ARTRITE REUMATÓIDE

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ARTRITE REUMATÓIDE
A Artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória, sistêmica e crônica, caracterizada por sinovite periférica e por diversas manifestações extra-articulares. No Brasil, um estudo mostrou prevalência de 0,46%, representando quase um milhão de pessoas com essa doença, ocorrendo predominantemente em mulheres entre a quarta e sexta décadas de vida. A doença predomina na faixa etária entre 25-55 anos, e a preferência é pelo sexo feminino (3: 1). É digno de nota que após os 65 anos a diferença de incidência entre os sexos diminui. A incidência de AR vem diminuindo nos últimos anos, mas as razões para tal fato ainda são obscuras.
Seu curso é tipicamente intermitente, marcado por períodos de remissão e atividade, mas sempre seguindo um processo contínuo de lesão tecidual. A patologia afeta especialmente a membrana sinovial e a cartilagem que reveste as articulações diartrodiais. 
Marco da AR= Sinovite crônica levando à formação de erosões ósseas e deformidade articular.
O tabagismo é considerado um dos fatores de risco mais bem estabelecidos para AR, inclusive se associando à ocorrência de doença 'soropositiva' (isto é, presença de fator reumatoide e/ou anti-CCP positivo). Outros fatores de risco são a exposição ocupacional à sílica, ao asbesto e à madeira.
Apesar de a etiopatogenia de AR ainda não ser inteiramente conhecida, muito se avançou no tema nos últimos anos. No início, a observação do aumento da incidência de AR entre familiares sugeria um componente genético. Com o avanço dos estudos, foi identificado o antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen - HLA), considerado o principal fator genético no desenvolvimento dessa doença, em particular alguns alelos do gene HLA-DRB1 e a detecção de anticorpos contra peptídios citrulinados cíclicos (anti-CCP). No entanto, variações fenotípicas e de incidência apontam para fatores ambientais que, além da predisposição genética, contribuem para o surgimento da doença, tais como tabagismo e infecções periodontais. 
A lesão histológica básica da AR, que inicia todos os eventos destrutivos articulares, é a inflamação das membranas sinoviais, conhecida como Sinovite. A membrana sinovial trata-se de um tecido especializado que reveste a porção interna dos espaços articulares em articulações diartrodiais (são encontradas unindo os ossos longos e apresentam grande mobilidade).
Existe uma cápsula fibrosa que recobre as extremidades ósseas, delimitando urna cavidade fechada: a cavidade articular. Esta cavidade possui um líquido incolor, transparente e viscoso: o líquido sinovial, que é produzido pela membrana sinovial (sinóvia) e facilita o deslizamento das superfícies articulares cartilaginosas. 
Voltando à patogênese da AR, o elemento fundamental é a proliferação inflamatória da membrana sinovial (sinovite). O tecido inflamatório sinovial em proliferação é chamado de "Pannus", que que recobre as estruturas infra-articulares e que, por estar cronicamente inflamado, lesa por contiguidade os tecidos vizinhos, no caso a cartilagem articular e o tecido ósseo sub jacente. A destruição final da cartilagem, dos ossos, dos ligamentos e dos tendões resulta, entre outros fatores, da produção local de enzimas proteolíticas, como é o caso da colagenase secretada na interface entre o pannus e a cartilagem.
Uma vez iniciada, a resposta autoimune, não desaparece. Linfócitos T CD4+ hiperestimulados migram para a sinóvia e atraem e ativam macrófagos e linfócitos B. Ocorre produção desordenada de citocinas. com destaque para o TNF-alfa. Tais substâncias respondem pela autoperpetuação do processo inflamatório sinovial e estimulam a proliferação das células sinoviais, levando a uma expansão progressiva do "pannus".
Os linfócitos B se transformam em plasmócitos, células capazes de secretar anticorpos. Assim, o paciente apresenta uma ativação policlonal das células B, podendo produzir uma série de autoanticorpos. Um dos mais encontrados é o Fator Reumatoide. Autoanticorpos contra peptídeos citrulinados (anti-CCP) também são característicos da artrite reumatoide.
