Porfirinas e pigmentos biliares

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Porfirinas e pigmentos biliares
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As porfirias são causadas por deficiência parcial de uma das enzimas da via de biossíntese do heme, caracterizando-se por disfunções neuroviscerais bastante semelhantes. As porfirias agudas são decorrentes da deficiência das enzimas deltaaminolevulinato desidratase (ALAD), porfobilinogênio desaminase, coproporfirinogênio oxidase ou protoporfirinogênio oxidase, que provocam, respectivamente, porfiria por deficiência da ALAD, porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditária e porfiria variegada. Todas as porfirias agudas caracterizam-se por um aumento na concentração de ácido 5-aminolevulínico no plasma e no líquor, acompanhado de um aumento na excreção urinária deste composto. Dependendo do tipo de porfiria aguda que acomete o paciente, podem ser observados ainda aumentos na excreção urinária de outros precursores porfirínicos e mesmo de porfirinas. Os casos de porfirias agudas podem ser detectados pela dosagem de porfirinas e seus precursores na urina, sangue e fezes. A triagem das famílias portadoras é importante para detectar casos latentes, pois a expressão clínica da doença geralmente está ligada a fatores ambientais ou adquiridos que provocam os ataques agudos. A identificação de portadores pode ser realizada através da determinação da atividade das enzimas da via de biossíntese do heme no sangue e mais recentemente através da análise do DNA.
- Classificação e características das principais porfirias humanas Porfiria Classificação Herança Sintomatologia Excreção fecal Excreção urinária Porfiria Eritropoiética Autossômica Fotossensibilidade Coproporfirina Uroporfirina, eritropoiética recessiva coproporfirina congênita Protoporfiria Eritropoiética Autossômica Fotossensibilidade Protoporfirina Ausente eritropoiética dominante Porfiria por Hepática Autossômica Alterações _____ ALA, deficiência da recessiva neuroviscerais coproporfirina III, ALA-desidratase protoporfirina Porfiria aguda Hepática Autossômica Alterações _____ ALA, PBG intermitente dominante neuroviscerais Coproporfiria Hepática Autossômica Alterações Coproporfirina ALA, PBG, hereditária dominante neuroviscerais/ coproporfirina Fotossensibilidade Porfiria variegada Hepática Autossômica Alterações Coproporfirina, ALA, PBG, dominante neuroviscerais/ protoporfirina, coproporfirina Fotossensibilidade isocoproporfirina Porfiria cutânea Hepática Variável* Fotossensibilidade Isocoproporfirina Uroporfirina, tardia Porfirina 7- carboxilato
ORFIRINAS E PIGMENTOS BILIARES 
2 As porfirinas São derivadas das porfinas
Consistem de uma estrutura insaturada composta de quatro anéis pirrólicos, ligados entre si por 4 pontes metênicas (-C=)
3 PORFIRINASSão compostos heterocíclicos constituídos de quatro anéis pirrólicos (4C e 1N). Os quatro pirróis estão ligados por pontes metilênicas para formar um anel tetrapirrólico.
4 PorfirinasExistem muitas espécies de porfirinas conhecidas, mas somente 3 delas têm significado clínico:A uroporfirina (8 grupos carboxílicos, mais solúvel em pH fisiológico)Excretada exclusivamente na urinaA protoporfirina ( 2 grupos carboxílicos. Solúvel em solventes apolares)Excretada exclusivamente nas fezesA coproporfirina (4 grupos carboxílicos, solubilidade intermediária)Excretada pelas duas rotas
5 PorfirinasApresentam em solução em concentrada cor vermelha escura ou púrpuraEm solução ácida apresentam intensa fluorescência vermelhaDevido ao elevado grau de insaturação conjugada ou ressonância no anel tetrapirrólico
6 PORFIRINASPossuem no seu centro um espaço apropriado para acomodar um íon metálico.Os representantes mais comuns desta classe de compostos são o grupo heme, que contém ferro, a clorofila, que contém magnésio, a vitamina B12 (cobalto) e os pigmentos biliares.
