Glicosídeos cardioativos - resumo

Prévia do material em texto

Giovanna Rêgo 16/04/2020 
[Glicosídeos_cardiotônicos] 
Resumo de farmacognosia 
Giovanna Rêgo 
 
Os glicosídeos cardiotônicos sempre serão 
conjugados.
Sua principal função é aumentar a tonicidade 
cardíaca, ou seja, melhora a performance (tônus) do 
m. cardíaco. Porém, tem alto nível de toxicidade 
cardíaca. 
Isto ocorre, pois, seu índice terapêutico é 
majoritariamente baixo, já que a dose efetiva 
terapêutica é muito próxima da dose tóxica. 
O índice terapêutico é calculado dividindo a dose 
tóxica pela dose efetiva. 
IT = dose tóxica 
 dose efetiva 
Por conta disso não pode ser feito o uso destes 
ativos em forma de chá, já que não se sabe a 
quantidade que tem no extrato. Trazendo um 
grande risco para quem o ingerir por não saber se 
está dentro da dose efetiva ou da dose tóxica, que 
são muito próximas. 
Ele também pode ser chamado de glicosídeo 
esteroidal (vem da sua estrutura pois se assemelha 
a estrutura de hormônios com características 
lipofílicas), glicosídeo digitálico (vem do gênero 
Digitalis, nome restrito a ativos vindos de plantas 
deste gênero) ou glicosídeo cardioativo (= a 
cardiotônico). 
 
Glicosídeos cardiotônicos são encontrados somente 
em angiospermas, vegetais altamente superiores. 
Possuem frutos e flores. 
Todos os órgãos vegetais possuem um percentual 
pequeno de cardioativo, logo, ele está em pequenas 
quantidades pela planta. Diferente dos alcalóides 
que tem abundantes quantidades em partes das 
plantas 
 
Este grupo possui três porções em sua estrutura: 
- Anel lactônico; 
- Núcleo esteroidal; e 
- Açúcar (pode ou não aparecer). 
 
Em relação aos açúcares, eles podem ter até 4 
oses ligadas. Quando esta parte é formada somente 
por glicose chamamos de GLICOSÍDEOS, e quando 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
ela é formada por outros açúcares chamamos de 
HETEROSÍDEOS. 
Nas moléculas que não possuem a porção de 
açúcar chamamos de AGLICONA, que significa sem 
(a-) açúcar (-glicona). 
VER NO FÓRUM A PERGUNTA SOBRE AS 
HIDROXILAS PARA ESCREVER AQUI. 
O nome esteroidal vem da palavra esteroide, já que 
o núcleo esteroidal se assemelha muito com a 
molécula de colesterol, trazendo uma característica 
lipídica para esta porção da molécula. 
Para ser uma genina de cardioativo precisa ter: 
- Esqueleto tetracíclico característico dos 
esteroides; 
- Ter no mínimo duas hidroxilas; 
- Ter uma metila; e 
- Ter um anel lactônico. 
Já para os anéis lactônicos, designamos que 
quando o anel possui 5 “lados”, pentagonal, 
chamamos de CARDENÓLIDOS, e quando ele possui 
6 “lados”, hexagonal, chamamos de 
BUFODIENÓLIDOS. 
 
Os cardenólidos são os mais presentes na natureza. 
 
Os cardioativo tem a capacidade de agir no músculo 
cardíaco, ou seja, a capacidade de ativar os 
barorreceptores, ativando a contratilidade cardíaca. 
Esse grupo precisa, então, de uma estrutura 
química capaz de complexar o receptor cardíaco e 
aumentar a força de contração. 
Então o aumento de tonicidade é a capacidade de 
aumentar contração, fruto da sua capacidade de 
interação com os receptores cardíacos. 
Os heterosídeos cardioativos são mais potentes que 
a genina correspondente. 
Heterosídeo cardioativo = genina (anel lactônico e 
núcleo esteroidal) + açúcar. 
Quem exerce a ação no músculo cardíaco é a 
genina. Então pode-se concluir que: 
- Genina: tem ação cardíaca 
- Açúcar: não tem ação cardíaca 
- Genina e açúcar: aumento da ação cardíaca 
Por que o açúcar potencializa a ação dos 
cardioativos? 
 As hidroxilas do açúcar favorecem a 
estereoquímica, ou seja, a afinidade com o receptor. 
Aumentando a força de ligação porque todas as 
hidroxilas fazem pontes de hidrogênio com o 
receptor e deixam uma ação mais potente. 
 
1 – A presença do açúcar faz pontes de hidrogênio 
com o receptor, potencializando a ação da genina. 
 
