Síntese de Ácidos Graxos

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Bioquímica II – Segundo Bloco 
 
 
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SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
 A síntese dos ácidos graxos vem da necessidade de armazenar energia. 
 Os ácidos graxos são importantes para a composição de estruturas celulares como a 
bicamada lipídica, pois os fosfolipídios que compõe essa membrana possuem cadeias de 
ácidos graxos. 
 Além disso, servem como fonte de energia em período de jejum prolongado. 
 São sintetizados em vários tecidos, principalmente no fígado e no tecido adiposo, mas 
também pode acontecer nos rins e nos músculos. 
 
ÁCIDOS GRAXOS: ESSENCIAIS E NÃO ESSENCIAIS 
Existem alguns ácidos graxos chamados de ácidos graxos essenciais, ou seja, são aqueles que são 
adquiridos através da alimentação. Outros ácidos graxos, no entanto, são gerados pelo próprio 
organismo, os ácidos graxos não essenciais. Muitos desses ácidos graxos não essenciais são 
formados através de modificações na sua própria estrutura, isto é, duplas ligações são incluídas 
na sua cadeia a partir da ação de enzimas chamadas de dessaturases. Essas enzimas atuam após 
o processo de síntese de uma estrutura básica, chamada de palmitato. 
 Então, primeiro é formado uma estrutura básica (o palmitato). 
 Depois disso, ocorrem modificações (dupla-ligações) nessa estrutura em locais 
específicos do nosso organismo. 
 Essas modificações vão formar os diferentes tipos de ácidos graxos não essenciais 
(produzidos pelo nosso organismo). 
 Já os ácidos graxos não essenciais não conseguem ser produzidos pelo nosso organismo, pois nós 
não conseguimos gerar insaturações (duplas ligações) em pontos específicos da cadeia e então 
precisamos adquiri-los a partir da dieta. 
 Exemplos de Ácidos Graxos Essenciais: Ácido Linoléico e Ácido Linolênico, formados pelas 
plantas. 
 
COMO ACONTECE A SÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS? 
 O Precursor dos ácidos graxos é o Acetil-CoA. 
 Logo após uma alimentação rica em carboidratos, começa-se a ser refeito o estoque de 
reserva energética na forma de glicogênio e o excedente é transformado em gordura, já que 
essa reserva é limitada. 
 A maior parte do Acetil-CoA destinado para a síntese de ácidos graxos é direcionada pelo 
metabolismo glicídico, ou seja, o metabolismo da glicose. Como já vimos, a glicose sofre 
glicólise formando o piruvato. Esse piruvato formado vai para as mitocôndrias formar o 
Acetil-CoA que entra no Ciclo de Krebs para formação de energia. 
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 Entretanto, o excesso de Acetil-CoA que não é necessário para a demanda energética da 
célula, é convertido em gordura no fígado, para depois ser encaminhado para o tecido 
adiposo onde será armazenado (principalmente na forma de triacilglicerol e lipoproteínas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Na primeira reação do Ciclo de Krebs (acompanhe o número 1 da imagem acima), o Acetil-
CoA forma o citrato. O Citrato formado vai ser uma molécula muito importante, pois ela pode 
seguir dois caminhos diferentes após a sua formação: Ou ela irá seguir normalmente no ciclo 
dos ácidos tricarboxílicos ou ela pode ser transportada para o citosol, quando em excesso, e 
nessa condição, ser uma molécula que vai formar o precursor dos ácidos graxos, a Acetil-CoA. 
 Mas vamos por partes... Quando há muito citrato sendo formado pelo Acetil-CoA, ele será 
transportado pelo seu transportador específico para o citosol (número 2 do esquema). 
 No Citosol, ele será novamente convertido em Acetil-CoA por uma reação catalisada pela 
enzima citratoliase. Essa enzima cliva o citrato para formar Acetil-CoA e Oxaloacetato. Esse 
Acetil-CoA vai ser então, substrato (precursor) para formar o ácido graxo. (3) 
 Esses ácidos graxos que vão formar os triglicerídeos e acumular gordura no nosso organismo. 
Logo, se está tendo a produção de muito citrato, parte dele vai continuar na via e parte dele 
(em excesso) vai ser precursor do acúmulo de gordura. 
 Além disso, para que se tenha um equilíbrio, o oxaloacetato (na reação 4) é transformado em 
malato por uma enzima, a malato desidrogenase. O malato é então levado a piruvato pela 
ação de outra enzima que utiliza o NADP, reduzindo-o (5). 
 O piruvato formado entra nas mitocôndrias, no espaço intermembranas, (6) onde será 
convertido novamente pelo complexo da piruvato descarboxilase, que oxida esse piruvato e o 
transforma novamente em oxaloacetato (7). 
 Dessa forma há um equilíbrio, pois se mantém um nível de oxaloacetato alto na mitocôndria 
para reagir com a Acetil-CoA e formar mais citrato para que ocorra, então, a síntese de ácido 
graxo. 
 Logo, como agora nós sabemos, a maior parte do Acetil-CoA vem do metabolismo da glicose 
e ele tem que ser transportado para o citosol, pois a via de síntese de ácidos graxos ocorre 
no citosol. 
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REAÇÕES DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
Nas células, a síntese dos ácidos graxos acontece no citosol, por uma proteína que possui vários 
domínios, chamada de complexo ácido graxo sintase. Em cada domínio dessa proteína ocorrem 
reações específicas de síntese de ácidos graxos. 
 
