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Adaptação, lesão e morte celular.

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Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
Introdução 
Patologia significa o estudo das causas estruturais e funcionais das doenças humanas. O cerne da patologia: 
• Etiologia: as suas causas. 
• Patogenia: o mecanismo de desenvolvimento. 
• Alterações morfológicas: as alterações estruturais induzidas nas células e nos tecidos 
• Significado clínico: As consequências funcionais das alterações morfológicas. 
Respostas celulares às lesões: 
Natureza do estímulo injurioso Resposta Celular 
Estímulos fisiológicos alterados; alguns são estímulos injuriosos não letais. Adaptações celulares 
Aumento da demanda (estímulo) Hiperplasia, hipertrofia 
Diminuição de nutrientes (estímulo) Atrofia 
Irritação crônica Metaplasia 
Redução no suprimento de oxigênio, lesão química e infecção microbiana Lesão celular 
Aguda e transitória Lesão reversível aguda: tumefação celular, 
degeneração gordurosa 
 Lesão irreversível 
Morte celular: necrose e apoptose 
Alterações metabólicas, genéticas ou adquiridas; 
lesão crônica. 
Acúmulos intracelulares; calcificação 
Lesão acumulativa e subletal durante longo período da vida Envelhecimento celular 
Visão geral 
A função da célula normal requer um equilíbrio entre as exigências fisiológicas e as limitações da estrutura celular e 
da capacidade metabólica: homeostasia. As células podem alterar seu estado funcional em resposta a um moderado 
estresse e manter seu estado estável. Estresses fisiológicos mais excessivos, ou estímulos patológicos adversos 
(lesão), resultam em (1) adaptações, (2) lesão reversível ou (3) lesão irreversível e morte celular. Essas respostas 
podem ser consideradas um continuum de comprometimento progressivo da estrutura e função da célula. 
✓ Adaptações: estresses fiosiológicos ou patológicos induzem um novo estado que altera a célula, porém 
preserva sua viabilidade em resposta a estímulos externos. 
− Hipertrofia: aumento no tamanho da célula 
− Hiperplasia: aumento no número de células. 
− Atrofia: redução no tamanho das células. 
− Metaplasia: mudança de um tipo de célula madura para outro. 
✓ Lesão celular reversível: denota alterações celulares que podem ser restauradas á normalidade se o estímulo 
for retirado ou se a causa da lesão não foi grave. 
✓ Lesão irreversível: ocorre quando o estímulo excede a capacidade de a célula se adaptar (não há retorno) e 
denota alterações patológicas permanentes que causam a morte celular. 
✓ Morte Celular: ocorre principalmente através de dois padrões morfológicos e mecânicos denominados 
necrose e apoptose. Enquanto a necrose sempre representa um processo patológico, a apoptose ocorre em 
várias funções normais e não está necessariamente associada a lesão celular. 
✓ Necrose: tipo mais comum, envolve grande edema celular, desnaturação e coagulação de proteínas, 
degradação de organelas celulares e ruptura de células. Em geral, um grande número de células no tecido 
adjacente é afetado, ocasionando infiltrado inflamatório. 
✓ Apoptose: ativação de um programa de suicídio controlado internamente, provoca uma alteração mínima no 
tecido adjacente, ocorrendo pouca ou nenhuma inflamação. Morfologicamente, há condensação e 
fragmentação da cromatina. 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
✓ Autofagia: resposta adaptativa das células à privação de nutrientes; consiste essencialmente em uma 
autocanibalização para manutenção da viabilidade. Pode culminar na morte celular, presente em doenças 
degenerativas dos músculos e do sistema nervoso. 
Aspectos de Necrose e Apoptose 
Aspecto Necrose Apoptose 
Tamanho celular Aumentado: tumefação Reduzido: contração 
Núcleo Picnose ↝ Cariorrexe ↝ Cariólise Fragmentos do tamanho de nucleossomos 
Membrana Plasmática Rompida Intacta: estrutura alterada, como a orientação dos lipídios 
Conteúdo celular Digestão enzimática; pode extravasar da 
célula 
Intacta: pode ser liberada em corpos apoptóticos 
Inflamação adjacente Frequente Não há 
Papel fisiológico ou patológico Patológica invariável: lesão celular 
irreversível 
Geralmente fisiológica, meio de eliminar células 
indesejadas; pode ser patológica após algumas formas de 
lesão celular, principalmente dano ao DNA. 
Causa das lesões celulares: 
✓ Hipóxia: ausência de oxigênio, afeta a respiração aeróbica e a capacidade de gerar trifosfato de adenosina 
(ATP). Causa de lesão e morte celular, resulta de: 
− Isquemia: perda do suprimento sanguíneo 
− Oxigenação inadequada: insuficiência cardiorrespiratória. 
− Perda da capacidade carreadora de oxigênio do sangue: anemia, intoxicação por CO. 
✓ Agentes físicos: trauma, calor, frio, radiação, choque elétrico 
✓ Agentes químicos: drogas terapêuticas, venenos, poluentes, álcool e narcóticos. 
✓ Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos e parasitos. 
✓ Reações imunológicas: doenças autoimunes e lesão celular em resposta a inflamação. 
✓ Distúrbios genéticos: alterações cromossômicas e mutações genéticas especificas 
✓ Desequilíbrios nutricionais: deficiências proteico-calóricas ou de vitaminas assim como excessos nutricionais. 