Outro aspecto é que quanto mais açúcar se tem, 
maior a solubilidade, mais hidrossolúvel/polar. Se na 
molécula do cardioativo não houver açúcar, ou seja, 
for uma aglicona, a molécula terá baixa polaridade. 
 
2- Quando a molécula possui a parte de açúcar, 
aumenta a sua hidrossolubilidade, tornando-a polar. 
Na falta do açúcar, a molécula é de baixa 
polaridade. 
 
Também deve-se observar como o ciclo lactônico 
está presente. A atividade cardiotônica da genina 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
só ocorre por conta do heteroátomo (-O-) desta 
porção da molécula. Isto se dá pela polarização que 
este oxigênio traz à molécula. 
Próximo do receptor, quando começam a ocorrer 
as pontes de hidrogênio, este heteroátomo se abre, 
ativando o receptor pela troca iônica. Se não houver 
o heteroátomo, o anel carbônico não vai “se abrir” 
sozinho, já que os carbonos juntos formam 
moléculas estáveis. 
 
3- A presença do anel lactônico com heteroátomo, 
permite a polarização do mesmo e a ativação do 
receptor pela capacidade de abertura do anel 
lactônico. 
 
A capacidade máxima de encadeamento/ligação 
ao receptor é quando o núcleo esteroidal está na 
isomeria espacial ABCD, ou seja, cis-trans-cis-cis. 
Este é o melhor encaixe espacial no receptor que 
confere a maior atividade. 
 
 
4- A maior atividade confere a quando o núcleo 
esteroidal está na configuração ABCD, que no caso 
seria cis-trans-cis-cis. 
 
. 
5- A insaturação do ciclo A leva a uma diminuição 
da atividade. 
 
A presença do açúcar é fundamental para a 
possibilidade de ação farmacológica. Caso não 
tenha o açúcar, a hidroxila fica vulnerável à 
esterificação por outra molécula, a ser agredida ou 
sofrer reação por outra molécula. 
Se outra molécula se ligar à hidroxila, na falta do 
açúcar, ocorre um prejuízo da ação farmacológica. 
 
6- Ocorre prejuízo na ação farmacológica pela 
esterificação da hidroxila na falta do açúcar ligado 
a ela. 
 
Podemos concluir a partir disto que as oses 
protegem a hidroxila do C-3. 
 
Sua primeira característica física é ser um 
tensoativo. Tensoativo é uma substância que reduz 
a tensão superficial por ser uma molécula anfipática 
(na mesma estrutura possui caráter polar e caráter 
apolar), tendo a capacidade de formar micelas, de 
reduzir a tensão superficial e de ter ação 
detergente. 
 
1- São tensoativos, moléculas anfipáticas. 
 
2- São sólidos brancos ou incolores. 
 
Em questão da sua solubilidade, ela é muito 
característica para o clorofórmio (CHCl3), mas o 
etanol também consegue arrastar o cardioativo por 
ter média polaridade. E quanto mais oses a genina 
possuir, haverá mais possibilidade de extrair com a 
água. 
O número das hidroxilas da genina também define 
solubilidade. Quanto mais hidroxilas na genina tiver, 
mais hidrossolúvel ela será e vice-versa. 
A digitoxina tem uma molécula de hidroxila a menos 
na genina do que a digoxina. 
- Digitoxina: uma hidroxila >> mais apolar 
A B 
C D 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
- Digoxina: duas hidroxilas >> mais polar 
Esta diferença de polaridade muda tanto que o 
tempo de permanência no corpo fica altamente 
variável: 
- Digitoxina: dura 1 ,6 dias no corpo com 
excreção renal do fármaco inalterado 
- Digoxina: dura 7 dias no corpo com excreção 
renal de metabólitos 
Isto leva a conclusão que somente uma hidroxila leva 
a mudança de solubilidade extrema. Isto leva a 
alterações em métodos de extração de acordo com 
a quantidade de hidroxilas. 
 
3- Os heterosídeos são melhor extraídos com água 
e a genina é melhor extraída com clorofórmio e 
etanol. Isto tudo depende da quantidade de 
hidroxilas, do número de açúcares, etc. 
 
O anel lactônico é suscetível a pH alcalino, já que 
aumentandoa basicidade, tem maior risco de 
polarização. 
 
É possível realizar a hidrólise desses heterosídeos 
cardioativos, ou seja, a separação do grupo de 
açúcar da genina. Esta hidrólise pode ser 
enzimática ou ácida. 
A hidrólise ácida é similar a das antraquinonas. 
Adicionar água, ácido sulfúrico e coloca em 
aquecimento. Desta forma é possível realizar a 
quebra da molécula. 
A hidrólise enzimática consiste no emprego de 
enzimas que clivam a molécula no mesmo local em 
que a hidrólise ácida realiza., só que utilizando 
catalizadores enzimáticos. 
 