 
 
 
 
Como vimos anteriormente, o palmitato é a estrutura básica dos ácidos graxos. Na sua cadeia 
(representada acima) cada vértice corresponde a um átomo de carbono. Logo, a cadeia do palmitato 
é formada por 16 átomos carbonos. 
Mas como o palmitato é formado? A cada reação do ciclo são incluídos 2 átomos de carbono, para 
que ao final, seja formado a cadeia de palmitato com 16 átomos de “C”. 
Portanto, a síntese de ácidos graxos consiste na união sequencial de unidades de dois carbonos. 
 
 1° reação: Ocorre na verdade a formação do segundo precursor da síntese de ácidos 
graxos que é o malonil-CoA. (Lembrando: O Acetil-CoA é a primeira molécula que vai fazer 
parte da estrutura dos ácidos graxos). 
 O malonil-CoA é formado através da incorporação de carbono do bicarbonato (HCO3-) ao 
Acetil-CoA à custa de uma molécula de ATP. 
 
 
 
 A enzima responsável por essa reação é a Acetil-CoA carboxilase. Essa enzima, que possui como 
grupo prostético a biotina, precisa de bicarbonato e de ATP para que ela consiga introduzir um 
carbono na molécula de Acetil-CoA, formando Malonil-CoA. 
OBSERVAÇÃO: Essa enzima pode ser modulada, tanto alostericamente quanto por fosforilação 
(mas,isso veremos daqui a pouco). 
OBSERVAÇÃO 2:O malonil-CoA e o Acetil-CoA são fundamentais para que ocorra o início da síntese 
de ácidos graxos. Depois que já se iniciou a síntese, os carbonos que vão ser acrescentados em cada 
ciclo serão fornecidos pelo Malonil-CoA, não mais pelo Acetil-CoA. 
 
 Proteína Carreadora de Acila (ACP): Já vimos anteriormente que a enzima responsável pela 
síntese dos ácidos graxos é o complexo enzimático do ácido graxo sintase, que possui vários 
domínios (A, B, C, D, E...), isto é, vários sítios catalíticos. Entre seus domínios, existe uma 
proteína a Proteína Carreadora de Acila (ACP) que está ligada ali nesse complexo da enzima 
ácido graxo sintase. O malonil-CoA e o Acetil-CoA vão se ligar a essa ACP. 
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Quando o Acetil-CoA se liga a ACP, ele se desliga da Coenzima A (CoA). A mesma coisa acontece com 
o Malonil-CoA. Ele também se liga ao ACP e se desliga da CoA. Logo, A APC estará ligada ao Acetil 
(de um lado) e ao Malonil (do outro lado da enzima). 
 
Reações catalisadas pela Acido Graxo Sintase 
 
 1° Reação (Fase de “Preparo”): O Acetil-CoA se liga a proteína carreadora de acila, pela ação 
de um domínio da ácido graxo sintase, a Acetil-CoA ACP transacilase (uma transferase que 
transfere o Acetil que está ligado a CoA, clivando essa ligação, e faz uma ligação com a 
proteína carreadora de acila, liberandoa CoA). 
 