Alterações morfológicas nas lesões celulares 
A lesão acarreta a perda da função celular muito antes de a lesão ser morfologicamente reconhecida. As alterações 
morfológicas tornam-se aparentes apenas pouco depois de o sistema bioquímico crítico ser afetado. 
 
Lesão reversível: 
✓ Edema celular: aparece na quebra da homeostasia iônica e hídrica (perda da função das bombas de íons 
dependentes de energia da membrana plasmática). 
✓ Degeneração gordurosa: aparecimento de vacúolos no citoplasma, em células envolvidas ou dependentes 
do metabolismo lipídico (hepatócitos e células miocárdicas). 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
Necrose: 
Alterações morfológicas que ocorrem após a morte celular em um tecido ou órgão vivo. Há dois processos que 
enfatizam as alterações morfológicas básicas: 
• Desnaturação das proteínas. 
• Digestão enzimática de organelas e outros componentes do citosol. 
Características distintivas: as células necróticas são mais eosinófilas (rosa) do que as células viáveis (por HE), tem 
aparência vítrea (perda de glicogênio), podem ser vacuoladas e as membranas celulares fragmentadas. Podem atrair 
sais de cálcio, sobretudo as células gordurosas necróticas (resulta da saponificação). As alterações nucleares incluem 
picnose (núcleo pequeno e denso), cariólise (núcleo dissolvido) e cariorrexe (núcleo fragmentado). 
✓ Necrose de coagulação: é o padrão mais comum, predominando a desnaturação das proteínas com 
preservação do contorno básico da célula e da arquitetura geral do tecido. O processo é característico da 
morte por hipóxia. Os tecidos necróticos sofrem heterólise (digestão por enzimas lisossômicas trazidas pelos 
leucócitos) ou autólise (digestão por suas próprias enzimas lisossômicas). 
✓ Necrose liquefativa: ocorre quando a autólise ou a heterólise predominam sobre a desnaturação das 
proteínas. A área necrótica é mole e contem líquido. Infecções bacterianas(abcessos) e no cérebro. 
✓ Necrose gangrenosa: é uma necrose de coagulação aplicada a um membro isquêmico; a infecção bacteriana 
superposta acarreta um padrão mais liquefeito denominado gangrena úmida. 
✓ Necrose caseosa: lesões da Tuberculose, aparência mole e friável, semelhante a queijo, e 
microscopicamente se apresenta como material amorfo e eosinofílico com resíduos celulares. 
✓ Necrose gordurosa: tecido adiposo; a ativação de lipases libera ácidos graxos de triglicerídeos que se 
combinam com o cálcio e produzem sabões. Macroscopicamente são áreas brancas, cutâneas; 
histologicamente,se apresentam como depósitos de cálcio e contornos celulares vagos. 
✓ Necrose fibrinoide: resultante da deposição de complexos antígeno-anticorpo (complexo imune) nos vasos 
sanguíneos. Microscopicamente, há um material amorfo rosa-brilhante (deposição de proteínas) localizado 
nas paredes arteriais, associado à inflamação e trombose. 
Mecanismo da lesão celular 
A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade. As 
consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula lesionada. A lesão celular 
resulta de anormalidades dos componentes celulares essenciais: 
✓ Produção de ATP (principalmente através da respiração aeróbica mitocondrial) 
✓ Integridade mitocondrial independe da produção de ATP 
✓ Integridade da membrana plasmática, responsável pela homeostase iônica e osmótica 
✓ Síntese proteica, dobramento, degradação e redobramento 
✓ Integridade do componente genético da célula 
Mecanismos gerais da lesão celular 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
 
Depleção de ATP 
A depleção de ATP e a redução de sua síntese são comuns tanto de lesões isquêmicas quanto tóxicas. O ATP é 
gerado por glicólise (anaeróbica, ineficiente) e fosforilação oxidativa na mitocôndria (aeróbia, eficiente). A hipóxia 
levará a uma maior glicólise anaeróbica com redução de glicogênio, a uma maior produção de ácido lático e acidose 
intracelular. O ATP também é fundamentalmente necessário para o transporte na membrana, manutenção de 
gradientes iônicos (Na⁺, K⁺ e Ca ²⁺) e síntese proteica; 
Danos mitocondriais 
Pode ocorrer diretamente em decorrência de hipóxia ou toxinas, ou devido ao aumento de Ca²⁺ no citosol, pelo 
estresse oxidativo, ou pela degradação dos fosfolipídios. A lesão resulta na formação de um canal de alta 
condutância que permite a saída de prótons e dissipa o potencial eletromotivo, o qual permite a fosforilação 
oxidativa. O dano mitocondrial também permite o extravasamento do citocromo C, que aciona a apoptose. 
Influxo de cálcio e perda da homeostasia do cálcio 
O cálcio no citosol é mantido em concentrações extremamente baixas pelos transportes dependentes de energia; 
isquemia e toxinas podem causar o influxo de Ca²⁺ através da membrana plasmática e liberar o Ca²⁺ das 
mitocôndrias e do retículo endoplasmático (RE). O aumento de Ca²⁺ intracelular ativa as fosfolipases que degradam 
os fosfolipídios das membranas; as proteases que degradam tanto as proteínas das membranas quanto as do 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
citoesqueleto; as ATPases que aceleram a redução de ATP, e as endonucleases que causam a fragmentação da 
cromatina. 