 
 Insuficiência Cardíaca Congestiva 
É quando o coração está insuficiente para contrair, 
realizar a função cardíaca de débito cardíaco e 
começa a ter uma congestão. 
O que caracteriza a ICC é: 
- Falta de força cardíaca (normalmente é 
caracterizada pela diminuição de cálcio dentro 
dos retículos sarcoplasmáticos, acarretando a 
falta de força) 
- Redução da complacência (fechar o átrio e o 
ventrículo totalmente, permitir que sejam 
totalmente esvaziados) 
- Redução do débito cardíaco (bombeamento de 
sangue para o corpo) 
Respondendo a essa situação, o organismo estimula 
o sistema nervoso simpático para tentar 
compensar esse debito cardíaco retardado. O 
sistema nervoso simpático age em beta-1 
promovendo taquicardia (aumenta a frequência 
cardíaca para gerar um melhor perfil de resposta), 
porém se você não tem uma complacência cardíaca 
completa não adianta aumentar a frequência pois 
Hidrólise 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
só irá gerar uma taquicardia e arritmia sem 
melhorar a performance. O que precisa é aumentar 
a contração completa, não a frequência, que irá 
gerar outros problemas pois gera uma taqui-
arritmia. 
O SNS também irá agir em alfa-1 promovendo 
vasoconstrição periférica levando ao risco de: 
- Vasoconstrição periférica renal (acúmulo de 
líquido no tecido subcutâneo que ocorre pelo 
extravasamento de líquido dos vasos linfáticos), 
gerando edema 
- Aumento de pressão arterial 
Como o coração não está promovendo um débito 
cardíaco adequado, começa a ocorrer um acúmulo 
de sangue que se chama de congestão. É uma 
consequência tão grave que pode ocorrer a 
bronco-aspiração do próprio sangue, fazendo com 
que o paciente comece a tossir. Deixando-o em 
uma fase de ICC totalmente descompensada 
podendo levar a congestão e edema pulmonar. 
Praticamente a única indicação para o uso medicinal 
desta planta é para tratar a ICC. 
 
Ocorrem três mecanismos de ação 
simultaneamente (são positivos porque aumenta): 
1- Ação inotrópica positiva 
Tem a ver com a força cardíaca, o aumento 
Ele permite a ligação na subunidade alfa do 
barorreceptor no músculo cardíaco e a ligação 
da genina com o açúcar vai ativar, se ligar na 
subunidade alfa levando a inibição da bomba de 
sódio e potássio ATPase. 
No músculo cardíaco, a bomba de sódio e 
potássio ATPase manda sódio para fora e 
potássio para dentro, contra o gradiente de 
concentração. Ao tomar o cardioativo, este 
mecanismo é inibido por sua ação farmacológica. 
Quando inibe a bomba, vai sobrar sódio dentro, 
pois não ocorre mais o transporte de sódio para 
fora. Com excesso de sódio dentro da célula, este 
sódio excessivo também inibe um outro 
mecanismo que também é uma bomba chamado 
de trocador de sódio por cálcio, uma forma de 
gatilho que as células tem para regular as 
concentrações iônicas. 
Este trocador de sódio por cálcio manda sódio 
para dentro e cálcio para fora. Com a alta 
concentração de sódio na célula, ele inibe este 
outro mecanismo para que também pare de 
jogar mais sódio para dentro da célula. 
Com esta inibição, o cálcio não é mandado para 
fora da célula, aumentando sua concentração 
interior também. 
O excesso de cálcio na célula é o ponto 
necessário para que ocorra todo este 
mecanismo. Lembrando que o ICC é causado por 
uma falta de cálcio, com o aumento deste dentro 
das células cardíacas, ele aumenta o ligamento 
Escrever revisão aqui! 
 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
de íons cálcio aos filamentos de troponina e 
permite o deslizamento dos filamentos de actina 
e miosina, ou seja, permite a contração muscular. 
Presença de cálcio >> melhora a força de 
contração. 
Resumindo: 
O efeito inotrópico positivo conquistado pelo 
glicosídeo cardioativo se dá pelo aumento da 
concentração de cálcio dentro da célula 
miocárdica inibindo a bomba de sódio-potássio 
ATPase. 
2- Ação cronotrópica positiva 
Tem a ver com o tempo de contração. É capaz 
de gerar bradicardia. 
Os cardioativos também tem efeitos sobre o 
nervo vago. Eles estimulam o reflexo vagal, 
consequentemente originam a bradicardia pela 
estimulação do parassimpático. 
O parassimpático no m. cardíaco tem o 
muscarínico tipo 2 que promove bradicardia e o 
próprio nervo vago ocorre uma alteração que 
leva a bradicardia. 
Resumindo: 
O efeito cronotrópico positivo age no nervo vago 
gerando uma estimulação vagal que promove a 
bradicardia através do sistema nervoso 
parassimpático. 
 
