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1 ESQUIZOFRENIA Profª. Karen Vasconcelos EPIDEMIOLOGIA Homens = Mulheres – Prevalência igual ente homens e mulheres, porém as mulheres têm um início mais tardio da doença. De forma geral, a manifestação ocorre antes dos 25 anos de idade. Início mais precoce em homens (10-25 anos); Início mais tardio em mulheres (25-35 anos); Mulheres: distribuição etária bimodal – Pico de incidência em torno de 25-30 anos e o segundo pico pode acontecer no início da meia idade. Geralmente é uma doença que ocorre na adolescência e início da idade adulta, mas nas mulheres é comum o desenvolvimento na fase adulta. Não é comum o desenvolvimento depois dos 35 anos. SAZONALIDADE DO NASCIMENTO Maior probabilidade de ter nascido no inverno e início da primavera; Hemisfério Norte: Janeiro a Abril; Hemisfério Sul: Julho a Setembro; Causa infecciosa ou viral durante a gestação que facilite o desenvolvimento da esquizofrenia???? FATORES GENÉTICOS Os fatores genéticos são muito prevalentes. Por conta da Reforma psiquiátrica, a desinstitucionalização, os pacientes que moravam nesses hospitais e não tinham família, moram em residência terapêutica, onde a taxa de fertilidade entre os portadores de esquizofrenia são altas. Aumento da taxa de fertilidade entre os portadores de esquizofrenia; 1/3 a 2/3 dos moradores de rua, nos EUA são esquizofrênicos. Parente de primeiro grau tem um risco 10X maior de desenvolver esquizofrenia. Risco de desenvolver esquizofrenia ao longo da vida: 50% - pais esquizofrênicos; 50% - gêmeo monozigótico; 18% - gêmeo dizigótico; 10% - irmão; 1% - população geral. SUICÍDIO 25-50% tentam suicídio; 10% acabam conseguindo. As pessoas com sucesso no suicídio já tentaram pelo menos 1 vez; Taxa 8 vezes maior que a da população geral. Fatores de risco de suicídio: Sexo masculino; Raça branca; Isolamento social; Depressão + esquizofrenia; História tentativa – pelo menos 1 vez; Desemprego; Noção realista dos efeitos deteriorantes da doença; Desesperança; Dependência excessiva do tratamento – mesmo com tratamento existe risco de crises; Perda de fé neste. 2 Ocorrência de risco de Suicídio na esquizofrenia: Acomete mais pacientes jovens; Início da doença; Período logo após a alta – pela melhora do quadro e retorno do “insite”; E persiste durante a vida. EXPECTATIVA DE VIDA 20-30 anos menor que a da população. Isso ocorre por: Fumo; Acidentes – sofre agressões ou é assassinado pois o paciente com esquizofrenia paranoide passa a perseguir quem ele acha que o está perseguindo. Dieta pouco saudável; Falta de exercícios – São sedentários e Isolados; Drogas antipsicóticas – desencadeia uma síndrome plurimetabólica; Obesidade e diabetes (desencadeada pelas drogas antipsicótica). Tabagismo Mais de 75% dos esquizofrênicos fumam; Automedicação, pois: o Diminui sintomas positivos (alucinações e delírios) – agindo nos receptores nicotínicos; o Diminui Parkinsonismo medicamentoso; Desvantagem do tabagismo - Aumenta metabolização e exige dosagens maiores de antipsicóticos. ECONOMIA Custo EXCEDE o de todos os cânceres juntos (nos EUA); Ocorre por ter um Início mais precoce; o Comprometimento significativo e duradouro (doença tem controle, mas não tem cura); o Alto custos do tratamento; o Custos indiretos para a sociedade – O paciente não trabalha, e pelo menos um familiar também não trabalha pra tomar conta desse paciente. Hospitalização frequente – Dentre os transtornos psiquiátricos é o mais frequente; 40-60% de re-hospitalização nos próximos 2 anos após a primeira alta. ETIOLOGIA Genética Complicações obstétricas – desde infecções a complicações na gestação; o Maior complicação nesses pacientes que em controles; Infecções pré-natais; o Influenza materna; o Rubéola; o Tabagismo; o Diabetes. Fatores sócio demográficos; o Pobreza, classe social baixa; o Áreas urbanas; Abuso de substâncias; o Uso de maconha aumenta em 4 x o risco de esquizofrenia; Migração o Eventos estressantes, minorias étnicas. 