico assegura penetração em tecidos 
adiposos e purulentos, devido a sua ligação à 
proteína (>99%) penetra pouco no SNC 
 
TOXICIDADE: 
Pode causar sérios efeitos adversos incluindo 
toxicidade gástrica e hepática, náusea, vomito e 
erupções 
Altas doses causam efeitos endócrinos 
Novos agentes mais potentes e menos tóxicos, seu 
uso está bastante limitado 
 
INDICAÇÕES: 
Melhor agente de segunda linha para o tto de formas 
não meníngeas e sem risco à vida de Histoplasmose, 
blastomicose, coccidioidomicose e 
paracoccidioidomicose em indivíduos 
imunocompetentes 
Similarmente, ele pode ser utilizado no tratamento 
de candidíase mucocutânea e esporotricose 
linfocutânea 
 
 
FLUCONAZOL 
Triazól de primeira geração, com excelente 
biodisponibilidade oral e baixa toxicidade 
Ativo contra a maioria das espécies de Candida spp, C. 
neoformans, dermatófitos, Trichosporum spp., 
Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, 
Paracoccidioides brasiliensis 
 
LIMITAÇÕES: 
Suscetibilidade diminuída: C. krusei (intrinsecamente 
resistente) e C. glabrata (altas doses 800 mg/dia) 
Resistência pode se desenvolver quando utilizado na 
Histoplasmose 
Atividade limitada contra Blastomices dermatitidis 
Não é ativo contra os fungos oportunistas, incluindo 
Aspergillus spp., Fusarium spp. e Mucormicetos 
 
FARMACOCINÉTICA/TOXICIDADE: 
Agente solúvel em água e pode ser administrado por 
VO ou IV 
Ligação proteica fraca com distribuição a todos os 
órgãos e tecidos, inclusive SNC 
Efeitos colaterais graves como dermatite esfoliativa 
ou insuficiência hepática são comuns 
 
INDICAÇÕES: 
Devido à baixa toxicidade, facilidade de 
administração, e atividade fungistática contra a 
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maioria dos fungos leveduriformes, o fluconazol tem 
um papel importante no tratamento de candidíase, 
criptococose e coccidioidomicose 
Terapia primária na candidemia e candidíase mucosa 
e como profilaxia 
Terapia de manutenção de meningite criptocócica 
(AIDS) 
Agente de escolha na meningite por Coccidioidis 
immitis 
Segunda linha na histoplasmose, blastomicose e 
esporotricose 
 
 
ITRACONAZOL 
Triazól lipofílico uso oral, cápsula, solução e IV 
Ativo contra Candida spp., C. neoformans, Aspergillus 
spp., dermatófitos, bolores demácios, Sporothrix 
schenckii e dimórficos endêmicos 
Atividade contra cepas resistentes ao fluconazol de 
C. glabrata e C. krusei 
Cepas resistentes de A. fumigatus são raras 
Zigomicetos e Fusarium são resistentes 
 
FARMACOCINÉTICA: 
Absorção oral é instável e requer pH gástrico ácido 
A absorção é intensificada com solução oral quando 
dada em jejum 
Possui alta ligação proteica 
Ação fungistática em leveduras e fungicida em 
Aspergillus 
 
 
 
UTILIZAÇÃO: 
• Candidíase hematogênica (não avaliado), útil 
nas formas cutânea e mucosa 
• Escolha para esporotricose linfocutânea sem 
risco de vida e nãomeníngeas, 
histoplasmose, blastomicose e 
paracoccidioidomicose 
• Utilizado em infecções dermatofíticas 
• Útil na coccidioidomicose não-meníngea, e 
no tratamento de manutenção da meningite 
criptocócica 
 
INTERAÇÃO E TOXICIDADE: 
Ao contrário do fluconazol as interações 
medicamentosas são comuns 
Hepatotoxicidade grave é rara, outros efeitos como 
intolerância gastrointestinal, hipocalemia, edema e 
erupções ocorrem ocasionalmente 
 
 
VORICONAZOL 
Novo triazól de amplo espectro com atividade contra 
Candida spp., C. neoformans, Trichosporum spp., 
Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos demacios e 
patógenos dimórficos 
Ativo contra C. krusei, C. albicans e C. glabrata com 
suscetibilidade reduzida ao fluconazol 
Não é ativo contra zigomicetos 
Atividade contra resistentes a anfotericina B como 
Aspergillus terréus 
Disponível na forma oral e IV, com excelente 
penetração no SNC e outros tecidos 
Fungistático para leveduras e fungicida para 
Aspergillus spp 
 
 
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INDICAÇÕES: 
Possui indicação primária para aspergilose invasiva e 
candidíase 
Indicado para pacientes intolerantes ou com 
infecções refratárias a outros agentes antifúngicos, 
inclusive com abscessos cerebrais 
 
