Aula 09 - Hipotálamo-Hipófise e Córtex da Supra-Renal, Anti-Inflamatórios Esteroidais e Imunossupressores Adrenocorticais (2)

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Prof. Romulo Franchini, D Sc. 
 
Hipotálamo-Hipófise e Córtex da 
Supra-Renal: Anti-Inflamatórios 
Esteroidais e Imunossupressores 
Adrenocorticais 
Hormônios Hipotalâmicos & Hipofisários 
“Hormônios responsáveis pelo 
metabolismo, crescimento e 
reprodução por combinação de 
sistemas neurais e endócrinos” 
SNC 
Corticotróficos 
Lactotróficos 
Somatotroficos 
Tireotroficos 
Gonadotroficos 
Hipotálamo 
Hipófise 
(+) (-) 
GHRH, TRH, CRH, 
GnRH, MSH-RF 
DA ou PRIF, 
GHRIF, MSH-RIF 
NA, 5-HT, Peptídeos 
Opióides, DA 
Tecidos 
Glândulas 
Periféricas 
(-) 
(-) 
Fibras 
Neurossecretoras 
Cushing, 1932  
ligação adeno-
hipófise e supra-
renal 
 
Harris, 1948  papel 
do hipotálamo no 
controle hipofisário 
 
Purificação ACTH = 
Corticotropina, 1952 
 
Glicocorticoides e 
ACTH  Tratamento 
Artrite Reumatoide 
 
Hormônio Adenocorticotrópico (ACTH) e 
Supra-Renal 
Addison, 1855  Fatores que regulam o metabolismo dos carboidratos 
(Glicocorticóides) e o equilíbrio eletrolítico (mineralocorticoides) 
3 Vias de Controle 
ACTH e Supra-Renal 
Citocinas 
 
 
Via dos Mineralocorticoides 
Biossíntese 
Corticóides 
Via dos Glicorticoides Via dos Hormônios Sexuais 
DHEA 
1% excretado livre 
 Cortisona (20% (sem atividade 
nos “mineraloreceptores”) 
 
Farmacocinética: Ciclo Circadiano 
“Pulsos” ACTH 
Cortisol 
90% ligado α2-globulina 
t ½ 60-90´ 
~ Retinóides, Vit D e 
Hormônios Tireoide  
Controle Transcrição 
Gênica 
Proteinas Estabilizadoras 
(X e HSP90) 
α2-Globulina 
ativação repressão 
Farmacodinâmica 
 
RECEPTOR 
NUCLEAR 
4 DOMÍNIOS 
a) de Ligação do 
Corticoide 
 
b) de Dobradiça 
 
c) de Ligação DNA 
(dedos de Zn2+) 
 
d) de Regulação 
Localização 
Nuclear, 
Formação de 
Dímeros, 
Genes 
Influenciados 
e Transcrição 
Gênica 
Ex.: Anexina-1 = Lipocortina  
inibe a Fosfolipase A2 
“Indutores”  genes que 
induzem a ação de fatores 
de transcrição 
Mecanismo Intracelular de Ação do Receptor Corticoide 
RESPOSTAS 
Efeitos Anti-inflamatórios 
Síntese de PTNs 
específicas 
 
COX-2, Citocinas, Fatores de 
Adesão e iNOS 
“Repressão”  genes que 
inibem ação de fatores de 
transcrição: AP-1 e NF-kB 
Efeitos 
Imunossupressores, 
Anti-inflamatórios e 
Anticrescimento 
a) Efeitos “Permissivos”  estado de repouso e que 
influenciam a ação de vários outros hormônios/enzimas 
b) Efeitos em resposta a um ambiente ameaçador 
 
Ações Glicocorticoides 
1) EFEITOS METABÓLICOS (Carboidratos, Lipídeos e 
Proteínas) 
GLICOSE : ↓ Captação e Armazenamento Glicose, ↑ 
Gliconeogênese, ↑ “Glicogênese em Jejum”, ↑ utilização 
glicose pelos tecidos (tendência à hiperglicemia)  ↑ 
Secreção Insulina 
 
LIPÍDEOS: ↑ Lipase hormônio sensível  ↑ Lipólise  ↑ 
Glicerol e Ácidos Graxos Circulantes (“tendência a 
redistribuição da gordura corporal”) 
 