3 Teorias de Neurodesenvolvimento: Lesões no início do desenvolvimento poderia contribuir para causa da esquizofrenia. Ex.: Hipóxia no parto; sofrimento fetal. Teoria Neurodegenerativas: Programação genética anormal da apoptose e degeneração de neurônios criticamente importantes - A criança tem uma fase que vai crescendo bastante as conexões neuronais e chega uma idade que essas conexões são deletadas por não serem aproveitadas, isso de forma natural. A teoria é baseada na apoptose desses neurônios de forma anormal. DIAGNÓSTICO DA ESQUIZOFRENIA O diagnóstico é realizado apenas com a história psiquiátrica e o exame de estado mental. Não existe exame que comprove o diagnóstico. Sinais e Sintomas Pré-Morbidos Raramente a pessoa que nunca apresentou o sintoma surta. O quadro abre com surto psicótico, mas o indivíduo apresenta características específicas. Personalidade passiva, silenciosa, introvertida – criança sofre bullying; Poucos amigos; Sem interesse romântico; Queixas somáticas – principalmente em crianças e adolescentes. Eles começam a perceber que são diferentes dos outros; Discurso incomum; Comportamento peculiar; Interesse em: o Idéias abstratas; o Filosofia; o Ocultismo; o Questões religiosas; Afeto anormal – O afeto é a forma de como a pessoa expressa o humor. São pessoas que ri menos, que apresenta uma mímica facial com pouco empatia; Experiências perceptivas estranhas – Ex.: amigo imaginário. Para dar o diagnóstico a pessoa tem que preencher os critérios diagnósticos do DSM - V ou CID-10. DSM-V O DSM-V tem critérios de A até F. A. Sintomas característicos: Dois (ou mais) dos seguintes, cada um presente por um período significativo de tempo durante 1 mês (ou menos, se tratado de forma bem-sucedida): 1. Delírios – associações frouxas com a realidade, não é verdade mas o paciente acredita nisso; 2. Alucinações – tem a ver com os órgãos do sentido como visão, audição; 3. Discurso desorganizado (desagregação frequente ou incoerência); 4. Comportamento muito grosseiramente desorganizado ou catatônico; 5. Sintomas negativos, isto é, monotonia afetiva, alogia ou avolição - Isolamento, apatia, desinteresse, embotamento afetivo (pessoa não consegue manifestar os sintomas). Os sintomas negativos puros parecem muito com depressão, dificultando o diagnóstico de esquizofrenia. Nota: Apenas um sintoma do critério A é necessário se os delírios forem bizarros ou as alucinações consistirem de voz fazendo comentários simultâneos sobre o comportamento ou os pensamentos da pessoa, ou duas ou mais vozes conversando uma com a outra. OBS.: Sintomas positivos são alucinações, delírios e o discurso desorganizado 4 Para conseguir fazer o diagnóstico de esquizofrenia é necessário ter pelo menos 2 quesitos do critério A, sendo que um deles precisa ser ou delírio, ou alucinação ou discurso desorganizado. E critérios B disfunção social/ocupacional. B. Disfunções sociais/ocupacionais: Por uma parte significativa do tempo, desde o início do distúrbio, uma ou mais áreas funcionais maiores (tais como trabalho, relações interpessoais ou autocuidado) se encontram acentuadamente abaixo do nível atingido antes do início dos problemas (ou, quando o início ocorre na infância ou na adolescência, incapacidade para alcançar o nível esperado de realização interpessoal, acadêmica ou ocupacional). C. Duração dos Sintomas: Sinais contínuos do distúrbiopersistem por pelo menos 6 meses, período que deve incluir pelo menos 1 mês de sintomas (ou menos, se tratado de forma bem-sucedida) que preenchem o critério A (isto é, sintomas de fase ativa – sintomas positivos) e podem incluir períodos de sintomas prodrômicos ou residuais. Durante esses períodos prodrômicos ou residuais, os sinais do distúrbio podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou “reboque” ou mais sintomas listados no critério A presente de forma atenuada (como crenças estranhas, experiências perceptivas incomuns). Exclusão: O diagnóstico não é estabelecido na presença de sintomas depressivos ou maníacos intensos a menos que esteja claro que os sintomas esquizofrênicos antecederam o distúrbio afetivo. O distúrbio não se deve a intoxicação por drogas, dependência ou retirada de drogas ou doença cerebral manifesta. D. Exclusão de Transtorno Esquizoafetivo (mistura de transtorno de esquizofrenia e transtorno de humor na mesma proporção – preenche o critério para os 2 transtornos) e do humor: distúrbio esquizoafetivo e distúrbio do humor com características psicóticas foram afastados porque (1) nenhum episódio maior depressivo, maníaco, ou misto ocorreu simultaneamente aos sintomas da fase ativa ou, (2) se episódios referentes ao humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa, sua duração total será breve em relação à duração dos períodos ativos e residuais. Depressões graves podem causar transtorno psicótico. E. Exclusão de condição médica geral ou relacionada a drogas: o distúrbio não é devido a efeitos fisiológicos diretos de uma droga (como uma droga