A AR é bastante variável quanto à apresentação clínica, à gravidade e ao prognóstico. Sua forma clínica mais comum é a poliartrite simétrica de pequenas e grandes articulações com caráter crônico e destrutivo, podendo levar a relevante limitação funcional, comprometendo a capacidade laboral e a qualidade de vida, resultando em significativo impacto pessoal e social, com elevados custos indiretos. A associação de AR a neutropenia e esplenomegalia, que ocorre mais nos casos de AR de longa evolução, é chamada de Síndrome de Felty. 
Dados de um estudo brasileiro de pacientes com AR inicial sugerem que a apresentação clínica mais comum seja a poliartrite aguda (70%) com sinovite persistente nas mãos (91%) e rigidez matinal prolongada (mais de 2 horas). A rigidez matinal pode ser o sintoma inicial e costuma ser um indício de doença ativa. As articulações interfalangianas proximais (IFP) e metacarpofalangianas (MCF) são acometidas em mais de 90% dos casos. 
A artrite reumatoide costuma se instalar de maneira insidiosa, com queixas intermitentes de dor e rigidez articular, muitas vezes acompanhadas de sintomas constitucionais, como fadiga, mal-estar, anorexia e mialgia. Com a evolução do quadro (semanas a meses), a doença geralmente assume a sua forma clássica, caracterizada por artrite simétrica de pequenas articulações das mãos e dos punhos. Os pés também podem ser acometidos, principalmente as metatarsofalangeanas. Curiosamente, a doença tende a preservar as interfalangeanas distais e as pequenas articulações dos pés. Isso é tão importante que, no caso de acometimento das interfalangeanas distais, deve-se pensar em diagnósticos alternativos, como artrite psoriásica ou osteoartrite!
CONDIÇÕES ASSOCIADAS 
Nos dias de hoje, a principal causa de óbito em portadores de AR são as doenças cardiovasculares, com destaque para a doença coronariana e a insuficiência cardíaca congestiva. Outras formas de aterosclerose (ex.: doença carotídea) também são mais frequentes no contexto da AR. Sabemos que o estado inflamatório crônico induz um processo de ATEROSCLEROSE ACELERADA, o que também ocorre em outras doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico. De fato, a AR parece ser um fator de risco cardiovascular independente. 
Como o estado inflamatório crônico promove aterosclerose acelerada? A inflamação sistêmica sustentada aumenta o estresse oxidativo no meio interno, isto é, aumenta a carga de radicais livres e outros entes bioquímicos agressivos. Tal fato se associa a uma maior oxidação dos lipídeos circulantes, os quais se tornam mais propensos à deposição na camada Intima dos vasos, exacerbando a formação de estrias gordurosas e acelerando a transformação destas em placas de ateroma.
Cerca de 30 a 50% dos pacientes com AR desenvolve osteoporose, o que é particularmente importante considerando o maior risco de queda e fratura de quadril secundário.
MANIFESTAÇÕES ARTICULARES
A dor articular é o principal sintoma da AR, e o aumento do volume articular seu principal sinal. A origem da dor está na cápsula articular, que possui fibras nociceptivas sensíveis ao estresse mecânico. Por este motivo, o paciente tende a manter as articulações em flexão, já que isso reduz a distensão da cápsula. 
O aumento de volume é devido ao acúmulo de liquido sinovial + hipertrofia da sinóvia + espessamento da cápsula. Com o progredir da doença, a fibrose dos tecidos periarticulares, a anquilose das superfícies ósseas e o surgimento de contratura atrofia muscular concorrem para que se estabeleçam deformidades fixas.
Rigidez articular, principalmente pela manhã, que melhora com os movimentos, é outra manifestação típica da AR. Rigidez matinal >1h de duração sugere artropatia inflamatória e ajuda na diferenciação com artropatia não inflamatória. Em geral, quanto maior a duração da rigidez, maior a intensidade do processo inflamatório. Por outro lado, o eritema é incomum, e sua presença,na maioria das vezes, sugere artrite infecciosa ou induzida por cristais (ex.: gota, pseudogota).