 
 
 
 
 
 2° Reação: Depois que a Acetil está ligada a proteína carreadora de Acila (ACP), outro domínio 
da ácido graxo sintase vai agir. Nessa reação, o domínio sintase vai transferir o grupamento 
acetil que está ligado à proteína carreadora para um resíduo de cisteína (SH) da própria ácido 
graxo sintase. Logo, a proteína carreadora de acila fica livre para se ligar a outra molécula, que 
no caso será o Malonil (porque ele ainda está ligado a CoA). 
 
 
 
 
 
 
 
 3° Reação: Agora que a ACP fica livre, ela irá se ligar necessariamente ao malonil-CoA. A 
Malonil-CoA se liga a ACP através da ação de uma transferase. A CoA fica livre. 
Acetil-CoA 
Malonil-CoA 
CoA CoA 
Fica Livre 
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O Malonil que agora está ligado à proteína carreadora de acila irá se ligar ao Acetil que está ligada à 
enzima ácido graxo sintase. Essa ligação será feita pela β-cetoacil ACP sintase. Para que essa ligação 
aconteça, precisa haver a perda de uma carboxila do malonil (que passa a ter dois carbonos). 
 
 
 
 
 
 
 
OBSERVAÇÃO: Agora nós temos a cadeia com 4 átomos de carbono, 2 átomos de carbono do acetil 
e 2 átomos de carbono do malonil. Observe também que tudo está ligado à proteína carregadora de 
acila, mas após essa última reação o malonil fica ligado diretamente ao acetil (que está ligada ácido 
graxo sintase) e não mais a ACP. 
 
 4° Reação: Agora,um outro domínio da ácido graxo sintase, uma redutase, a β-cetoacil ACP 
redutase,vai ser responsável por reduzir a molécula Malonil-Acetil. Essa redutase utiliza uma 
coenzima, o NADPH, oxidando-a e reduzindo o seu substrato (Lembrando que existe sempre 
uma relação de Oxi-redução, ou seja, se a coenzima é reduzida, o substrato da reação se 
oxida, e vice-versa). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBSERVAÇÃO: Nessa redução, a carbonila da cadeia do Acetil vai ser reduzida em uma hidroxila 
pela ação dessaredutase. 
 
 5° Reação: A hidroxila formada na reação anterior vai sofrer a ação de um outro domínio da 
enzima, a β-cetoacil ACP desidratase. Essa desidrataserompe a ligação da hidroxila (OH) que 
estava na cadeia, que ao se ligar a mais um átomo de “H” resulta na liberação de uma 
molécula de água. O composto formado pelo Malonil-Acetil-Enzima é chamado agora de 
Enoil-ACP (porque está ligado a uma Proteína Carreadora). 
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 6° Reação: O Enoil vai sofrer uma redução pela Enoil ACP redutase. Ao mesmo tempo em que 
ela reduz o Enoil ACP, essa enzima oxida a sua coenzima, o NADPH. Essa redução provoca a 
quebra da ligação dupla na cadeia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBSERVAÇÃO: Perceba que ao final nós temos 4 átomos de carbono formados. Mas para que seja 
formado de fato o ácido graxo, essas reações (da 2° até a 6°) precisam acontecer mais 6 vezes, para 
que se totalize 16 átomos de “C” (lembrando que depois que já se iniciou a síntese, os carbonos que 
vão ser acrescentados em cada ciclo serão fornecidos apenas pelo Malonil-CoA, não mais pelo 
Acetil-CoA. Logo só serão acrescentados os dois “C” fornecidos malonil). 
 
Observe o esquema: 
1° CICLO: 4 CARBONOS 
2° CILCO: 4 + 2 CARBONOS = 6 CARBONOS 
3° CICLO: 6 + 2 CARBONOS = 8 CARBONOS 
Assim sucessivamente até... 
7° CILCO: 14 + 2 CARBONOS = 16 CARBONOS 
 
OBSERVAÇÃO 2: Por que essas reações das redutases e desitratases precisam acontecer? Essas 
reações precisam acontecer para que a cadeia fique cada vez mais próxima da estrutura básica de 
um ácido graxo, que é o palmitato (sem insaturações, isto é, ligações duplas). 
 
LIBERAÇÃO DO ÁCIDO PALMÍTICO DA ÁCIDO GRAXO SINTASE 
Depois que todos os átomos de carbono são introduzidos e se tem a formação de um palmitato com 
16 átomos de carbono, a Tioesterase (ou Tiolase) rompe a ligação entre o ácido graxo e a sua 
enzima, liberando esse ácido graxo e a proteína carreadora fica livre. 
 Essa tioesterase é também um dos domínios da enzima ácido graxo sintase e ela só vai atuar nessa 
cadeia se esta possuir 16 átomos de carbono, antes disso ela não atua. 
 