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (estresse oxidativo) 
 Radicais livres são moléculas instáveis, parcialmente reduzidas, com elétrons não pareados em órbitas externas, que 
as tornam particularmente reativas com outras moléculas. Os radicais livres derivados de O₂ (espécies reativas de 
oxigênio/ ROS) são os mais comuns nos sistemas biológicos. As principais formas são ânion superóxido (O₂‧⁻, um 
elétron a mais), peróxido de hidrogênio (H₂O₂, dois elétrons a mais), íons hidroxila (OH‧, três elétrons a mais) e íon 
peroxinitrito (ONOO⁻). 
Eles disseminam a formação adicional de radicais livres com outras moléculas, em uma reação em cadeia 
autocatalítica que geralmente rompe ligações químicas. Danificando lipídios (peroxidação de ligação dupla com 
quebra da cadeia), as proteínas (oxidação e fragmentação das ligações peptídicas) e os ácidos nucleicos (ruptura de 
um único filamento). 
A geração de radicais livres ocorre por: 
• Processos metabólicos normais, como a redução de oxigênio para a água durante a respiração; a adição 
sequencial de quatro elétrons acarreta a formação de pequenos números de intermediários de ROS. 
• Absorção de energia radiante; a radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila e 
hidrogênio. 
• Produção por leucócitos durante a inflamação para esterilizar locais de infecção 
• Metabolismo enzimático de substancias químicas ou fármacos exógenos (acetoaminofen) 
• Metais de transição (ferro e cobre) podem catalisar a formação de radicais livres 
• O oxido nítrico (NO) pode atuar diretamente como radical livre ou ser convertido em outras formas 
altamente ativas. 
Os radicais livres são inerentemente estáveis e geralmente se deterioram espontaneamente. Além disso existem 
sistemas de desativação de radicais livres. 
• Antioxidantes bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os recolhem: vitamina A e E, o ácido 
ascórbico e glutationa. 
• Os metais de transição são minimizados pela ligação a proteínas de armazenamento e de transporte 
(transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina) 
• Enzimas eliminadoras de radicais livre catabolizam o peroxido de hidrogênio (catalase, glutationa 
peroxidase) e o ânion superóxido (dismutase superóxido). 
Defeitos na permeabilidade da membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana plasmática afeta a osmolaridade intracelular e a atividade enzimática; 
o aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial reduz a síntese de ATP e pode incitar apoptose; a 
integridade lisossômica alterada libera hidrolases acidas extremamente potentes que podem digerir as proteínas, os 
ácidos nucleicos e o glicogênio. 
Danos ao DNA e às proteínas 
Danos ao DNA que excedem a capacidade de reparo normal acarretam a ativação de apoptose. De forma 
semelhante, o acumulo de grandes volumes de proteínas inadequadamente dobradas ocasiona resposta ao estresse 
que também ativa as vias apoptóticas. 
De forma limitada, todas as alterações das lesões celulares descritas anteriormente podem ser compensadas e as 
células podem retornar ao normal após o enfraquecimento da lesão (lesão reversível). Contudo, lesões persistentes 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
ou em excesso fazem com que as células atravessem o limiar para lesão irreversível associada ao extenso dano à 
membrana celular, a edema lisossômico e a vacuolização mitocondrial com síntese de ATP deficiente. O cálcio 
extracelular penetra na célula e os reservatórios de cálcio intracelular são liberados, acarretando a ativação de 
enzimas que catabolizam as membranas, as proteínas, ATP e ácidos nucleicos. Proteínas, coenzimas essenciais e 
RNAs são liberados através das membranas plasmáticas hiperpermeáveis, e a célula libera metabolitos vitais para a 
reconstituição de ATP. 
Dois fenômenos inconsistentemente caracterizem a irreversibilidade: 
✓ Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (falta de geração de ATP), mesmo após a regressão da 
lesão original 
✓ Desenvolvimento de profundos distúrbios na função da membrana. 
A liberação de enzimas ou proteínas intracelulares para a corrente sanguínea através das membranas plasmáticas 
anormalmente permeáveis proporciona importantes marcadores clínicos de morte celular. O músculo cardíaco, por 
exemplo, é demarcado pela enzima creatina quinase e pela troponina, os hepatócitos pelas transaminases e o 
epitélio do ducto biliar pela fosfatase alcalina, o aumento dos níveis circulantes dessas proteínas no sangue, reflete 
lesão local. 
Exemplos selecionados de Lesão Celular e Necrose 
Lesões isquêmicas e hipóxica 
A hipóxia consiste em uma redução da capacidade de transporte de O₂; a isquemia, que também causa hipóxia, 
ocorre devido a uma redução no fluxo sanguíneo. A hipóxia isolada permite a distribuição de substratos para a 
glicólise e a remoção de metabolitos (ex: ácido lático); a lesão isquêmica apresenta uma tendência a lesionaros 
tecidos mais rápido do que a hipóxia isoladamente. A hipóxia acarreta a perda da geração de ATP pela mitocôndria; 
a diminuição de ATP apresenta vários efeitos, inicialmente reversíveis: 
✓ A falha do transporte ativo através da membrana plasmática de Na⁺, K⁺-ATPase permite a entrada de sódio e 
a saída de potássio da célula; há também mais influxo de sódio e liberação de Ca ²⁺ do depósito intracelular. 
O ganho líquido de soluto é acompanhado de ganho isosmótico de água, edema celular e dilatação do RE. 