• Mãos: 
Inicialmente, o achado mais comum da artrite reumatoide é a tumefação das interfalangeanas proximais, que ocorre caracteristicamente de forma simétrica. Com o avançar do processo, a frouxidão dos tecidos moles nas articulações metacarpofalangeanas dá origem a um clássico desvio ulnar dos dedos, ao mesmo tempo em que se desenvolvem subluxações e proeminências ósseas (tanto nas MCF quanto nas IFP).
	As articulações IFD costumam ser poupadas, o que é um sinal útil para diferenciar a artrite reumatoide da osteoartrose e da artrite psoriásica.
	A hiperextensão das IFP, em combinação com a flexão das IFD origina a deformidade tipo "pescoço de cisne", enquanto a hiperflexão das IFP, com hiperextensão das distais, pode resultar na deformidade em "abotoadura" ou "boutonniere".
• Punhos:
O comprometimento simétrico dos punhos deve ser esperado na imensa maioria dos pacientes com AR, podendo haver prejuízo tanto dos movimentos de flexão quanto de extensão. 
As deformidades dos punhos, junto às MCF, determinam aspecto peculiar conhecido como "punhos em dorso de camelo".
 
A hipertrofia sinovial pode determinar a compressão do nervo mediano contra o ligamento transverso do carpo, originando a famosa síndrome do túnel do carpo, que se caracteriza por parestesias do polegar, segundo e terceiro dedos, e da metade radial do quarto dedo. Os sintomas podem ser precipitados por duas manobras semiológicas clássicas: as manobras de Tinel e Phalen.
Na manobra de Tinel, os punhos devem ser percutidos sobre o trajeto do nervo mediano (bem no meio do punho), enquanto na manobra de Phalen as mãos devem ser colocadas em flexão forçada por 30 a 60 segundos. A reprodução das queixas de dor e parestesia na distribuição do nervo mediano corrobora a presença da síndrome do túnel do carpo.
 
• Joelhos:
São articulações diartrodiais frequentemente comprometidas pela AR. Derrames articulares podem ser identificados pela compressão da pateta (sinal da tecla), realizada com o paciente em decúbito dorsal e joelho estendido. A percepção de "flutuação" patelar (ou seja, a sensação que a patela afunda, toca a superfície femoral e retorna à superfície) confirma a existência de líquido sinovial em excesso.
Eventualmente, a membrana sinovial da região poplítea desenvolve uma espécie de bolsa que pode invadir os planos musculares da panturrilha, dissecando suas fáscias. É o famoso cisto de Baker que, clinicamente pode simular uma trombose venosa profunda, principalmente quando roto, devido à dor e edema local. 
• Pés:
A subluxação plantar da cabeça dos metatarsos resulta em dor para caminhar e dificuldade com os calçados. Com frequência, as proeminências ósseas que assim se formam culminam em erosões plantares por traumatismo de repetição.
MANIFESTAÇÕES EXTRA-ARTICULARES
É importante reconhecer que a AR é uma doença sistêmica e que, portanto, além de sintomas articulares e constitucionais (fadiga, perda ponderai e anorexia), vários órgãos e tecidos podem ser afetados! As manifestações extra-articulares são geralmente observadas em indivíduos que possuem altos títulos de fator reumatoide e anti-CCP.
•Cutâneas:
˖ Nódulos Subcutâneos: Ocorrem em 20-30% dos pacientes, particularmente naqueles que possuem título reumatoide positivo. Os principais locais de surgimento são as áreas submetidas a maior pressão mecânica, especialmente as regiões extensoras dos cotovelos, mãos, pés e calcâneo (tendão de Aquiles). 
˖ Eritema Palmar 
˖ Infartos acastanhados distais 
˖ Vasculite Necrosante: envolvendo pequenas e médias artérias; pode se tornar uma vasculite necrosante sistêmica, comprometendo diversos órgãos e tecidos!