de abuso, uma medicação) ou uma condição médica geral (ex.: hipertireoidismo). F. Relação com um distúrbio de desenvolvimento penetrante: se há uma história de autismo ou outro transtorno grave do desenvolvimento, o diagnóstico adicional de esquizofrenia é feito apenas se delírios proeminentes ou alucinações também estiverem presentes por pelo menos um mês (ou menos, se tratada de forma bem-sucedida – Critério A). A critério de classificação da doença, no Brasil, é utilizado o CID-10, mas para pesquisa científica e relatos de casos é utilizado o DSM. O DSM-V separou a catatonia da esquizofrenia. O CID-10 continua trazendo a mesma coisa. O DSM-V não divide mais os tipos de esquizofrenia, apenas o CID. Neologismo – Invenção de palavras. Muito frequente na esquizofrenia. (discurso desorganizado) CID 10 Sintomatologia característica: 1. Um mês ou mais, no qual uma parcela significativa do tempo é dominada por um sintoma inequívoco, ou dois sintomas menos consistentes, tais como: A. Eco de pensamento, inserção ou retirada de pensamento e transmissão de pensamento; B. Delírios de controle, influência, ou passividade claramente referida a movimentos do corpo ou membros, ou pensamentos, ações ou sensações específicas; percepção delirante; C. Alucinações auditivas que comentam o comportamento do paciente ou discutem com ele, ou outros tipos de alucinações auditivas que provêm de alguma parte do corpo; D. Delírios persistentes de outros tipos, que são culturalmente inapropriados e completamente impossíveis, tais como identidade religiosa ou política, ou poderes e habilidades super-humanas (como ser capaz de controlar o tempo ou estar em comunicação com alienígenas provenientes de um outro mundo); Ou 2. Pelo menos dois dos seguintes: 5 E. Alucinações persistentes em qualquer modalidade quando acompanhadas por delírios fugazes ou pouco estruturados, sem conteúdo afetivo claro, ou por idéias supervalorizadas e persistentes, ou quando ocorrem todos os dias por semanas ou meses no final; F. Interrupções ou interpolações no curso do pensamento, resultando em incoerência ou discurso irrelevante, ou neologismos; G. Comportamento catatônico, tal como excitação, postura ou flexibilidade cerácea, negativismo, mutismo e estupor; H. Sintomas “negativos” (tais como acentuada apatia, discurso exíguo e embotamento ou incongruência de respostas emocionais), usualmente resultando em afastamento social e redução do desempenho social; deve ficar claro que esses não são devidos à depressão ou ao uso de medicação neuroléptica; Ou 3. I. Uma alteração significativa e consistente na qualidade global de alguns aspectos do comportamento pessoal, manifestação de perda de interesse, falta de metas, indolência, atitude auto-absortiva e afastamento social. Duração: Um sintoma de A-D ou dois de E-H presentes por 1 mês, ou I presente por mais de 1 ano (esquizofrenia simples). CID 10 – F20 Pelo menos 1 do 1º grupo + pelo menos 2 do 2º grupo; Durante a maior parte do tempo de um episódio; Durando pelo menos 1 mês; Critérios de EXCLUSÃO: o Episódio maníaco ou depressivo; o Doença cerebral orgânica; o Intoxicação, dependência ou abstinência de substâncias. CID 10 – F20.0 - ESQUIZOFRENIA PARANÓIDE (mais comum) A. Os critérios gerais para Esquizofrenia devem ser satisfeitos (tanto do CID, quanto do DSM). B. Delírios (paciente que acredita ser descendente do papa, exemplo de delírio) ou alucinações (paciente escuta uma voz de comando, exemplo de alucinação auditiva) devem ser proeminentes Tais como delírios de perseguição, delírio de referência (quando a pessoa se acha o centro das atenções), nascimento especial, missão especial, transformação corporal ou inveja; vozes ameaçadoras ou de comando, alucinações de odor ou sabor, sensações sexuais ou outras sensações corporais). C. Embotamento (sintomas negativos) ou incongruência de afeto, sintomas catatônicos ou fala incoerente NÃO DEVEM dominar o quadro clínico, embora possam estar presentes em um grau suave. CID 10 – F20.1 - ESQUIZOFRENIA HEBEFRÊNICA A. Os critérios gerais para Esquizofrenia devem ser preenchidos. B. (1) ou (2): Afeto embotado ou raso, definido e sustentado, bem marcante – Dificuldade de manifestação do que a pessoa sente; Afeto incongruente ou inapropriado definido e sustentado – Manifestação inadequada de afeto. Ex.: Rir em um velório. C. (1) ou (2): Comportamento sem objetivo e desarticulado ao invés de direcionado para uma meta; Distúrbio de pensamento definido manifestando-se como