3- Ação domotrópica negativo 
Tem a ver com tempo de condução de impulso 
Ele também é um reflexo vagal. 
O músculo cardíaco é controlado pelo nodo 
sinusal e pelo nodo atrioventricular, e ambos 
recebem inervação vagal, principalmente o 
sinusal. E essa inervação acaba tendo um 
controle pelo impulso. 
Quando o cardioativo estimula o nervo vago, ele 
reduz a condução do impulso, havendo um 
grande risco de haver efeitos colaterais 
importantes como risco de arritmia cardíaca 
Resumindo: 
Com origem colinérgica, ocorre uma diminuição na 
velocidade de condução da junção 
atrioventricular. 
 
Ela é dependente de quantas hidroxilas tem na 
genina e da polaridade da molécula. Também tem 
um alto risco de intoxicação como dito 
anteriormente. 
Quanto menos hidroxilas, maior absorção pois a 
molécula é mais lipossolúvel. Quando uma molécula é 
lipossolúvel, sua absorção é mais eficiente 
Então podemos concluir que quando tem mais 
hidroxilas, a absorção é menor levando ao menor 
risco de intoxicação e vice-versa. 
A duração no corpo, discutida anteriormente, tem 
relação com a meia-vida da molécula e o número 
de hidroxilas. 
Escrever revisão aqui! 
 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
Absorção e destino dos Digitálicos mais comuns: 
 Digoxina Digitoxina Deslanósido Estrofantinas 
Início da ação 
(min.) 
15-30 25-120 10-30 5-10 
Efeito máximo 
(horas) 
2-5 4-12 1-2 ½-2 
Uso habitual 
Oral 
(endovenosa) 
Oral Endovenosa Endovenosa 
Absorção no 
TGI (%) 
60-70 90-100 Variável Variável 
Vida média 
(dias) 
1-2 4-6 1-2 ½-1 
Eliminação 
Renal 
(intestinal) 
Hepática 
(renal) 
Renal 
Renal 
(intestinal) 
Dose de 
digitalização 
(mg) 
1-1,5 1,0 0,8 0,8 
Dose de 
manutenção 
(mg) 
0,2-0,5 0,1 --- --- 
 
Sintomas de um paciente intoxicado: 
- Efeitos gastrointestinais: náuseas e vômitos, pois 
o nervo vago estimula a motilidade gastrointestinal. 
- Alterações visuais: visão pouco nítida pois o 
medicamento interfere no nervo vago e ele tem 
ligação com os olhos. 
- Efeitos neurológicos: cefaléia, fraqueza e fadiga 
também são causadas por ação vagal. 
- Contração rápida e irregular do coração 
- Parada cardíaca em sístole: (óbito) 
 
 
A grande maioria das drogas não são utilizadas 
para emprego terapêutico, mas sim no uso para 
extração da substância isolada. 
Dentre as mais conhecidas estão: 
- Digitalis purpuea 
Também é chamada de “dedaleira” 
Possui tanto a digitoxina (marcador) quanto a 
gitoxina. 
A folha é a parte utilizada para extração do PA. 
Sua ação farmacológica é aumentar a força de 
contração do coração sem aumentar a 
frequência cardíaca. 
Apresenta mais de 40 glicosídeos cardiotônicos 
isto atorna extremamente tóxica. 
imagem 
- Digitalis lanata 
Possui digitoxina e digoxina (marcador) 
Ela tem menor absorção e menor tempo de ação 
do que a purpúrea por conta da hidroxila a mais 
na genina. 
A folha é a parte utilizada para extração do PA. 
Sua ação farmacológica é aumentar a força de 
contração do coração sem aumentar a 
frequência cardíaca. 
imagem 
- Strophanthus kombe 
Esta planta tem origem africana, não existe no 
Brasil. 
Possui estrofantina K, cimarina, e cimarol. 
Sua maior concentração está nas sementes. 
- Urginea maritma 
Seu princípio ativo marcador é o cilaleno A. Ele é 
menos tóxico pois o perfil de absorção dele é 
As saponinas facilitam a absorção destes 
cardiotônicos, por isso não se usa o 
extrato, mas sim os glicosídeos isolados! 
Isto faz com que o paciente corra mais 
risco de se intoxicar. 
Exemplos de saponinas: 
Ginseng e alcaçuz 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
menor (15-20%), podendo até ser usado como 
fitoterápico (mas não existe). 
Sua maior concentração está no bulbo. 
- Nerium oleander (espirradeira) 
Seus princípios ativos são neriantina e oleandrina. 
Sua ação farmacológica é a realização da 
digitalização. Também é tóxico e age no mesmo 
mecanismo estudado. 
- Thevetia nerifolia (Chapéu de Napoleão) 
Seu princípio ativo é o peruvósido. 
Sua parte utilizada é a semente 
Seu efeito colateral é o espasmo da musculatura 
lisa. 
Tem alta absorção (em torno de 50%), 
tornando-a perigosamente toxica também. Tem 
elimina~]ao rápida 
É utilizada em intolerância a digitálicos. 
- Strophanthus gratus 
Sua origem é africana e não tem no Brasil 
Tem como PA a oubagenina, oubaína e 
estrofantina G 
É utilizada para digitalização e é administrado 
por via endovenosa (medicamento isolado), pois é 
pouco absorvido por via oral. 
 