• Oftalmológicas:
˖ Síndrome de Sjõgren 
˖ Episclerite: é uma condição autolimitada, associada a eritema e dor no olho. É semelhante a uma conjuntivite, mas, ao contrário desta, costuma ser uma 'vermelhidão' mais localizada e que não produz secreção. A esclerite é mais dolorosa e pode resultar em redução da acuidade visual.
˖ Escleromalácea Perfurante: é a manifestação ocular mais comum nos pacientes com AR. ocorrendo em 20-30% dos casos. Pode haver lesão da córnea associada ao ressecamento dos olhos (ceratoconjuntivite seca), muitas vezes acompanhada de xerostomia e aumento das parótidas
• Pulmonares:
˖ Derrame Pleural: geralmente é pouco volumoso e oligo ou assintomático, acometendo mais o sexo masculino. O derrame revela-se como um exsudato, com queda do complemento, positividade para o fator reumatoide e uma característica e acentuada redução dos níveis de glicose (geralmente <25 mg/dl), além de baixo pH. Pode causar confusão diagnóstica com empiema.
˖ Nódulos Reumatoides no Parênquima: São encontrados em pacientes soropositivos, com sinovite generalizada e nódulos em outras localizações. Costumam ser assintomáticos, únicos ou múltiplos.
˖ Cavitação e Pneumotórax 
˖ Fibrose Intersticial Difusa com Pneumonite 
˖ Bronquiolite Constrictiva 
˖ BOOP 
˖ Síndrome de Caplan: descreve a combinação de nódulos pulmonares reumatoides + pneumoconiose. Estes pacientes tendem a desenvolver nódulos de forma mais rápida que o habitual, em geral na região periférica de ambas as bases pulmonares.
• Cardíacas:
˖ Pericardite (Derrame/Tamponamento): é uma manifestação cardíaca extremamente comum na artrite reumatoide que, embora seja assintomática na maioria das vezes, pode ser demonstrada em até 50% dos casos. Os pacientes que desenvolvem pericardite em geral são soropositivos, e costumam apresentar nódulos subcutâneos. 
˖ IAM por Vasculite das Coronárias 
˖ Nódulos Reumatoides no Miocárdio (Distúrbios de Condução) 
• Neurológicas:
˖ Nódulos Reumatoides nas Menínges 
˖ Síndrome do Túnel do Carpo/Tarso
˖ Neuropatia Cervical (subluxação AtlantoAxial) 
˖ Vasculite Cerebral
• Renais:
˖ Nefropatia Membranosa: em geral se associa ao uso de alguma dessas drogas: D-penicilamina, sais de ouro ou AINEs.
DIAGNÓSTICO 
Novos critérios de 2010, vêm sendo chamados de critérios ACR-EULAR (esta última sigla significa 'Liga da União Europeia Contra o Reumatismo'). Seu objetivo é identificar a artrite reumatoide de maneira precoce antes que a doença evolua com dano articular irreversível! Com 6 ou mais pontos um paciente já pode ser classificado como portador de AR.
O diagnóstico de artrite reumatoide pode ser feito com razoável grau de certeza em um paciente com: (1) sinovite clinicamente evidente em 3 ou mais articulações periféricas típicas (ex.: mãos, punhos e pés); (2) positividade para fator reumatoide e/ou ACPA; (3) aumento de VHS e/ou proteína C reativa; (4) exclusão de outros diagnósticos.
A doença deve ter iniciado antes dos 16 anos de idade e a duração dos sintomas deve ser igual ou superior a 6 semanas. 
Entendendo que a artrite reumatoide é uma doença sistêmica caracterizada pela ocorrência de poliartrite de pequenas e grandes articulações periféricas (sem 'pegar' o esqueleto axial, com exceção da articulação atlantoaxial), de caráter auto imune e inflamatório (autoanticorpos + marcadores de fase aguda), apresentando curso crônico, que se não tratado evolui com destruição articular irreversível (erosão articular), e que predomina em pacientes relativamente jovens do sexo feminino.
O diagnóstico de AR é estabelecido com base em achados clínicos e exames complementares. Nenhum exame isoladamente, seja laboratorial, de imagem ou histopatológico, estabelece o diagnóstico. Sem tratamento adequado, o curso da doença é progressivo, determinando deformidades decorrentes da lassidão ou ruptura dos tendões e das erosões articulares. 