 
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TODAS AS REAÇÕES CATALISADAS PELA ÁCIDO GRAXO SINTASE 
(RESUMÃO) 
Essas reações vão estar presentes nos demais 6 ciclos que são necessários para completar no 
número de 16 “C”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1) A ACP está ligada na ácido graxo sintase (HS-Cys: representa o resíduo de cisteína dessa 
enzima). Há a entrada então do Acetil-CoA, que libera a sua Coenzima A pela ação da acetil-
CoA ACP transacilasee se liga a ACP (Cadeia do acetil representada em vermelho no 
esquema). Depois, o domínio sintase da enzima vai catalisar a retirada doAcetil que estava 
associado a ACP e transfere para o resíduo de cisteína da ácido graxo sintase, deixando livre a 
ACP. 
2) Agora é a vez do malonil entrar na ACP, liberando a sua Coenzima A. Então vamos ter: o 
malonil ligado a ACP e o Acetil ligada a ácido graxo sintase (no seu resíduo de cisteína dessa 
enzima). 
 
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3) Nessa etapa há a descarboxilação (perda de uma carboxila:COOH-) do malonil. Com isso, o 
malonil que estava ligada na ACP será deslocado pelo domínio sintase para o Acetil. Observe 
então que o malonil não fica mais ligado diretamente a ACP, mas sim ao Acetil. 
4) Ocorre uma reação de redução pela ação do domínio redutase da própria enzima. Com isso a 
Carbonila (ligação C=O) é reduzida a uma hidroxila (ligação C-OH). Além disso, essa redutase 
utiliza O NADPH (que antes estava reduzido) e é oxidado. 
5) Reação de desidratação pelo domínio desitratase: com isso é liberada uma hidroxila (OH) do 
Acetil (em vermelho), formando uma dupla ligação entre último carbono do Acetil com o 
primeiro carbono do malonil. Essa hidroxila, ao se ligar a mais um átomo de “H”, resulta na 
liberação de uma molécula de água. 
6) Após essas etapas nós temos a formação do Enoil (Acetil-Malonil-Enz) ligado a Proteína 
Carreadora de Acila. Esse enoil sofrerá a ação do domínio redutase, rompendo a ligação 
dupla da cadeia (cadeia saturada: ideal para a formação da estrutura básica do ácido graxo). 
Nesse ponto, termina o primeiro ciclo de síntese, com a formação de butiril-ACP. 
 
7) Observações: 
 Para prosseguir o alongamento da Cadeia por adição de unidades de dois carbonos 
fornecidos por malonil- CoA, o grupo butirila (estrutura carbônica sem ACP) formado é 
transferido para o resíduo de cisteína da ácido graxo sintase. Com isso, o ACP fica livre 
para receber outros dois carbonos do malonil. 
 Podemos perceber, então, que a primeira reação (onde há participação do acetil) só 
acontece no primeiro ciclo. Após o término do primeiro ciclo, haverá apenas a 
participação do malonil, que fornecerá a cada ciclo 2 átomos de carbono. 
 A repetição do ciclo por mais 6 voltas, totalizando 7 voltas, leva a formação do 
palmitoil-ACP. 
 O Palmitoil-ACP é reconhecido então pela tioesterase, que atua na ligação do palmitoil 
com o ACP, liberando palmitoil (ácido palmítico) que é a estrutura básica para 
formação de novos ácidos graxos. 
 