PROTEÍNAS: ↑ Degradação Proteínas  ↑ Liberação de 
Aminoácidos pelo Catabolismo Muscular (=efeitos anti-
anabólicos: redução massa muscular e fraqueza) 
Ações Glicocorticoides 
Síndrome de Cushing 
Atividade Glicocorticoide Excessiva 
 
 
Ações Glicocorticoides 
2) EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS & 
IMUNOSSUPRESSSORES 
Atua tanto nas manifestações inflamatórias iniciais (edema, 
vermelhidão, calor e dor) e quanto nas tardias (cicatrização) 
 
↓ Concentração, Distribuição e Função Leucócitos 
↓ transcrição genes de fatores de adesão celular e produção de 
citocinas (IL-1 a 6, IL-8, TNF-γ) 
↓ Proteínas Complemento, ↓ IgG, ↓ iNOS 
 
↓ Atividade Eosinófilos, Basófilos e Mastócitos  ↓ Histamina  
vasconstrição 
 
↓ Macrófagos teciduais e APCs 
 
↓ Fibroblastos  comprometimento da cicatrização 
 
↓ Citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e TNF-α) 
↓ Thelper  ↓ IL-2 
 
Ações Glicocorticoides 
2) EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS & 
IMUNOSSUPRESSSORES 
↓ Osteoblastos (inibem a indução dos genes mediados pela VitD3 
 ↓ síntese do colágeno ) e ↑ Osteoclastos  Osteoporose 
 
↓ Prostaglandinas  iCOX2 e iFosfolipase A2 
 
 
3) OUTROS AÇÕES e EFEITOS INDESEJÁVEIS 
Insônia, Euforia  Depressão 
↑ Pressão Intracraniana 
↑ Dosagens ou administração prolongada 
a)“Supressão da resposta à infecção ou lesão“ (ex.; úlcera 
associada ao H.pilory) 
b) Inibição da Função Hipotalâmica, ↓ ACTH, ↓ TSH, ↓ FSH e ↓ LH 
c) Suspensão Abrupta dos Glicocorticóides  “ Supressão da 
capacidade do paciente sintetizar corticosteroides”  
Insuficiência da Supra-Renal (2 a 18 meses) 
 
↓Na + e ↑K+ Zona Glomerular Supra-Renal 
 receptores AT-1  ↑ Síntese 
Aldosterona  Retenção de SAIS e H2O 
MINERALOCORTICÓIDES 
↓Na+ plasmático 
Ativação Sistema Renina-Angiotensina 
 ANGIOTENSINA II 
Receptores Nucleares 
 ↑ Moléculas Bomba Na+/K+/ATPase 
e Canal de Sódio Epitelial (ENaC) 
↑ Reabsorção Na+ e ↑ Excreção K+ 
Fludrocortisona 
Potente Glico (10x) e Mineralocorticóide (250x) 
do que o cortisol 
Tratamento da Insuficiência Adrenocortical e 
Anti-hipotensivo. 
 
MINERALOCORTICÓIDES 
ESPIRONOLACTONA 
Antagonista competitivo Aldosterona e de Androgênios 
Diurético POUPADOR DE POTÁSSIO 
Tratamento Hirsutismo em mulheres 
Efeitos Colaterais: Arrtimias Cardíacas e Hipercalemia 
AMILORIDA e TRIANTERENO 
Diuréticos POUPADORES DE POTÁSSIO DIRETOS 
Bloqueiam canais de Na+ luminais e ↓ reabsorção na 
membrana basolateraral 
FÁRMACOS GLICOCORTICÓIDES 
 
= PRÓ-FÁRMACOS 
* ésteres insolúveis em H20, exceto 
fosfato, acetato e succinato (IM e IV) 
Sistêmico: Hidrocortisona, Prednisona, (Metil) Prednisolona, 
Triancinolona, Deflazacort, Betametasona e Dexametasona 
 
Inalação Local e Instilação Nasal/Oral: Beclometasona, Budesonida, 
Ciclesonida, Flunisonida, Fluticasona, (Metil) Prednisolona, 
Triancinolona, Mometasona Betametasona e Dexametasona 
 
Aplicação Oftálmica: Hidrocortisona, Betametasona, Dexametasona, 
Fluormetolona e Rimexolona 
 
Aplicação Ótica: Hidrocortisona, Betametasona e Dexametasona 
 
Aplicação Tópica: GRUPO + NUMEROSO  Hidrocortisona, 
Metilprednisolona, Triancinolona, Betametasona, Dexametasona, 
Beclometasona, Clobetasol, Clobetasona, Desonida, Desoximetasona, 
(Di) Fluocortolona, Fludroxicortida, Flumetasona, Fluocinolona, 
Fluprednideno, Halcinonida e Prednicarbato 
FÁRMACOS GLICOCORTICÓIDES 
 