fala desarticulada, vaga ou incoerente. D. Alucinações ou delírios NÃO devem dominar o quadro clínico, embora possam estar presentes em um grau suave. OBS.: O que chama a atenção não é o delírio ou a alucinação, mas o que domina são os distúrbios de afeto. CID 10 – F20.2 - ESQUIZOFRENIA CATATÔNICA (forma mais grave, mais rara, e mais fácil de identificar) A. Os critérios gerais para Esquizofrenia devem ser satisfeitos, embora isso possa não ser possível inicialmente se o paciente não estiver se comunicando. B. Durante um período de pelo menos 2 semanas (menor tempo que as outras), deve ter 1 ou mais dos seguintes comportamentos catatônicos deve mostrar se proeminente: 1) Estupor (diminuição marcante na capacidade de reação ao ambiente e redução de movimentos e atividade espontânea) ou mutismo (pessoa não fala); 2) Excitação (atividade motora aparentemente sem propósito, não influenciada por estímulos externos); 6 3) Postura inadequada (assumir e manter voluntariamente posturas inadequadas ou bizarras); 4) Negativismo (uma resistência, aparentemente sem motivo, a todas as instruções ou tentativas de ser movido ou a movimentos na direção contrárias). Ao contrário da obediência automática; 5) Rigidez (manutenção de uma postura rígida contra esforços para ser movido); 6) Flexibilidade cérea (manutenção de membros e do corpo em posições externamente impostas) – Boneco de cera; 7) Automatismo de comando (obediência automática a instruções – a pessoa faz o que pedem a ela de forma automática). C. Outros precipitantes possíveis do comportamento catatônico, incluindo doença cerebral e distúrbiometabólico, foram excluídos. Obs.: A catatonia não é exclusividade da esquizofrenia. CID 10 – F20.3 - ESQUIZOFRENIA INDIFERENCIADA A. Os critérios gerais para Esquizofrenia devem ser preenchidos. Porém: B. (1) ou (2): 1) Há sintomas insuficientes para satisfazer os critérios de quaisquer dos subtipos F20.0, .1, .4 ou .5 (não consegue classificar nem na forma paranoide, nem na hebefrênica, nem na catatônica); 2) Há tantos sintomas que os critérios para mais de um dos subtipos listados em B(1) acima são preenchidos. Pode ser enquadrado em mais de um tipo. Ou ela não se enquadra em nenhum tipo, ou se enquadra em mais de um. CID 10 – F20.5 - ESQUIZOFRENIA RESIDUAL É o final, a deterioração da esquizofrenia. Estado de empobrecimento cognitivo, afetivo e volitivo; Fase de estabilização da esquizofrenia; Resultante de anos de evolução do transtorno – Transtorno neurodegenerativo; Sintomas positivos já não são intensos, mas esporádicos, de pequena intensidade. CID 10 – F20.6 - ESQUIZOFRENIA SIMPLES (Quadro muito parecido com depressão) A. Desenvolvimento lentamente progressivo ao longo de um período de pelo menos um ano (não tem surtos), de todos os seguintes sintomas: 1) Uma mudança significativa e consistente na qualidade geral de alguns dos aspectos do comportamento pessoal, manifestado como perda de impulso e interesse, falta de objetivo, ociosidade, uma atitude introspectiva e de retraimento social. 2) Surgimento gradual e aprofundamento de sintomas "negativos", tais como apatia marcada, escassez de fala, lentidão, embotamento de afeto, passividade e falta de iniciativa e comunicação verbal pobre (através de expressão facial, contato olho a olho, modulação da voz e postura). B. O indivíduo jamais deve ter preenchido os critérios para qualquer outro tipo de esquizofrenia ou qualquer outro tipo de distúrbio psicótico. Porque se preencher não é esquizofrenia simples; C. Ausência de evidências de demência ou qualquer distúrbio mental orgânico. Não apresenta delírios e nem alucinação. É como se o paciente já começasse com esquizofrenia residual. FISIOPATOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA Tanto as vias dopaminérgicas quanto as vias glutamatérgicas estão envolvidas na fisiopatologia da esquizofrenia e elas interferem uma na outra. VIAS DOPAMINÉRGICAS O tratamento está baseado nas vias dopaminérgicas, embora a via glutamatérgica promete mais resultados, mas sem medicamentos. Neurotransmissores e circuitos A dopamina (DA) exerce papel proeminente nas hipóteses. Existem 5 vias dopaminérgicas: o 1 - Via nigroestriada; 7 o 2 - Via mesolímbica; o 3 - Via mesocortical; o 4 - Via tuberoinfundibular; o 5 - 5ª via recém descoberta – Não será abordado. 