SÍNTESE DE ÁCIDO GRAXO POR ALONGAMENTO E 
INSATURAÇÃO DO PALMITATO 
 
 O Ácido palmítico possui 16 átomos de carbono. No organismo essa molécula pode ser 
aumentada sempre de 2em 2 átomos de carbono, como por exemplo o ácido esteárico (com 
18 carbonos). 
 Esse ácido esteárico pode sofrer instaurações (ligações duplas). Porém, o nosso organismo só 
consegue colocar ligação dupla em determinadas posições da cadeia, como o caso do ácido 
oléico que tem insaturação na posição 9 da sua cadeia. 
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 Portanto, em determinadas posições o nosso 
organismo não conseguefazer essas 
insaturações. Por esse motivo, é fundamental 
que alguns ácidos graxos sejam adquiridos por 
meio da dieta, como o ácido linoléico e linolênico 
(ácidos graxos essenciais). 
 A partir da dieta desses dois ácidos graxos, o 
nosso organismo consegue então, modificá-los, 
acrescentando mais átomos de carbono para 
formar, por exemplo, o ácido araquidônico 
(ácido importantíssimo que atua como mediador 
inflamatório e é precursor de eicosanóides que 
fazem parte de vários processos metabólicos 
celulares). O EPA e o DHA também são ácidos 
graxos formados a partir dessas modificações e 
são importantes para o metabolismo neuronal e para o sistema nervoso. 
 Esse alongamento acontece nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático. 
 Então, a partir desses ácidos graxos recebidos da dieta, nós somos capazes de promover 
modificações aumento das estruturas. Mas não somos capazes de promover duplas ligações 
na posição 12, 15, entre outras posições. Quem consegue colocar essas duplas ligações são as 
plantas, por exemplo. 
 Essas insaturações são importantes porque promovem fluidez na membrana plasmática. E 
essa membrana fluida é extremamente importante para o metabolismo celular, já que ela 
permite uma comunicação e entrada de substâncias para a célula. 
 IMPORTANTE: As enzimas que realizam essas insaturações (promovem a ligações duplas) 
nessas cadeias são as dessaturases. Não se sabe ainda muito como funciona o mecanismo 
dela. As nossas dessaturases só conseguem promover a ligação dupla principalmente na 
posição 9 da cadeia ou abaixo dessa posição. Depois dessa posição 9, ela não consegue mais 
atuar. Daí que vem a necessidade de se obter ácidos graxos a partir da dieta. 
 
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 O Ácido Araquidônico pode ser formado, principalmente, a partir de modificações e aumento das 
cadeias dos ácidos linolênico e linoléico. Esse ácido araquidônico é constituinte dos fosfolipídios de 
membrana. Então em uma reação inflamatória, uma enzima chamada de fosfolipase cliva a 
molécula do ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana e libera esse ácido. 
Esse ácido araquidônico liberado pode seguir uma via para a produção de prostaglandinas, 
prostaciclinas e tromboxanas(mediadores inflamatórios importantíssimos para a resposta 
inflamatória) através da ação da COX ou pode seguir a via das lipoxigenases para formação de 
Leucotrienos. 
 
ARMAZENAMENTO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
 Os ácidos graxos que não forem utilizados para a demanda celular (para formar ácido 
araquidônico dos fosfolipídios de membrana) e para a demanda metabólica, será 
armazenado como fonte de energia. 
 O palmitato, nessas condições, é então armazenado na forma de Triacilglicerol (TAG) no 
tecido adiposo. 
 
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS 
 No fígado e no tecido adiposo, temos a diidroxiacetona fosfato, que vem do metabolismo da 
glicose, forma o glicerol 3-fosfato a partir da o glicerol 3-fosfato desidrogenase. Por isso, é 
importantíssima a glicose para a síntese de trigliceróis. 
 O glicerol 3-fosfato vai se ligar às cadeias de ácidos graxos para formar o triacilglicerol. 
 Através de uma transferase que transfere o ácido graxo que está ligado à coenzima A. Esse 
ácido graxo (acil) é incorporado a cadeia do glicerol 3-fosfato, na posição 1. Quando só tem 
um ácido graxo ligado a cadeia, esse composto é chamado de lisofosfatidato. 
 Uma segunda transferase transfere o segundo ácido graxo na posição 2, formando um 
diacilglicerol. 
 Antes de uma terceira transferase entrar em ação, um fosfato é retirado da cadeia por uma 
fosfatase. 
 A terceira transferase vai transferir o terceiro ácido graxo (acil) para a cadeia, formando o 
triacilglicerol, que é a forma de armazenamento desses ácidos graxos no tecido adiposo, 
principalmente. 
 No fígado ainda tem a possibilidade do Glicerol ser fosforilado na posição 3 pela glicerol 
quinase e receber os ácidos graxos. 
 Os triacilgliceróis formados no fígado vão ser incorporados as VLDL, lipoproteínas de baixa 
densidade que vão transportar esses TAG, através da corrente sanguínea, para o Tecido 
Adiposo. 
 Quando necessários esses TAG’s podem ser utilizados por outros tecidos. 
 
 
 
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