7 HemoglobinaA molécula da hemoglobina é composta de quatro cadeias polipeptídicas unidas de forma não covalente. Cada cadeia possui um complexo heme-ferro.
9 PORFIRINOGÊNIOSSão formas reduzidas das porfirinas contendo seis átomos adicionais de hidrogênios, um em cada carbono das 4 pontes metênicas e um em cada nitrogênio dos dois pirróis não- hidrogenadosSão incolores, não-fluorescentes e instáveis.
10 Biossíntese das porfirinas
As porfirinas são tetrapirróis cíclicos conjugados com metais, cujos quatro anéis heterocíclicos (I,II,III,IV) se encontram ligados entre si por grupos de meteno (- CH=), denominados α, β, γ, δ.
11 Biossíntese das porfirinas
A biossíntese de porfirinas, para a qual a glicina é precursora, é de extrema importância devido ao papel do núcleo de porfirina em proteínas heme, como a hemoglobina e a mioglobina (nas quais o íon Fe2+ tem a função de ligar uma molécula de O2, possibilitando o seu transporte na corrente sanguínea), a catalase (onde o ferro catalisa a dismutação do peróxido de hidrogénio) e os citocromos (o grupo heme serve como meio de transporte eletrônico entre proteínas).
12 Biossíntese do hemeA primeira reação da biossíntese do heme ocorre nas mitocôndrias e envolve a condensação de uma molécula de glicina e uma de succinil-CoA pela enzima δ-aminolevulinato sintetase (ALA sintetase), gerando α-amino-β- cetoadipato, que é então descarboxilado a δ- aminolevulinato.(nas plantas, algas e na maior parte das bactérias, o δ-aminolevulinato é formado a partir do glutamato e não da glicina).
13 O ALA mitocondrial é então transportado para o citosol onde a ALA desidratase (1) (também chamada porfibilinogénio sintase ou hidroximetilbilano sintase) dimeriza duas moléculas de ALA para produzir porfobilinogénio. 
14 O próximo passo (2) envolve a condensação de 4 moléculas de porfobilinogénio para produzir o intermediário hidroximetilbilano (ou preuroporfirinogénio). A enzima para esta condensação é a porfobilinogénio desaminase (PBG desaminase), também chamada uroporfinogénio I sintetase. 
15 No citosol, o UPG é descarboxilado pela enzima uroporfirinogénio descarboxilase (4). Os produtos resultantes têm grupos metilo no lugar dos substituintes acetilo e são conhecidos como coproporfirinogénios (CPG), sendo o coproporfirinogénio III o intermediário mais comum na síntese do heme. 
16 O coproporfirinogénio III é então transportado para o interior da mitocôndria, onde dois grupos propiônicos são descarboxilados em grupos vinílicos, por ação da coproporfirinogéneo oxidase (5). O produto incolor desta reação é o protoporfirinogénio IX.Nas mitocôndrias, este é convertido em protoporfirina IX pela protoporfirinogénio IX oxidase (6).
17 A reação final na síntese do heme (7) ocorre também nas mitocôndrias e envolve a inserção de um átomo de ferro no anel, gerando heme. A enzima que catalisa esta reação é a ferroquelatase. 
18 Biossíntese do heme 
20 Biossíntese das porfirinas
As porfirinas são sintetizadas a partir do aminoácido glicina e succinil-CoA nos mamíferos. Principais sítios de biossíntese do heme: fígado e células produtoras de eritrócitos na medula óssea.
21 Biossíntese do hemeNos hepatócitos, o heme é necessário para a incorporação em citocromos, em particular na classe P450.Para além disso, numerosos citocromos da via de fosforilação oxidativa contêm heme.Em células eritróides todo o heme é sintetizado para ser incorporado na hemoglobina.