✓ Com a hipoxia, as células usam glicólise anaeróbica para a produção de energia(glicose derivada do 
glicogênio). Portanto, depósitos de glicogênio são rapidamente reduzidos juntamente com o acúmulo de 
ácido lático e redução do pH intracelular. 
✓ A redução na síntese de proteínas é resultado do descolamento dos ribossomos do ER granular. 
Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis. Se a isquemia persistir, a lesão se torna 
irreversível, a transição depende amplamente da extensão da diminuição de ATP e da disfunção da membrana, em 
particular da membrana mitocondrial. 
✓ A diminuição do ATP induz a alteração na transição de permeabilidade na membrana da mitocôndria; a 
formação de poros resulta no potencial de membrana reduzido e difusão dos solutos 
✓ A diminuição de ATP libera citocromo C, um componente solúvel da cadeia de transporte do elétron, que é 
regulador-chave na apoptose 
✓ Mais cálcio citossolico ativa fosfolípides de membrana, levando à perda progressiva de fosfolipídios e dano 
da membrana; menor ATP também leva à menor síntese de fosfolipídios 
✓ O aumento do cálcio citossolico ativa proteases intracelulares, causando degradação de elementos do 
citoesqueleto intermediário, tornando a membrana celular suscetível ao esgarçamento e à ruptura, 
particularmente no quadro de tumefação celular. 
✓ Ácidos graxos livres e lisofosfolipídios acumulam-se nas células isquêmicas como resultado da degradação do 
fosfolipídio; sendo tóxicos para as membranas. 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
 
Lesão de isquemia-reperfusão 
Dependendo da intensidade e da duração do dano isquêmico, mais células podem evoluir para morte celular após a 
recuperação do fluxo sanguíneo, tanto por necrose quanto por apoptose. O processo está associado 
caracteristicamente a um infiltrado neutrofílico. A nova lesão é chamada de lesão por reperfusão e é um processo 
clinicamente importante em condições como o IAM, insuficiência renal aguda e AVC. 
✓ O processo de reoxigenação proporciona o aumento do ROS nas células parenquimatosas e endoteliais, 
assim como de leucócitos que infiltram a lesão. Ânions superóxidos produzidos nos tecidos reperfundidos 
resultam da redução incompleta do O₂ pelas células inflamatórias. Mecanismos antioxidantes de defesa 
celular também podem ser afetados, favorecendo o acumulo de radicais. 
✓ A lesão isquêmica recruta celular inflamatórias circulantes através do aumento de citocinas e da expressão 
de moléculas de adesão por células parenquimatosas hipóxicas e endoteliais. A inflamação decorrente causa 
mais lesão. Com a restauração do fluxo sanguíneo, a reperfusão pode aumentar a infiltração de células 
inflamatórias locais. 
✓ A ativação do complemento também pode contribuir. Os anticorpos de IgM podem se depositar em tecidos 
isquêmicos; quando o fluxo sanguíneo é reestabelecido, as proteínas do complemento são ativadas através 
da ligação a esses anticorpos, acarretando lesão celular e inflamação adicionais. 
Lesão química (tóxica) 
Diretamente: combinando-se com algum componente molecular cítrico (cloreto de mercúrio liga-se aos grupos 
sulfidrila da proteína da membrana celular inibindo o transporte dependente da ATPase e causando maior 
permeabilidade) 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
Indiretamente: pela conversão em metabolitos tóxicos reativos (tetracloreto de carbono e acetaminofen); 
metabolitos tóxicos, causam dano à membrana por ligação covalente direta com as proteínas e lipídios da 
membrana ou pela formação de radicais livres reativos. 
Apoptose 
A morte celular programada ocorre quando a célula morre devido a ativação de um programa de “suicídio” 
intracelular altamente regulado. A função da apoptose é eliminar seletivamente células que não são mais desejadas, 
com as celular adjacentes e o hospedeiro sendo minimamente afetados. A membrana plasmática da célula 
permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de forma que a célula apoptótica se fragmenta e se torna um alvo 
ávido da fagocitose. A célula morta é eliminada rapidamente antes que seu conteúdo possa extravasar; dessa forma, 
esse tipo de morte celular não desencadeia uma reação inflamatória no hospedeiro. Consequentemente, a apoptose 
é fundamentalmente diferente da necrose, que é caracterizada pela perda de integridade das membranas, digestão 
enzimática das células, e onde frequentemente ocorre reação do hospedeiro. No entanto, algumas vezes a apoptose 
e a necrose coexistem, podendo ter algumas características e mecanismos em comum. 
Fisiológica 
✓ A destruição programada de células durante a embriogênese. 
✓ A involução dos tecidos dependentes de hormônio (endométrio e próstata) nos adultos. 
✓ A eliminação celular em populações celulares em proliferação (epitélio intestinal) para manter um número 
constante de células. 
✓ Morte das células que já cumpriram seu propósito (neutrófilos, na resposta inflamatória aguda) 
✓ Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente danosos. 
Patológicas 
✓ Dano ao DNA (hipóxia, radiação ou fármacos citotóxicos). Se os mecanismos de reparo não puderem lidar 
com a lesão, as células sofrerão apoptose, em vez de arriscar o desenvolvimento de mutações que poderiam 
resultar em transformação maligna. Uma lesão relativamente branda pode induzir a apoptose, ao passo que 
doses maiores dos mesmos estímulos resultam em necrose. 
✓ O acumulo de proteínas dobradas inadequadamente (defeitos hereditários ou dano por ROS). Esta pode ser 
a base da perda celular em desordens neurodegenerativas. 