TOXICIDADE E INTERAÇÕES: 
Aproximadamenteum terço dos pacientes 
apresentam alterações visuais, no geral é bem 
tolerado 
Outros efeitos incluem alterações em enzimas 
hepáticas, reações cutâneas e alucinações ou 
confusão 
Interações com medicamentos metabolizados pelo 
sistema enzimático hepático p-450 são comuns 
 
 
POSOCONAZOL 
É um derivado triazólico semelhante ao itraconazol 
Potente atividade contra Candida, Cryptococcus, 
fungos dimórficos e filamentosos, incluindo 
Aspergillus e os Mucormicetos 
Disponível somente como suspensão oral de 
liberação imediata 
Em contraste com o voriconazol, a absorção é 
aumentada com a ingestão de alimentos e maior com 
refeições ricas em gorduras 
Pode existir grande variabilidade na concentração 
sérica sugerindo monitoramento 
Similar ao voriconazol, apresenta atividade 
fungistática contra fungos leveduriformes e 
fungicida contra Aspergillus spp 
FDA aprovou para a profilaxia de infecções fúngicas 
invasivas nos receptores de transplantes de células-
tronco hematopoiéticas com doença do enxerto 
versus hospedeiro, em pacientes com malignidades 
hematológicas e neutropenia prolongada e para 
candidíase orofaríngea 
Geralmente bem tolerado 
Os eventos adversos mais comuns são leves e 
incluem desconforto gastrointestinal, erupção 
cutânea, rubor facial, boca seca e dor de cabeça 
Como em outros azólicos, toxicidade hepática tem 
sido descrita e o monitoramento dos testes de 
função hepática é recomendado, antes e durante o 
tratamento 
Interações com outras drogas que são metabolizadas 
pelo sistema enzimático P450 hepático são comuns 
 
 
EQUINOCANDINAS 
Nova classe, altamente seletiva de lipopeptídios 
semisintéticos 
Inibem a síntese de β-(1,3) - glucanas, constituinte da 
parede celular 
β-(1,3) - glucanas não está presente em mamíferos 
Glucanas são importantes na divisão e no 
crescimento celulares 
 
 
 
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CASPOFUNGINA 
ESPECTRO DE AÇÃO: 
Espectro de atividade está limitado aos fungos em 
que as β-(1,3) - glucanas fazem parte do componente 
glucâmico da parede celular 
Ativos principalmente para Candida spp e Aspergillus 
spp 
São inativas contra C. neoformans, Trichosporon spp., 
Fusarium spp. e outros bolores hialinos e 
Mucormicetos 
A resistência é rara 
 
INDICAÇÕES: 
Todas têm espectro e potência similares contra 
espécies de Candida (fungicida) e Aspergillus 
(fungistática) 
Caspofungina é aprovada para candidíase invasiva, 
incluindo candidemia, e para aspergilose invasiva 
refratária ou intolerantes 
Anidulafungina é aprovada para candidíase esofágica 
e candidemia 
Micafungina é aprovada para candidíase esofágica, 
candidemia e prevenção de candidíase invasiva 
 
FARMACOCINÉTICA E TOXICIDADE: 
Administração IV 
Alta ligação proteica (>95%) 
Distribuição a todos os órgãos – SNC baixa 
São bem toleradas e pouca interação 
medicamentosa 
 
 
ANTIMETABÓLITOS 
 
FLUCITOSINA (5-FLUOROCITOSINA, 5FC) 
Único antifúngico antimetabólito disponível 
Ação por interferência com a síntese DNA, RNA e 
proteínas na célula fúngica 
Sua entrada na célula é via citosina permease e é 
deaminada em 5-fluoruracil (5-FU) 
O 5-FU é convertido em 5-fluoruridílico, que então 
compete com o uracil na síntese do RNA, resultando 
em RNA defeituoso e inibição do DNA e síntese 
proteica 
Espectro limitado a Candida spp., C. neoformans, 
Saccharomyces cerevisiae e bolores demácios 
selecionados 
Resistência primária é rara, mas pode ocorrer em 
monoterapia para Candida spp. e C. neoformans 
Não é ativa contra Aspergillus e zigomicetos e outros 
bolores hialinos 
Solúvel em água com excelente biodisponibilidade 
por via oral 
Altas concentrações no soro, liquor e outros líquido 
orgânicos 
As reações adversas são observadas quando a 
flucitosina excede 100µg/ml e incluem supressão da 
medula óssea, hepatotoxicidade e intolerância 
gástrica 
Não é utilizada em monoterapia devido a propensão 
a resistência 
As combinações de flucitosina com anfotericina B ou 
fluconazol mostraram-se eficazes no tratamento da 
criptococose e candidíase 
 
ALILAMINAS 
Terbinafina – Agente sistêmico 
Nafitifina – Agente tópico 
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Estes agentes inibem a enzima esqualeno epoxidase, 
que resulta numa diminuição no ergosterol e um 
aumento no esqualeno dentro da membrana celular 
fúngica 
 