Na avaliação complementar dos pacientes com AR, a titulação de autoanticorpos, tais como FR (sensibilidade de 75% e especificidade de 85%) e anti-CCP (sensibilidade de 75% e especificidade de 95%) tem importância diagnóstica e prognóstica. Recomenda-se a solicitação de anti-CCP apenas para casos em que o FR seja negativo ou quandohaja dúvida diagnóstica.
Os fatores de mau prognóstico são sexo feminino, tabagismo, baixo nível socioeconômico, início da doença em idade mais precoce, FR ou anti-CCP em títulos elevados, provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa) persistentemente elevadas, grande número de articulações edemaciadas, manifestações extra-articulares, elevada atividade inflamatória da doença, presença precoce de erosões na evolução da doença e presença do epítopo compartilhado, este um exame não utilizado na rotina assistencial. 
CASOS ESPECIAIS
Serão considerados casos especiais os pacientes com os seguintes diagnósticos: doença reumatoide do pulmão, vasculite reumatoide e ARJ. A doença reumatoide do pulmão e a vasculite reumatoide são manifestações extra-articulares geralmente graves, devendo ser tratadas com imunossupressores.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Nas poliartrites de início recente devemos considerar a possibilidade de síndromes virais autolimitadas, em especial parvovírus, hepatites B e C, rubéola e mononucleose infecciosa (infecção pelo vírus Epstein-Barr). Outras hipóteses seriam lúpus, artrite psoriásica e artrite reativa. Uma boa avaliação clínica (anamnese + exame físico) costuma revelar a presença de manifestações adicionais mais típicas dessas patologias. 
A gota tofosa crônica pode mimetizar a AR com nódulos. A diferenciação é feita pela detecção de cristais de ácido úrico na artrocentese. A síndrome clínica do hipotiroidismo se sobrepõe a várias manifestações da AR, e é importante perceber que nada impede que ambos coexistam.
TRATAMENTO 
O tratamento de AR deve ser iniciado o mais breve possível, uma vez que a terapia medicamentosa intensiva instituída precocemente previne danos estruturais (erosões), melhorando a capacidade funcional. O período inicial da doença, principalmente os doze primeiros meses (AR inicial), configura uma janela de oportunidade terapêutica, isto é, um momento em que a intervenção farmacológica efetiva pode mudar o curso da doença. 
LEMBRE-SE: Cerca de 80% do dano da articular da artrite reumatoide ocorre nos 2 primeiros anos de doença.
O tratamento da artrite reumatoide deve ser iniciado logo após o diagnóstico, e desde o início deve incluir uma DARMD (sendo o metotrexato a droga de primeira escolha). O paciente deve ser reavaliado com frequência, e o esquema medicamentoso deve ser modificado conforme a necessidade (em geral, acabam se associando 2 ou mais DARMDs). O objetivo é a remissão da doença, o que se consegue em 40-50% dos casos. 
Definição de "Remissão da AR" segundo o ACR/EULAR:
O paciente deve satisfazer TODOS os seguintes quesitos: 
˖ Ter ≤1 articulação dolorosa 
˖ Ter ≤1 articulação edemaciada 
˖ Proteína C reativa ≤1 mg/dl 
˖ Autoavaliação por parte do paciente (numa escala padronizada de 0-10) ≤ 1 ou 
Índice Simplificado de Atividade de Doença (SDAI) ≤3.3
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO 
O tratamento não medicamentoso de AR inclui educação do paciente e de sua família, terapia ocupacional, exercícios, fisioterapia, apoio psicossocial e cirurgia. O repouso articular representa uma medida terapêutica essencial durante os surtos agudos da doença. Nesse contexto, pode ser necessário o uso de talos para manter a articulação em posição de menor estresse e evitar deformidades.