✓ Morte celular em certas doenças viróticas (hepatite), causadas diretamente por infecção ou por células T 
citotóxicas. 
✓ As células T citotóxicas também podem ser uma causa de morte celular por apoptose em tumores e na 
rejeição de tecidos transplantados 
✓ A atrofia patológica dos órgãos parenquimatosos após obstrução ductal (pâncreas) 
Alterações bioquímicas e morfológicas na apoptose 
As características morfológicas da apoptose incluem encolhimento celular, condensação e fragmentação da 
cromatina, formação de bolhas citoplasmáticas e fragmentação em corpos apoptóticos, e fagocitose dos corpos 
celulares pelas células saudáveis adjacentes ou pelos macrófagos. Sem a inflamação é difícil detectar 
histologicamente a apoptose. 
✓ A degradação das proteínas ocorre através de uma família de proteases chamadas caspases (assim 
denominadas por terem cisteína ativa local que se clivam em resíduos de aspartato) 
✓ Clivagem internucleossomal do DNA em fragmentos, com a formação característica de bandas de DNA 
visualizadas pela eletroforese em gel de agarose. 
✓ Alterações da membrana plasmática (pulo da fosfatidilserina da camada interna para a mais externa de sua 
membrana plasmática) permitem o reconhecimento das células apoptóticas pela fagocitose. 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
Mecanismos de apoptose 
A apoptose é uma cascata de eventos moleculares que pode ser desencadeada por uma variedade de fatores. O 
processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de ativação, quando as caspasestornam-se ativas, e uma fase 
efetora, na qual as enzimas atuam provocando a morte celular. O início da apoptose ocorre por sinais de duas vias 
distintas, porem convergentes: a via intrínseca mitocondrial e a via extrínseca, mediada por receptores de morte. 
Via 
intrínseca (mitocondrial) 
Quando a permeabilidade mitocondrial aumenta, citocromo C e outras moléculas pro apoptóticas são liberados no 
citoplasma, sem a participação dos receptores de morte. A permeabilidade mitocondrial é regulada pelas proteínas 
da família Bcl. As duas proteínas anti-apoptóticas predominantes são a Bcl-2 e a Bcl-x, responsáveis pela redução do 
extravasamento mitocondrial. Por outro lado, o estresse celular ou a perda de sinais de sobrevida são detectados 
por outros membros da família Bcl (Bim, Bid e Bad). Essas moléculas, ativam duas proteínas pro apoptóticas criticas –
bax e bak - que formam oligômeros que se inserem na membrana mitocondrial e criam canais de permeabilidade. 
Quando os níveis de Bcl-2/Bcl-x diminuem concomitantemente, a permeabilidade da membrana mitocondrial 
aumenta e várias proteínas que podem ativar as caspases extravasam. Portanto, o citocromo C liberado se liga ao 
fator ativador de apoptose 1 (APAF-1) para formar um grande complexo apoptossômico multimerico que aciona a 
ativação da caspase-9(iniciadora). A essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as moléculas pro apoptóticas e 
protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial. 
Via extrínseca (morte iniciada por receptor) 
Os receptores de morte são membros da família de receptores do fator de necrose tumoral. Eles contêm um 
domínio de morte citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína. A reação cruzada desses receptores 
por ligantes externos, como TNF-1 ou Fas ligante (FasL), faz com que eles trimerizem para formar locais de ligação 
para uma proteína adaptadora, que serve para aproximar várias moléculas caspase-8 inativas. A atividade enzimática 
de baixo nível dessas pro-caspases ao final cliva e ativa uma do grupo formado, desencadeando rapidamente uma 
cascata de ativação de caspases. Esta via enzimática pode ser inibida por uma proteína de bloqueio denominada 
FLIP; vírus e células normais podem produzir FLIP para se protegerem contra a morte mediada por Fas. 
Fase de Execução 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
Robbins & Cotran Fundamentos da patologia 8 edição 
 
As caspases ocorrem como pro-enzimas inativas que são ativadas através de clivagem proteolítica; os locais de 
clivagem podem ser hidrolisados tanto por outras caspases quanto autocataliticamente. As caspases iniciadoras (8 e 
9) são ativadas no início da sequência e induzem a clivagem das caspases efetoras (3 e 6) que realizam a maior parte 
da degradação proteolítica intracelular. Depois que uma caspase iniciadora é ativada, o programa de morte 
enzimática é iniciado pela ativação rápida e sequencial das outras caspases. As caspases efetoras clivam proteínas do 
citoesqueleto e da matriz nuclear, rompendo, assim, o citoesqueleto e levando à destruição do núcleo. No núcleo, as 
caspases clivam as proteínas envolvidas na transcrição, replicação e reparação do DNA; em especial, a caspase-3 
ativa a DNAse citoplasmática que resulta na clivagem internucleossômica característica. 
Apoptose na saúde e na doença 
Privação de fatores de crescimento 
Células sensíveis a hormônios (quando privadas do hormônio relevante), linfócitos que não são estimulados por 
antígenos ou citocinas e neurônios privados de fator de crescimento de nervos. Desencadeada pela via intrínseca, a 
apoptose é atribuída a um excesso de membros pro-apoptóticos da família Bcl em relação aos membros 
antiapoptoticos. 