 
CORTICOIDES: TERAPÊUTICA 
GLICOCORTICÓIDES: INALAÇÃO LOCAL Beclometasona 
 
Budesonida 
Tratamento e Profilaxia da Asma, 
Rinites, Sinusites, Redução de Edemas 
e Secreções 
 
 Spray, Flaconetes, Oral, 
Nebulização, Pó para Inalação 
 
 Em associação com β-
Adrenérgicos 
Ciclesonida 
Epímero R-puro, pró-fármaco  
Desisobutirilciclesonida (metabólito ativo) 100x+ 
 
GLICOCORTICÓIDES: INALAÇÃO LOCAL 
Mometasona 
Derivado NÃO-Fluorado 
Fluticasona 
↑ Potência e Atividade Glicorticóide 
18x> Dexametasona e 2x> Betametasona 
Inalação, comprimidos, creme, pomada, injetável, oral 
100x + atividade Glicocorticoide Tópica na forma Acetonida 
Remoção Manchas 
 
GLICOCORTICOIDES 
Acetonido 
= Atividade Mineralo e Glicocorticóide 
Via Sistêmica, tópica, oftálmica e ótica 
 
 = (CORTISOL) 
GLICOCORTICOIDES AÇÃO CURTA 
 
(METIL) PREDNISONA (=Pró-Prednisolona) 
= sem atividade  Prednisolona 
Via Sistêmica 
Cetona 
Metil 
(Metil ) Prednisolona 
GLICOCORTICOIDES AÇÃO INTERMEDIÁRIA 
Metil 
= DERIVADO FLUOR (C9) da Prednisolona 
Forma Livre ou Éster 
Sistêmica, Tópica, Oftálmica, Oral, Óticaem associação com antibióticos, antifúngicos, 
anti-alérgicos 
Derivados corticoides com maior número de 
apresentações farmacêuticas 
FLÚOR 
-CH3 16 
BAIXO = posição β = 
BETAMETASONA 
CIMA = posição α = 
DEXAMETASONA 
GLICOCORTICOIDES AÇÃO PROLONGADA 
 
 
GLICOCORTICOIDES AÇÃO PROLONGADA 
BETAMETASONA 
DEXAMETASONA 
 
GLICOCORTICOIDES AÇÃO PROLONGADA 
DEXAMETASONA 
CLOBETASOL 
C21: Cl ao invés de –OH 
CLORO 
DERMATOLOGIA 
 
GLICOCORTICÓIDES – Dermatologia 
Budesonida 
Desonida 
Uso Dermatológico ~ Clobetasol 
Desoximetasona 
Via tópica. ~ Beta e 
Dexametasona 
Ausência da 
–OH em C17 
 
GLICOCORTICÓIDES – Dermatologia 
Diflucortolona 
Via tópica. ~ Betametasona e 
Clobetasol 
Ausência da 
–OH em C17 
FLÚOR em C6 
Deflazacort 
Uso sistêmico. Dose 6 a 90 mg/dia 
Menos efeitos colaterais ??? 
Flumetasona 
Via tópica e Baixa 
Potência 
 
GLICOCORTICÓIDES – Dermatologia 
Fluocortolona 
hemorroidas 
- CH3 em C16 
FLÚOR em C6 
Ausência de 
FLÚOR em C9 
Ausência da 
–OH em C17 
Ausência de 
- CH3 em C16 
Fluormetolona 
oftalmologia 
-CH3 em C6 
 
GLICOCORTICÓIDES – Dermatologia 
Fluprednideno 
Tópico. Emecort® 
= CH2 em C16 
Ausência de = C1-C2 
Halcinonida 
tópico 
-Cl em C21 
Rimexolona 
Oftalmologia. 10x + potente que a 
prednisolona. Pouca influência na 
Pressão Intraocular 
-CH3 em C17 
- CH2CH3 em C21 
 
GLICOCORTICÓIDES – Dermatologia 
Prednicarbato 
Corticóide NÃO-HALOGENADO. Uso tópico 
Ausência de = C1-C2 
Fludroxicortida 
(Flurandrenolona) FLUOR EM C6 
 ATIVIDADE MINERALOCORTICÓIDE 
Ausência de 
–CH3 em C16