8 Vias Dopaminérgicas - VIA MESOLÍMBICA ++++++++ (está relacionada com os sintomas POSITIVOS da esquisofrenia) ÁREA TEGMENTAL VENTRAL (VTA) → NUCLEUS ACCUMBENS (NA) Vai da área tegmental ventral até o núcleo accumbens. Essa via faz parte do sistema de recompensa, na mania e no TDAH. Papel importante em comportamentos emocionais, incluindo sintomas POSITIVOS das psicoses; Essa via foi descoberta porque Drogas estimulantes dopaminérgicas intensificam ou produzem sintomas psicóticos positivos (alucinações e delírios). Ex.: Cocaína, anfetamina, que são drogas dopaminérgicas estimulantes que agem na via mesolímbica. Importante também para prazer, motivação e recompensa. Vias Dopaminérgicas - VIA MESOCORTICAL - - - - - - - - (está relacionada com os sintomas NEGATIVOS da esquisofrenia) ÁREA TEGMENTAL VENTRAL (VTA) → CÓRTEX PRÉ-FRONTAL: → DLPFC (córtex pré-frontal dorsolateral) → VMPFC (córtex pré-frontal dorsomedial) Déficit de atividade dopamina nas projeções do DLPFC (córtex pré-frontal dorsolateral) e VMPFC (córtex pré- frontal ventromedial) é responsável pelos sintomas NEGATIVOS (apatia, desinteresse, sintomas parecidos com os sintomas depressivos). Papel importante no sistema de recompensa. A disfunção dessa via tem uma Hiperatividade excitatória glutamatérgica prévia; Anormalidades no neurodesenvolvimento do sistema glutamaérgico nos receptores NMDA, causando alteração na via mesocortical e consequente sintomas negativos. Vias Dopaminérgicas - VIA NIGROESTRIADA SUBSTÂNCIA NEGRA DO TRONCO → GÂNGLIOS DA BASE Faz Parte do sistema nervoso extrapiramidal; Relacionada com alterações de movimento. Controla movimentos motores; A Deficiência de dopamina na via nigroestriada causa Parkinsonismo (ocorre durante o tratamento): o Rigidez (sinal de roda dentada), bradicinesia (lentificação do movimento), tremor. A medicação utilizada para o tratamento é anticolinérgico e/ou retirada do antipsicótico. o Acatisia – A pessoa não consegue “sentar”. O indivíduo tem uma impossibilidade de ficar parado (presente também quando está em pé – paciente fica marchando). Inquietação, sensação subjetiva muito grande de ansiedade. Pode ter parestesia, agitação, vontade de se mover o tempo inteiro. Muito incomodo para o paciente, sendo que o mesmo prefere o sintoma psiquiátrico a esse distúrbio. Tratado com anticolinérgico e/ou retirada do antipsicótico. Muito associado com o suicídio para aliviar os sintomas. A acatisia é involuntária, enquanto a inquietação o paciente consegue parar quando chamado a atenção. o Distonia - contração involuntária e persistente de um ou mais músculos, podendo ser dolorosa e prejudicar a postura e a capacidade laboral (?) do paciente, é comum que as contrações comecem mais leves e depois se agravam. São exaustivas. Ex.: Torcicolo. Geralmente ocorre no início do tratamento ou no aumento da dose (distonia aguda), e são relacionadas a mandíbula e pescoço. A medicação utilizada para o tratamento é anticolinérgico e/ou retirada do antipsicótico. o Discinesia tardia – Caracterizada por movimentos repetitivos, involuntários, não funcionais. Efeito colateral do uso prolongado dos Antipsicóticos. Não necessariamente é tratada com anticolinérgico e nem com a retirada do antipsicótico. A discinesia tardia mais comum são as orofaciais (movimentos de boca e testa – parece estar chupando uma bala). Obs.: A droga vai conseguir antagonizar a dopamina para conseguir tratar o paciente gerando os sintomas de parkinsonismo medicamentoso. Essa via está normal no paciente, só fica alterada com a medicação. Vias Dopaminérgicas - VIA TUBEROINFUNDIBULAR HIPOTÁLAMO → HIPÓFISE Geralmente ativa e inibe a liberação de prolactina. Dopamina e prolactina nessa via ficam se equilibrando, quando o paciente é tratado e ocorre a inibição da dopamina a prolactina aumenta. É uma via que está normal na esquizofrenia, mas que é modificada com o tratamento. 9 Drogas antipsicóticas podem causar aumento da prolactinemia sérica (alguns mais outros menos), podendo gerar: o Ginecomastia e galactorréia; o Amenorréia; o Disfunção sexual. VIAS GLUTAMAÉRGICAS 1. Projeção cortical para o tronco cerebral (área Tegmental ventral - VTA) – Vem do córtex para a área Tegmental ventral. OBS.: A área Tegmental ventral é o início tanto da via mesolímbica quanto da via mesocortical (vias dopaminérgicas). 