Terapia ocupacional e órteses de punho e dedos têm pouca evidência de validade na AR de longa data. Exercícios contra resistência são seguros e eficazes na AR, melhorando a força muscular e o tempo de deslocamento. Exercícios aeróbicos parecem melhorar de forma discreta a qualidade de vida, a capacidade funcional e a dor em pacientes com AR estável. Fisioterapia pode propiciar benefício. Intervenções psicológicas são eficazes no tratamento a curto prazo de AR, especialmente aumentando a atividade física e reduzindo a ansiedade e a depressão. 
Em resumo, para pacientes com AR, inclusive os casos especiais, recomendam-se exercício físico regular, terapia ocupacional, órteses, fisioterapia e terapia psicológica de forma individualizada. 
Todos os portadores de AR devem receber as vacinas antipneumocócica (a cada 5 anos) e anti-influenza (anualmente). Pacientes candidatos à terapia com drogas hepatotóxicas também devem ser vacinados contra a hepatite B.
 
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
O tratamento medicamentoso de AR inclui o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) - sintéticos e biológicos - e imunossupressores. O uso seguro desses fármacos exige o conhecimento de suas contraindicações absolutas.
As falhas terapêuticas aos MMCD biológicos são classificadas em: 
(a) falha primária, quando o medicamento não atinge o objetivo terapêutico em nenhum momento durante período adequado de observação (de 3 a 6 meses); ou 
(b) falha secundária, quando, após resposta satisfatória inicial, há recidiva da doença, com piora da sua atividade. Falha secundária (ou resistência terapêutica adquirida) ocorre quando há atividade de doença moderada ou alta conforme um ICAD após período de atividade de doença baixa ou remissão induzida por esse mesmo medicamento. Esta falha tem sido atribuída ao surgimento de anticorpos contra a molécula dos MMCD biológicos, que apresentam maior imunogenecidade do que os MMCD sintéticos.
Entre os MMCD sintéticos para o tratamento de AR, o metotrexato é o medicamento padrão, devendo ser iniciado tão logo o diagnóstico seja definido. Em revisões sistemáticas, o metotrexato foi seguro e eficaz na redução de sintomas, na incapacidade funcional e no dano estrutural, sendo semelhante a leflunomida e superior a outros MMCD sintéticos. Para otimizar seu perfil de segurança, este fármaco deve ser utilizado preferencialmente com ácido fólico. 
De maneira geral, os MMCD biológicos reduzem a inflamação articular, o dano estrutural e a incapacidade funcional e melhoram a qualidade de vida e, possivelmente, a fadiga. Um MMCD biológico associado a metotrexato é melhor do que metotrexato isoladamente. Os MMCD biológicos não devem ser prescritos de forma associada entre si pelos riscos de eventos adversos graves. Há risco de aumento de infecções graves em pacientes com AR tratados com MMCD biológicos.
	A artrite reumatoide juvenil (ARJ) é o nome dado à doença articular inflamatória que se inicia antes dos 16 anos de idade com duração de pelo menos 6 semanas. Há três tipos de ARJ: (a) de início sistêmico (doença de Still), (b) de início poliarticular e (c) de início pauciarticular. O tipo ARJ de início poliarticular apresenta dois subtipos: com fator reumatoide (FR) negativo e com fator reumatoide positivo. Apenas o subtipo poliarticular com FR positivo assemelha-se clinicamente a AR do adulto.
Mais recentemente, a expressão artrite idiopática juvenil (AIJ) tem sido utilizada como nomenclatura global para todas as artrites de causa desconhecida que se iniciam antes dos 16 anos e que persistem por pelo menos 6 semanas. Há sete tipos de AIJ: (a) artrite sistêmica, (b) oligoartrite, (c) poliartrite com FR negativo, (d) poliartrite com FR positivo, (e) artrite psoriásica, (f) artrite relacionada a entesite e (g) outras artrites. 
Atualmente, a AIJ é a classificação internacional padrão para o diagnóstico das artrites crônicas da infância de causa desconhecida. O tratamento e o acompanhamento adequados de pacientes com AR devem seguir as práticas embasadas em evidências, descritas neste Protocolo. A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para atendimento especializado conferem à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.