Dano ao DNA 
O dano ao DNA por qualquer meio (radiação ou agentes quimioterápicos) induz a apoptose através do acumulo da 
proteína supressora de tumores p53. Isso causa a suspensão do ciclo celular (em G1 para dar tempo para o reparo 
do DNA). Se o processo de reparo falhar, o p53 então induz a apoptose pelo aumento da transcrição de vários 
membros pro-apoptóticos da família Bcl. A ausência ou mutação de p53 reduz a apoptose e favorece a sobrevida 
celular mesmo na presença de dano significativo ao DNA 
Dobramento inadequado de proteínas 
O acúmulo de proteínas inadequadamente dobradas – devido a estresse oxidativo, hipóxia ou mutações genéticas – 
acarreta a resposta às proteínas desdobradas, um aspecto de diversas doenças neurodegenerativas. Esta resposta 
induz o aumento da produção de chaperonas e da degradação no proteossoma, com a diminuição da síntese 
proteica. Se as respostas adaptativas não puderem acompanhar as proteínas inadequadamente dobradas, as 
caspases são ativadas, ocasionando apoptose. 
Receptores 
da família do TNF 
A apoptose induzida pelas interações Faz-FasL é importante na eliminação de linfócitos que reconhecem auto 
antígenos, e mutações no Fas ou no FasL resultam de doenças autoimunes. 
Aline Reis Tavares 2018/2 FAME 
 
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O TNF é um mediado importante da reação inflamatória, mas também é capaz de induzir a apoptose. As principais 
funções fisiológicas do TNF são mediadas através da ativação do fator de transcrição nuclear κB (NF-κB), que por sua 
vez promove a sobrevida celular pelo aumento dos membros antiapoptoticos da família Bcl. Se o TNF induz a morte 
celular, promove a sobrevida da célula ou aciona respostas inflamatórias, depende de qual dos dois receptores de 
TNS ele se liga, assim como de que proteína adaptadora se liga ao receptor. 
Linfócitos T citotóxicos (CTLs) 
Os CTLs reconhecem antígenos estranhos presentes na superfície das celular infectadas do hospedeiro e secretam a 
perforina, uma molécula que forma um poro transmembrana. Isto permite a entrada da granzima B serina protease 
derivada do CTL que, por sua vez, ativa varias caspases, induzindo diretamente, a fase efetora da apoptose. O CTL 
também expressa FasL em sua superfície e pode eliminar células-alvo por ligação com Fas. 
Distúrbios associados à apoptose desregulada 
A apoptose insuficiente pode prolongar a sobrevida ou reduzir a substituição de celular anormais. Tal acumulo de 
células pode originar 
✓ Distúrbios associados a apoptose defeituosa e ao aumento de tempo de sobrevida da célula 
− Canceres, especialmente tumores, como uma mutação no p53, ou tumores dependentes de hormônios, tais 
como os canceres de mama, próstata e ovários 
− Doenças autoimunes, quando linfócitos autorreativos não são eliminados 
✓ Distúrbios associados a um aumento de apoptose e excesso de morte celular 
− Doenças neurodegenerativas, com a perda de conjuntos específicos de neutrófilos 
− Lesão isquêmica (IAM, AVC) 
− Destruição de células infectadas por vírus 
Acúmulos intracelulares 
✓ Uma substancia endógena normal (água, proteína, carboidrato, lipídio) é produzida a uma velocidade normal 
(ou aumentada), mas com taxa metabólica inadequada para remove-la (acumulo intracelular de gordura no 
fígado) 
✓ Uma substancia endógena anormal (produto de um gene que sofreu mutação) se acumula devido a dobra ou 
transporte defeituoso e à degradação inadequada (deficiência de alfa1-antitripisina) 
✓ Uma substancia normal que se acumula devido a defeitos genéticos ou adquiridos em seu metabolismo 
(doença de armazenamento nos lisossomos) 
✓ Uma substancia exógena normal pode se acumular em celular normais, pois estas não possuem as enzimas 
necessárias para degrada-las (macrófago carregado com carbono ambiental) 
Lipídios 
Esteatose (degeneração gordurosa) 
Acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células do parênquima, devido a uma absorção excessiva ou a defeito 
metabólico e de excreção. Ele pode ocorrer no coração, nos músculos e nos rins, mas émais comum no fígado. A 
degeneração gordurosa é tipicamente reversível, mas pode acarretar inflamação e fibrose. 
As causas da esteatose hepática incluem abuso de álcool (USA), desnutrição proteica, diabetes mellitus, obesidade, 
toxinas e anóxia. Macroscopicamente, o fígado aumenta de tamanho, torna-se cada vez mais amarelo mole e 
gorduroso; vista pela microscopia óptica, a degeneração gordurosa aparece como vacúolos no citoplasma. A 
condição é causada por uma absorção excessiva ou por defeito metabólico e de excreção de lipídios. 
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• Entrada excessiva de ácidos graxos no fígado (desnutrição, corticosteroides) 
• Menor oxidação de ácidos graxos (hipóxia) 
• Maior formação de triglicerídeos (álcool) 
• Menor síntese de apoproteinas (envenenamento por tetracloreto de carbono, desnutrição) 
• Secreção hepática de lipoproteínas prejudicada (álcool) 
• Colesterol e esteres de colesterol 
O colesterol é necessário para a membrana celular e para a síntese de hormônios lipossolúveis; a produção é 
altamente regulada, mas o acumulo (observado como vacúolos intracelulares) pode ser visto em vários processos 
patológicos: 
✓ Aterosclerose: o colesterol e os ésteres de colesterol formam placas nas células musculares lisas e nos 
macrófagos da parede arterial. Os depósitos extracelulares são vistos microscopicamente como fendas 
formadas pela dissolução dos cristais de colesterol durante o processo histológico normal. 