2. Via corticoestriada – Córtex até o nucleus accumbens 3. Via talamocortical – Tálamo até o córtex 4. Via corticotalâmica – Córtex até o tálamo 5. Via corticocortical – Córtex para ele mesmo 10 1. Vias Glutamaérgicas - PROJEÇÃO CORTICAL PARA O TRONCO CEREBRAL (VTA) CÓRTEX → ÁREA TEGMENTAL VENTRAL O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e o GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. Essas vias foram descobertas porque a medicação que inibe o NMDA (receptor de glutamato), consegue produzir psicosee sintomas negativos da esquizofrenia (que as drogas dopaminérgicas não conseguem). Parece que as vias glutamaérgicas são mais importantes que as vias dopaminérgicas, embora não tenha nenhum medicamento que atue nessa via. VIA MESOLÍMBICA - Um neurônio glutamaérgico, vem do córtex até a área Tegmental ventral agindo através de um interneurônio GABA (o neurônio GABA fica entre o neurônio glutamaérgico e seu destino). O glutamato (excitatório) estimula o neurônio GABA (inibitório) a inibir a dopamina na via mesolímbica (mecanismo fisiológico). Com isso não ocorre um excesso de dopamina na via mesolímbica já que o GABA está sendo estimulado pelo glutamato a inibir a dopamina, não apresentando os sintomas psicóticos de delírios e alucinações. VIA MESOCORTICAL (início na VTA) – O glutamato sai do córtex e vai para a área Tegmental ventral e ativa o sistema mesocortical (na aula ela falou mesolímbico?) sem a interferência do GABA (NÃO TEM GABA), ou seja, o glutamato efetivamente estimula a dopamina na via mesocortical, mecanismo fisiológico. Por isso, com bastante dopamina na via mesocortical o paciente não apresenta os sintomas negativos. (Explicação da ausência de sintomas negativos e positivos da esquizofrenia se o glutamato estiver funcionando adequadamente) Quando ocorre uma disfunção glutamaérgica, o glutamato deixa de estimular o GABA, o GABA por sua vez deixa de inibir a dopamina que passa a ficar aumentada na via mesolímbica e isso faz os sintomas positivos. 11 Dopamina elevada na via mesolímbica faz os sintomas positivos, somente. A dopamina elevada na via mesocortical é normal, porque a via mesocortical o glutamato age estimulado a dopamina fisiologicamente. Esse sistema é a base dos novos tratamentos, pois os medicamentos atuais só conseguem atuar na dopamina, ou seja, só conseguem tratar os sintomas positivos, eles não conseguem tratar os sintomas negativos. Porque na via mesolímbica que a dopamina fica aumentada por conta do glutamato (↓) que age através do GABA. Na via mesolímbica a dopamina funciona mais, então os medicamentos diminuem, porém, eles não diminuem só nessa via, ele diminui em tudo. Então os medicamentos atuam diminuindo os sintomas positivos e agravando os sintomas negativos (pois a dopamina deveria estar alta na via mesocortical e os medicamentos diminuem). Age normalmente como freio para via dopaminérgica mesolímbica, através de um interneurônio GABA inibitório na VTA; Fenciclidina, antagonista NMDA, produz psicose. Fenciclidina também mimetiza os sintomas negativos; Atuam diretamente sobre a via mesocortical, sem o GABA. Na via mesolímbica (via dopaminérgica), a dopamina funciona como inibitória para o GABA, então, no esquizofrênico, não só o glutamato não está estimulando adequadamente como a dopamina está inibindo também o GABA que inibido estimula mais ainda a dopamina. 2. Vias Glutamaérgicas - VIA CORTICOESTRIADA (nucleus accumbens) Córtex → Estriado (nucleus accumbens) OBS.: O nucleus accumbens é o final da via mesolímbica (sintomas positivos) Primeira perna das alças corticoestriado-talâmicocorticais (CSTC); “Motor do cérebro” para impulsos comportamentais e funcionais; Termina em neurônios GABA que se projetam para o tálamo e criam um “FILTRO SENSORIAL”; Esse filtro, quando reduzido, pode confundir ou sobrecarregar o processamento cortical de informações, acarretando em alucinações; A dopamina funciona nessa alça inibindo os neurônios GABA, reduzindo também a eficácia do filtro talâmico. O glutamato na alça corticoestriada (córtex até o estriado), sai do córtex e vai até o nucleus accumbens, estimula o GABA e o GABA por sua vez vai inibir o tálamo, inibindo o tálamo ele passa a receber menos estímulos e consegue controlar melhor os estímulos que posteriormente será transmitido ao córtex para acessar. A inibição do tálamo é chamada de filtro sensorial. Quando o glutamato não está funcionando adequadamente (no esquizofrênico) ele não consegue estimular o GABA e o GABA não consegue inibir o tálamo, ou seja, o GABA não consegue formar o filtro sensorial, então 12 vários estímulos começam a chegar no tálamo, que não conseguirá processar adequadamente, vai enviar tudo para o córtex gerando alucinação e delírio. (rever na literatura...?) 