TERBINAFINA 
Antifúngico lipofílico de amplo espectro que inclui 
dermatófitos, Candida spp., Malassezia furfur, C. 
neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., S. 
schenkii e Penicillium marneffei 
Disponível via oral e tópico 
Alcança altas concentrações em tecidos adiposos, 
pele, cabelo e unhas 
Eficaz no tratamento de virtualmente todas as 
dermatofitoses, incluindo onicomicose 
Exibe poucos efeitos colaterais 
Demonstra efetividade clínica em esporotricose e 
cromoblastomicose 
Promissora no tratamento de infecções causadas por 
Candida spp. resistentes ao fluconazol, quando 
utilizada em combinação com o fluconazol 
 
GRISEOFULVINA 
Agente oral utilizado no tratamento de infecções 
causadas por dermatófitos 
Interrompe o crescimento fúngico pela interação 
com microtúbulos dentro da célula fúngica, 
resultando numa inibição da mitose 
Considerada de segunda linha no tratamento de 
dermatofitoses 
Agentes mais novos como o itraconazol e a 
terbinafina são de ação mais rápida e fornecem maior 
eficácia 
Está associada a efeitos colaterais brandos incluindo 
náusea, diarreia, dor de cabeça, hepatotoxicidade, 
erupções e efeitos colaterais neurológicos 
 
OUTROS ANTIFÚNGICOS 
 
 
ANTIFÚNGICOS TÓPICOS 
Disponível uma grande variedade de preparações 
tópicas para tratamento de infecções fúngicas 
cutâneas, superficiais e de mucosa 
Maioria das classes de antifúngicos, incluindo 
polienos (anfotericina B, nistatina, pimaracina), 
alilaminas (naftifina e terbinafina) e numerosos 
imidazóis e agentes variados 
 
FORMAS FARMACÊUTICAS: 
Para infecções cutâneas e onicomicoses estão 
disponíveis: cremes, loções, pomadas, pós, aerossóis 
e esmalte 
Infecções mucosas são melhor tratadas com 
suspensões, comprimidos, pastilhas, supositórios e 
óvulos 
 
CRITÉRIOS DE ESCOLHA: 
A escolha tópica ou sistêmica depende da: 
1. Condição do hospedeiro 
2. Tipo e extensão da infecção 
Infecções dermatofíticas cutânea, candidiase oral e 
vaginal responderão bem a terapia tópica 
Natureza refratária das onicomicoses ou tinea 
capitis, requer geralmente terapia sistêmica em 
longo prazo 
 
 
 
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LANÇAMENTOS: 
Agentes novos como a sordarinas e azosordarinas, 
interagem com um novo alvo o fator de alongamento 
3, que é essencial à síntese proteica fúngica 
A inibição da síntese da quitina na parede celular pela 
Nicomicina Z fornece uma nova abordagem que pode 
ser útil na adaptação a outros inibidores da síntese da 
parede celular ou membrana celular 
 
 
NOVOS MEMBROS DE CLASSES: 
Para agentes já estabelecidos os modos de ação e 
espectro de atividade são semelhantes aos outros 
membros da classe 
Melhoram as propriedades farmacocinéticas e 
farmacodinâmicas, diminuem a toxicidade e 
interações medicamento a medicamento ou incluem 
uma atividade melhorada para determinado fungo 
atualmente resistente 
 
RESISTÊNCIA: 
Todas as evidencias sobre resistência a antifúngicos 
vem dos estudos com Candida albicans e outras 
espécies de Candida 
Ao contrário das bactérias não existem evidências 
que os fungos são capazes de destruir ou modificar 
os antifúngicos 
Genes de resistência não são transmissíveis de célula 
a célula 
Mecanismos envolvidos são: bomba de efluxo 
multidroga, alterações do alvo e acesso reduzido aos 
alvos medicamentosos 
Se desenvolve lentamente e envolvem alterações 
estruturais em determinadas espécies que foram 
expostas ao antifúngico previamente 
 
FATORES CLÍNICOS QUE CONTRIBUEM À 
RESISTÊNCIA:A terapia pode falhar embora a droga seja ativa 
Fatores que influenciam: 
1. Condição imune do hospedeiro 
2. Local e a gravidade da infecção 
3. Presença de corpo estranho (cateter ou 
enxerto vascular) 
4. Atividade da droga no local da infecção 
5. Dose e a duração da terapia 
6. Adesão do paciente com o regime 
antifúngico 
 
TESTE DE SUSCETIBILIDADE: 
Estão disponíveis para leveduras 
São pouco solicitados, mas já existem normas e 
padronização 
Bastante utilizados no desenvolvimento de novas 
drogas 
Fornece os resultados in vitro e sob condições 
padronizadas