✓ Xantomas: Nas hiperlipidemias adquiridas e hereditárias, os lipídios acumulam-se em grupos de macrófagos 
“espumosos” e células mesenquimais. 
✓ Colesterolose: Refere-se ao acumulo de macrófagos repletos de colesterol na lâmina própria da vesícula 
biliar. 
✓ Doença de Niemann-Pick tipo C: Nessa doença de armazenamento lisossômico existe uma mutação em uma 
enzima envolvida no catabolismo do colesterol. 
 
Proteínas 
O deposito intracelular de proteínas se deve ao excesso de síntese, absorção ou defeitos no transporte celular. 
Acúmulos morfologicamente visíveis apresentam-se como gotículas ou agregados arredondados eosinófilos no 
citoplasma. Em alguns distúrbios (amiloidose), proteínas anormais depositam-se principalmente no espaço 
extracelular. 
✓ Gotículas de reabsorção proteica se acumulam nos túbulos renais proximais na proteinúria crônica. O 
processo é reversível; as gotículas são metabolizadas e desaparecem se a proteinúria cessar. 
✓ Proteínas normalmente excretadas podem se acumular se forem produzidas em volume excessivo, 
imunoglobulinas dentro de plasmócitos. Nesse caso, o RE se torna distendido, com inclusões eosinofilias 
denominadas corpos de Russel. 
✓ Transporte intracelular e secreção de proteínas defeituosas, deficiência de ɑ₁-antitripsina, em que 
intermediários parcialmente dobrados se acumulam no RE do hepatócito. Em muitos casos, a patologia é 
resultante não apenas da resposta de proteínas não dobradas e de apoptose, mas também da perda de 
função proteica. Portanto, a redução na secreção de ɑ₁-antitripsina também causa enfisema. 
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✓ Acúmulo de proteínas cito esqueléticas, O excesso de filamentos intermediários é um aspecto da lesão 
celular (queratina ou neurofilamentos); portanto, os filamentos intermediários de queratina coalescem em 
inclusões eosinofilias citoplasmáticas denominadas corpúsculos hialinos alcoólicos, e os emaranhados 
neurofibrilares da doença de Alzheimer. 
✓ Agregados de proteínas anormais. O acumulo intracelular ou extracelular de proteínas inadequadamente 
dobradas mutações genéticas ou envelhecimento) pode causar alterações patológicas, como os depósitos 
amiloides extracelulares. 
Degeneração hialina 
Qualquer deposito que apresenta uma aparência homogênea, vítrea, rósea, em cortes histológicos corados por HE. 
Exemplos de degeneração hialina intracelular incluem gotículas de proteína epiteliais do túbulo proximal, corpúsculo 
de Russel, inclusões virais e hialina alcoólica. Degeneração hialinas extracelulares ocorrem, por exemplo, em 
arteríolas danificadas (hipertensão crônica), presumivelmente por causa do extravasamento de proteínas. 
Glicogênio 
Depósitos intracelulares em excesso (vacúolos claros) são visualizados em anormalidades no armazenamento de 
glicogênio (glicogenoses) e no metabolismo da glicose (diabetes mellitus). 
Pigmentos 
✓ Pigmentos exógenos: carbono ou a poeira de carvão; quando visivelmente acumulados dentro dos 
macrófagos pulmonares e nos linfonodos, esses depósitos são denominados antracoses. Os pigmentos da 
tatuagem são fagocitados pelos macrófagos e permanecem pelo resto da vida na célula. 
✓ Pigmento endógenos incluem: 
− A lipofuscina, conhecida como pigmento de “desgaste ou da senescência”, está associada à atrofia celular e 
tecidual (atrofia parda). No microscópio eletrônico é vista como grânulos intracitoplasmáticos pardo-
amarelados. Ela é composta de complexos de lipídios, fosfolipídios e proteínas, sugerindo que é derivada a 
peroxidação das membranas celulares. 
− A melanina, um pigmento endógeno, marrom-escuro ou preto, é formada pela oxidação da tirosina em di-
hidrofenilalanina nos melanócitos. 
− O ácido homogentísico é um pigmento preto formado em pacientes com alcaptonúria (falta de oxidase 
homogentísica), que se deposita na pele e no tecido conjuntivo; a pigmentação é denominada ocronose. 
− A hemossiderina é um pigmento derivado da hemoglobina, cuja coloração varia do amarelo-ouro ao 
marrom, granular, composto de ferritina agregada. O acúmulo pode ser localizado (degradação mediada por 
macrófago do sangue em uma contusão) ou sistêmico, resultante do aumento da absorção de ferro na dieta 
(hemocromatose primaria), utilização inadequada (talassemia), hemólise ou transfusão crônica. 
Calcificação patológica 
Calcificação distrófica 
Surge em tecidos não viáveis na presença de níveis séricos de cálcio normais, além de um marcador de lesão 
anterior, é fonte de uma importante patologia. A calcificação distrófica é encontrada nas artérias na aterosclerose, 
nas valvas cardíacas danificadas ou em áreas de necrose (coagulação, caseosa ou de liquefação). O cálcio pode ser 
intra ou extracelular. O depósito envolve precipitação de cristais de fosfato de cálcio semelhantes a hidroxiapatita 
nos ossos: 
O início (nucleação) extracelular ocorre em vesículas limitadas por membranas de células mortas ou moribundas que 
acumulam cálcio, devido a seu conteúdo de fosfolipídios; fosfatases ,limitadas por membranas, geram fosfatos que 
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formam complexos de cálcio-fosfato; o ciclo de ligação cálcio-fosfato se repete, produzindo ao final um deposito. O 
início da calcificação intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou moribundas. 