A primeira coisa que deve ser pensada é: “Eu 
conheço ou não a molécula?”. 
A primeira fase da extração é a lavagem inicial que 
consiste em adicionar éter de petróleo ou n-hexano 
para retirar substancias altamente lipofílicas que 
impedem a extração. Isto é necessário pois o 
glicosídeo cardioativo está em quantidades 
baixíssimas na planta, exigindo a purificação inicial. 
O processo extrativo pode variar por conta da 
composição do composto que será extraído já que 
sua solubilidade pode variar em função disto. Os 
solventes extratores utilizados são água, 
clorofórmio ou etanol. 
O etanol é utilizado principalmente quando não se 
sabe qual molécula está presente na planta por ser 
um composto de média polaridade. O etanol não 
garante que será extraído todos os cardioativos da 
planta, já que pode se ter migrações e 
comportamentos diferentes por conta da 
solubilidade. 
 
Quando não se conhece a molécula é utilizada uma 
solução hidroalcóolica na extração. 
 
A hidrólise ácida é utilizada após a extração por 
etanol, quando se quer extrair somente a genina, 
pois ela irá retirar as oses ligadas a ela. É mais 
utilizado quando se quer descobrir qual é a 
composição e o perfil da genina. 
 
A genina do cardiotônico é obtida através da 
extração por etanol, realizando a hidrólise ácida 
para ficar somente a genina. 
 
 
Não existe um reagente específico para identificar 
um glicosídeo cardiotônico. O que existe é pelo 
menos duas reações para cada grupamento 
molecular. E para que dê glicosídeo cardioativo 
A digitalização é aumentar a força cardíaca 
através do mecanismo dos digitálicos. 
 
Giovanna Rêgo 16/04/2020 
positivo, é necessário que de uma reação positiva 
para pelo menos uma reação de cada grupamento. 
 
GRUPAMENTO REAÇÕES POSSÍVEIS 
ANEL LACTÔNICO Kedde e Baljet 
NÚCLEO 
ESTEROIDAL 
Liebermann-Burchard e 
anidrido acético-H2SO4 
AÇÚCARES Keller-Kiliani e Xantidrol 
 
As reações de Kedde e Baljet identificam a 
presença do anel lactônico através da quebra do 
anel e polarização do heteroátomo, ocorrendo a 
uma troca de elétrons mudando a coloração. (O 
oxigênio fica carregado negativamente por conta 
da quebra, interage com o nitrato do reagente e 
muda a coloração). 
Coloração: 
- Kedde: vermelho-violácea 
- Baljet: laranja 
A reação de Liebermann-Burchard permite uma 
transferência de elétrons entre as moléculas do 
núcleo esteroidal. Esta reação não é específica para 
o núcleo esteroidal de cardiotônicos. Qualquer 
estrutura na planta que possuir um núcleo 
esteroidal, dará falso-positivo para esta reação. 
Elas são também, além do cardioativo: 
- Terpenos 
- Saponinas 
As reações de Xantidrol e Keller-Kiliani são 
específicas para açúcares. A coloração final destas 
reações é: 
- Xantidrol: vermelha 
- Keller-Kiliani: marrom, reação extremamente 
exotérmica 
Para ser um cardioativo, é necessário que dê 
positivo em pelo menos uma das reações para anel 
lactônico e pelo menos uma das reações de núcleo 
esteroidal. Já para ser um glicosídeo cardioativo, os 
requisitos são os mesmos, além de dar positivo em 
pelo menos uma reação para açúcares.