3. Vias Glutamaérgicas - VIA TALAMOCORTICAL Tálamo → Córtex Informações que saem do tálamo e vão para o córtex Perna de retorno da alça CSTC (corticoestiada – talâmicoscorticais); Proporciona feedback ao “motor do cérebro” e estimula difusamente todo o córtex; Com a inibição do filtro talâmico o excesso de informações escapa difusamente para o córtex. O glutamato não funcionando adequadamente, não estimula o GABA, o GABA por sua vez não inibe o tálamo, não forma o filtro sensorial. O filtro não formado, faz com que diversos estímulos saiam do tálamo e passem para o córtex de maneira não adequada, exagerada. 13 4. Vias Glutamaérgicas - VIA CORTICOTALÂMICA Córtex → Tálamo Fornece impulsos sensoriais e de outros tipos ao tálamo; Disfunção dos impulsos corticais que chegam ao filtro talâmico causam perturbação das informações que chegam ao córtex; Sintomas positivos. As informações que chegam em exagero no córtex pela deficiência do filtro sensorial volta para o tálamo de forma desordenada piorando ainda mais o filtro talâmico e a perca da percepção do que é real e o que não é real, facilitando delírios e alucinações. 5. Vias Glutamaérgicas - VIA CORTICOCORTICAL Córtex → Córtex Enviam e recebem informações de outros neurônios piramidais; Impulsos vindos de outros neurônios, de interneurônios GABAérgicos ou por meio de outros neurotransmissores. Recebe estímulos de todos os lados. Hipoativação, hiperatividade ou ativação parcial de alças 14 Resumindo, a hipofunção dos receptores NMDA (único comprovado que gera toda essa disfunção) nas cinco vias pode explicar: Como os Sintomas positivos e negativos estão presentes na esquizofrenia; Como a dopamina se torna desregulada e portanto: o Excessivamente ativa na via Mesolímbica (+++). Porque o glutamato não vai conseguir estimular o GABA e o GABA não vai inibir a dopamina. o Excessivamente hipoativa na via Mesocortical (---). Não tem o neurônio GABA, o glutamato vai agir diretamente, e como ele não está funcionando não irá estimular a dopamina, diminuindo sua concentração nessa via. TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Primeiros antipsicóticos são os típicos. Tanto os antipsicóticos típicos quanto os atípicos vão antagonizar os receptores dopaminérgicos D2, eles diferem apenas por algumas particularidades. Antagonista de receptores DOPAMINÉRGICOS D2; Na Via Mesolímbica (área Tegmental ventral → nucleus accumbens – sistema de recompensa): o Diminuem sintomas positivos; o Bloqueia os mecanismos de recompensa. Por isso a utilização de antipsicóticos para tratar dependência de drogas, pelo do sistema de recompensa na via mesolímbica. o Gera Sintomas negativos secundários, ou agrava os sintomas negativos já existentes, pois diminui a dopamina em todos os lugares, não apenas na mesolímbica (onde está aumentada), mas também na mesocortical (que já está baixa). Causa Apatia, anedonia, redução de interesse… (sintomas parecidos com a depressão) Via Mesocortical: o Dopamina já estava deficiente; o Causa ou agrava sintomas negativos; Via Nigroestriada: o Parkinsonismo induzido; ou síndrome extrapiramidal (SEP). o Impregnação neuroleptica o Discinesia tardia – irreversível. Ocorre após muitos anos de antipsicótico. Quanto maior a dose e maior o tempo de uso maior a chance de aparecer. o Distonia oAcatisia Via Tuberoinfundibular: o Hiperprolactinemia: Ginecomastia Galactorréia Bloqueio de receptores HISTAMÍNICOS: o Ganho de peso – pelo aumento de apetite o Sonolência. Bloqueio de receptores COLINÉRGICOS (acetilcolina): o Boca seca; o Visão turva; o Constipação; o Embotamento; o Diminui SEP (síndrome extrapiramidal) – Os antipsicóticos que bloqueiam os receptores colinérgicos diminuem os efeitos da síndrome extrapiramidal (distonia, acatisia, discinesia tardia) Relação inversa na Via Nigroestriada. 15 Se a acetilcolina é bloqueada na via nigroestriada acaba aumentando a dopamina levando a diminuição dos sintomas. Os exemplos dos Antipsicóticos Típicos são: FLUFENAZINA: Flufenan; HALOPERIDOL: Haldol – Antipsicótico mais usado. Causa muito efeito extrapiramidal, muito efeito nos movimentos. Muito potente. Quando é necessário usar uma dose muito alta deve-se associar um anticolinérgico junto para diminuir os efeitos extrapiramidais. Muito efeito bloqueando a dopamina e pouco efeito anti- histamínico (pouco bloqueio da acetilcolina). Não é muito sedativo. PENFLURIDOL: Semap; PIMOZIDA: Orap; PIPOTIAZINA: Piportil; CLORPROMAZINA: Amplictil – Muito utilizado, mas pouco potente. Pouco efeito bloqueando dopamina e MUITO efeito histamínico e anticolinérgico. São muito sedativos com pouca chance de impregnação e síndrome extrapiramidal. LEVOMEPROMAZINA: Neozine – Idem Clorpromazina TIORIDAZINA: Melleril; TRIFLUOPERAZINA: Stelazine. No tratamento SUS padrão é utilizado o Haldol, se o paciente tem muitos delírios e alucinações e se esse paciente é muito agitado, muito inquieto utiliza o Amplictil (clorpromazina) ou o Neozine (levomepromazina) pelo efeito sedativo. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Os mais novos no mercado, mais caros e apenas alguns são disponibilizados pela farmácia básica, mas no processo de alto custo. Possui algumas vantagens sobre os típicos, como alguns mecanismos para diminuir os efeitos colaterais causados pelos típicos, principalmente o aumento da prolactina e da síndrome extrapiramidal. Antagonista de receptores DOPAMINÉRGICOS D2 (igual aos típicos) Antagonista de receptores SEROTONINÉRGICOS 5HT2A; o 5HT2A – heterorreceptor (nesse caso, é um receptor de serotonina que não está ligado a um receptor de serotonina, e sim de dopamina, se estivesse em um receptor de serotonina seria um autoreceptor) somatodendrítico no neurônio dopaminérgico que leva a inibição do mesmo. Ou seja, quando bloqueado, o receptor 5HT2A deixa de inibir o neurônio dopaminérgico, permitindo maior liberação de dopamina (↑). A dopamina pode, então, competir com ASD (antagonista de receptores dopaminérgicos D2) pelo receptor D2 e reverter a inibição. A inibição da dopamina faz melhorar alguns sintomas, mas também causa outros sintomas. O ideal seria bloquear a dopamina, mas nem tanto, bloquear ela de forma que ela não consiga produzir os sintomas positivos, mas bloquear atenuadamente de forma que ela também não consiga gerar os efeitos colaterais que seria o aumento da prolactina e alterações de movimentos. Quando ocorre o antagonismo do heteroreceptor 5HT2a a serotonina não inibe o neurônio de dopamina, libera mais dopamina na fenda sináptica e essa dopamina começa a competir com os antipsicóticos para se ligar ao receptor D2 do neurônio pós sináptico, fazendo um equilíbrio na quantidade de dopamina. Consegue bloquear os receptores D2 para tratar os sintomas positivos, mas não de forma muito intensa para gerar aumento de prolactina e síndrome extrapiramidal. Ligação frouxa aos receptores D2, com “dissociação rápida”. o Fica tempo bastante para ação antipsicótica e sai antes de produzir efeitos colaterais. o Se liga no receptor D2, mas logo se solta e deixa a dopamina agir. Agonismo parcial de D2; o Nem antagonista demais como Antipsicóticos convencionais e Nem estimulante demais como a própria dopamina. É como se a gente produzisse uma dopamina mais fraca (antipsicótico), essa dopamina mais fraca vai disputar com a dopamina normal e quando se ligar no receptor não terá uma ação tão grande quanto a dopamina normal. 16 o Liga-se de maneira intermediária. Agonismo parcial de 5HT1A; o 5HT1A – autorreceptor somatodendrítico que inibe o neurônio 5HT, portanto desinibe o neurônio dopaminérgico. O neurônio de serotonina será inibido pelo receptor 5HT1a. Quando é liberado muito serotonina na fenda sináptica essa serotonina se liga ao autoreceptor 5HT1a e libera menos serotonina na fenda, com menos serotonina ela vai agir menos no heteroreceptor 5HT2a e então será aumentada a liberação da dopamina do neurônio dopaminérgico, pois a função do 5HT2a (quando ativo) é inibir a dopamina. Com o aumento da dopamina na fenda sináptica ela vai competir com o antipsicótico pelo receptor D2. A vantagem é que o antipsicótico bloqueia um pouco, o suficiente para tratar os sintomas positivos, porém não bloqueia tanto, pois está disputado com a dopamina, a ponto de gerar os sintomas indesejados (efeitos colaterais). Os exemplos de Antipsicóticos Atípicos são: Clozapina – Leponex. Apresenta menos efeito extrapiramidal (parkinsonismo medicamentoso, impregnação neuroleptica – sinônimos). É o padrão ouro para tratar a esquizofrenia catatônica, e para TODAS as outras esquizofrenias refratárias. Como efeito colateral tem a diminuição de plaquetas e leucócitos (agranulocitose), sendo necessário fazer exames semanais. Risperidona – Zargus; Olanzapina – Zyprexa; Quetiapina – Seroquel; Ziprasidona –Geodon; Sulpirida – Dogmatil, Equilid; Aripiprazol –Abilify; Amisulprida – Socian. O SUS disponibiliza pelo programa a clozapina, risperidona, olanzapina e a quetiapina, mas apenas no programa de alto custo.
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