22 DEGRADAÇÃO, PIGMENTOS (BILIARES, URINÁRIOS E FECAIS) E MECANISMOS REGULADORES:
A maioria das porfirinas no organismo existem sob a forma de grupos heme, presentes em moléculas como a hemoglobina, a mioglobina e os citocromos.Destes, a maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos (por hora são destruídos entre 1 a 2x108 eritrócitos, fornecendo 6g de hemoglobina por dia para degradar).
23 DEGRADAÇÃO DO HEMENa degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com maior proporção no baço, fígado e medula óssea.
24 DEGRADAÇÃO DO HEME – PASSO-A-PASSO
1- Degradaçãodo heme pelo complexo enzimático heme oxigenase (HO).Ocorre abertura do anel de tetrapirrol da porfirina, para libertar Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento verde.2.Redução da bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.Forma-se a bilirrubina, um pigmento amarelo que será encaminhado para o fígado para a sua posterior transformação.
26 DEGRADAÇÃO DO HEME3- A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo. Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica (bilirrubina não-conjugada, ou bilirrubina indireta), o que aumenta muito a sua solubilidade no sangue.Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos. A bilirrubina entra pela face sinusoidal dos hepatócitos por difusão facilitada (através do sistema porta), ligando-se em seguida à ligandina, o que aumenta a sua solubilidade no citosol
27 DEGRADAÇÃO DO HEME4- Em seguida, a bilirrubina conjuga-se com ácido glicurônico no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos, formando-se bilirrubina diglicuronídio, uma molécula polar e solúvel no plasma.As enzimas que catalisam esta conjugação são as glicuronosil transferases.Por último, esta bilirrubina conjugada (bilirrubina direta) sai dos hepatócitos para os canalículos biliares por transporte ativo primário.Estes canalículos terminam no ducto biliar, sendo a bilirrubina diglicuronídio o principal componente da bile que é excretada para o duodeno (faz parte dos sais biliares).
28 DEGRADAÇÃO DO HEME5- Os sais biliares têm um papel importante na digestão das gorduras.Quando a bilirrubina diglicuronídio atinge a porção terminal do íleo e o intestino grosso, a flora fecal (bactérias intestinais) produz beta- glicuronosidases, que removem os grupos glicuronídio e reduzem a bilirrubina a vários compostos, sendo o principal produto o urobilinogênio.
29 DEGRADAÇÃO DO HEME 6- Caminhos do urobilinogênio:
Pode entrar na circulação sanguínea e ser reconvertido no fígado a bilirrubina conjugada para ser excretada de novo na bile. A isto se chama ciclo enterohepático do urobilinogênio;Pode entrar na circulação sanguínea e ser encaminhado para o rim, onde é convertido a urobilina, um pigmento amarelo que dá cor à urina;Pode continuar a ser degradado pela flora fecal no intestino, sendo oxidado a estercobilina, um pigmento castanho-avermelhado que dá cor às fezes.
30 PRODUTOS DA DEGRADAÇÃO DO HEME
O Fe2+ é transportado através da circulação sanguínea pela ferritina para ser reutilizado na formação de novos grupos heme;O CO, apesar de ser muito tóxico em altas concentrações, nesta via é produzido em pequenas quantidades, tendo bastante importância na proteção antioxidante, vasodilatação e síntese de neurotransmissores.A bilirrubina é também utilizada em pequenas quantidades nos tecidos como um antioxidante muito poderoso.
31 HiperbilirrubinemiaO excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo designa-se por hiperbilirrubinemia.Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos, causando icterícia.Esta doença caracteriza-se por amarelecimento da pele e dos olhos.Pode ter origem pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar, como pode ocorrer na anemia hemolítica), hepática (hepatite, cancro do fígado), ou pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na vesícula biliar.