A propagação da formação do cristal depende das concentrações de cálcio e fosfatos, assim como da presença de 
inibidores e de outros componentes estruturais da matriz extracelular. 
Calcificação metastática 
Surge em tecido viáveis e resulta da hipercalcemia. Esses depósitos de cálcio ocorrem como densidades 
basofilicas amorfas que podem estar presentes em todo o corpo. Em geral, eles não apresentam sequelas 
clinicas, embora grandes deposições possam causar déficits renais e pulmonares. 
✓ Aumento do hormônio da paratireoide (hiperparatireoidismo decorrente de tumores da paratireoide ou da 
secreção ectópica de hormônio da paratireoide por outras neoplasias) 
✓ Destruição óssea, que ocorre nos tumores primários da medula óssea (mieloma múltiplo) ou por metástases 
ósseas difusas (carcinoma de mama),pela aceleração da reposição óssea (doença de Paget) ou na 
imobilização. 
✓ Distúrbios relacionados à vitamina D, incluindo a intoxicação pela vitamina D e a sarcoidose sistêmica. 
✓ Insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo secundário e à 
hipocalcemia resultante. 
Envelhecimento Celular 
 O envelhecimento celular - que reflete o acumulo progressivo de lesões subletais celulares e moleculares 
ocasionadas por influencias genéticas e exógenas – acarreta a morte celular e a diminuição da capacidade de 
resposta às lesões; ele é um componente crítico do envelhecimento de todo o organismo. 
 
✓ Senescência celular: refere-se ao conceito de que as células têm uma capacidade limitada de replicação. As 
células das crianças podem apresentam mais ciclos de replicação do que as células das pessoas idosas por 
sua vez, as células dos idosos se replicam mais do que as células de pacientes com doenças de 
envelhecimento acelerado (síndrome de Wener, mutação na helicase do DNA). Muitas alterações na 
expressão genética acompanham a senescência celular, incluindo aquelas que inibem a progressão do ciclo 
celular (aumento de P16INK4a). Em particular, o encurtamento dos telômeros (replicação incompleta da 
extremidade dos cromossomos) é um dos principais mecanismos subjacentes da senescência celular. 
Telômeros são pequenas sequencias repetidas de DNA que compreendem as extremidades dos 
cromossomos, sendo importantes para assegurar a replicação completa destas e protege-las da fusão e da 
degradação. Quando as células se multiplicam, uma pequena porção do telômero não é duplicada. À medida 
que as células se dividem repetidamente, os telômeros se tornam progressivamente mais curtos, dando o 
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sinal para uma barreira de crescimento onde as células se tornam senescentes. Telômeros é um complexo 
de enzimas da proteína RNA que mantem o comprimento dos telômeros utilizando seu próprio RNA como 
modelo para acrescentar nucleotídeos às extremidades dos cromossomos; a telomerase está presente em 
células germinativas e células-tronco, mas geralmente não é detectável nas células somáticas. Em células 
cancerígenas, a telomerase frequentemente é reativada, dando consistência à noção de que o alongamento 
dos telomeros (ou pelo menos preservação) pode proporcionar imortalidade celular. 
✓ Danos metabólicos e genéticos acumulados claramente contribuem para o envelhecimento celular. 
Idealmente, qualquer dano advindo de episódios metabólicos ou de lesão exógena é contrabalançado por 
mecanismos de reparação da lesão. Todavia, forte resposta à lesão ou pouca resposta compensatória 
acarretarão dano que pode afetar a função a viabilidade celular.Por exemplo, as ROS modificam de forma 
covalente proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, e acarretam uma variedade de rupturas; a quantidade 
acumulativa de dano oxidativo aumenta com a idade. 
✓ O reconhecimento e o reparo do DNA danificado também são um importante contrapeso. Em pacientes com 
síndrome de Wener ocorre o envelhecimento prematuro decorrente de um defeito na helicase do DNA com 
o acumulo acelerado do dano cromossômico; isso simula a lesão que normalmente acompanha o 
envelhecimento. A instabilidade genética também é característica de outras desordens associadas ao 
envelhecimento prematuro (ataxia-telangiectasia, decorrente de reparo defeituoso de quebras de DNA de 
fita dupla) 
✓ Organelas danificadas também podem se acumular com a idade e contribuir para a senescência celular; isso 
se atribui, em parte, à diminuição da função do complexo proteossoma. 
✓ A forma mais eficaz para prolongar o tempo de vida é a restrição calórica, provavelmente relacionada à sua 
capacidade de promover a atividade das sirtuínas, uma família de proteínas com atividade histona 
desacetilase. As sirtuínas aumentam a produção de proteínas que reduzem a apoptose, estimulam o 
dobramento das proteínas, aumentam a atividade metabólica e a sensibilidade a insulina e reduzem a ROS. 
A sinalização através da insulina ou dos receptores do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 
(IGF-1) também pode influenciar o tempo de vida; a inativação das mutações do receptor de insulina 
aumenta a longevidade.

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