32 HiperbilirrubinemiaNo caso da icterícia pós-hepática, há excesso de bilirrubina conjugada, e pode ser detectada também pela sua presença na urina.Nos recém-nascidos esta situação é comum porque o sistema de conjugação da bilirrubina ao nível do fígado ainda está imaturo e acumula-se bilirrubina no sangue.Isto pode ser resolvido com recurso à exposição a luz polarizada, que converte fotoquimicamente a bilirrubina em compostos mais solúveis e fáceis de degradar.
34 Em uma contusão muscular, aparece uma mancha negra à superfície da pele devido ao derrame e coagulação de sangue de vasos sanguíneos danificados.À medida que os eritrócitos vão morrendo, o grupo heme da hemoglobina é libertado e convertido primeiro a biliverdina, o que dá um aspecto esverdeado à equimose.O aspecto amarelado da fase seguinte do hematoma é devido à conversão a bilirrubina.
36 PorfiriasAlterações genéticas na biossíntese de porfirinas podem levar ao acúmulo de intermediários da via, causando uma série de doenças conhecidas como porfírias.
38 CLASSIFICAÇÃO E TIPOSClassicamente as porfirias eram classificadas de dois modos.Uma classificação era de acordo com o local de acúmulo dos precursores do heme, ou seja, no fígado (porfirias hepáticas) ou no sangue (porfirias eritropoiéticas):Porfirias hepáticas: caracterizadas por ataques neurológicos agudos (convulsões, psicose, dor extrema nas costas e abdômen e polineuropatia aguda)Porfirias eritropoiéticas: apresentam problemas de pele, geralmente erupções de bolhas sensíveis à luz solar e crescimento aumentado de pêlos.
39 CLASSIFICAÇÃO E TIPOSTambém eram classificadas de acordo com os principais sinais e sintomas:Porfirias agudas: causam sintomas neurológicos.Porfirias cutâneas: causam fotossensibilidade cutânea
40 CLASSIFICAÇÃO E TIPOSAtualmente as porfirias são classificadas mais precisamente de acordo com suas deficiências enzimáticas específicas:
42 porfíria aguda intermitente
Doença autossômica dominante, decorrente de um distúrbio na via biossintética do heme, causado pela redução dos níveis da enzima uroporfirinogênio-I- sintetase. As manifestações clínicas envolvem o sistema nervoso periférico e o central.O diagnóstico baseia-se na excreção urinária elevada dos precursores das porfirinas ácido d-aminolevulínico e porfobilinogênio.
43 PORFIRIA ERITROPOIÉTICA CONGÊNITA
Insuficiência da uroporfirinogênio sintase.Manifestações clínicas: urina vermelha, dentes exibem forte fluorescência quando expostos à luz ultravioleta, pele geralmente muito sensível.
44 PORFIRIA CUTÂNEA TARDA
Este distúrbio resulta dos baixos níveis da enzima responsável pelo quinto passo na produção de heme.Pele se torna mais sensível à luz solar. As áreas da pele expostas ao sol desenvolvem bolhas, cicatrizes, mudanças na pigmentação e hipertricose (aumento da quantidade de pêlos).A pele exposta se torna frágil e facilmente é lesada.
45 IcteríciaAumento da bilirrubina no meio plasmático, que se deposita nos tecidos dando-lhes um aspecto amarelado chamado icterícia.Torna-se evidente clinicamente quando as concentrações plasmáticas de bilirrubina total excedem 3,0 mg/dL,
46 ICTERÍCIATrês tipos:Hemolítica: com o aumento da hemólise tem-se uma sobrecarga para o fígado, o indivíduo apresenta grande quantidade de BI, pois o fígado não dá conta de transformá-los em BD, também se tem o aumento de estercobilinogênio.Hepática: quando houver lesão nos hepatócitos, com o aumento de BD e BI, diminuição nas fezes e aumento na urina.Obstrutiva: quando houver obstrução das vias biliares dificultando o lançamento da BD para o intestino, esta reflui para o sangue o que aumenta o BD sanguíneo o que provoca fezes claras e presença elevada de bilirrubina na urina.