QUIMICA MEDICINAL

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Nome 
Por que escolheu fazer farmácia?
Quais as expectativas em relação à disciplina?
•Em que área da farmácia você se vê 
atuando?
•Que pergunta você gostaria de fazer a um 
farmacêutico?
Aula 1
Disciplina: Química Medicinal
Docente: Gabriela Ceccon Chianca
Apresentação da Disciplina
• Objetivos – gerais e específicos
• Cronograma
• Regras de convivência
• Avaliações/trabalhos/EDs
Objetivos gerais
• Compreender os conceitos que regem as relações entre estrutura 
química e atividade farmacológica
Objetivos específicos
• Entender a relação entre propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Compreender a teoria de receptores de fármacos em nível molecular
• Entender como estruturas químicas de fármacos irão interagir com
macromoléculas biológicas através de forças intermoleculares
• Relacionar diferentes conformações e configurações estereoquímicas com
diferença de afinidade e seletividade de fármacos por seus receptores
biológicos
Objetivos específicos
• Conhecer técnicas empregadas no planejamento e otimização de
novos fármacos
• Compreender o metabolismo de xenobióticos, de forma a identificar
prováveis metabólitos de fármacos
• Entender modificações estruturais empregadas na otimização do
perfil farmacocinético de medicamentos.
C
ro
n
o
gr
am
a
Data Conteúdo
07/02 Apresentação da disciplina e Unidade I
14/02
21/02
28/02
07/03
14/03
21/03
28/03
04/04
11/04
18/04 Revisão/dúvidas
25/04 AV1
02/05
09/05
16/05 Feriado – aniversário de Friburgo
23/05
30/05
06/06 Revisão/dúvidas
13/06 AV2
20/06 Feriado – Corpus christi
26/06 AV3
03/07
Regras de convivência
• Respeito
• Horário
• Participação
• Comunicação 
• Zero tolerância com cola
• Celular
• Frequência 75%
Avaliações/trabalhos/EDs
• AV1
• Prova: 8 pontos
• Trabalhos: 2 pontos – participação em aula, EDs, apresentação/discussão de 
artigos
• AV2 – valendo 10 pontos (matéria cumulativa)
• AV1 + AV2 ≥ 6 → não precisa de AV3
• AV3 – matéria toda
Objetivos da aula de hoje
• Definição de conceitos importantes
• História do desenvolvimento de fármacos
O que é a química medicinal?
• É a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta,
invenção e preparação dos fármacos
• Estuda os fatores moleculares do seu modo de ação, incluindo a
compreensão da relação entre a estrutura química e atividade
(SAR/QSAR), absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e
toxicidade
Fármaco 
• É uma substância orgânica com propriedades farmacoterapêuticas
para uso médico capaz de recuperar, promover, manter ou preservar
o estado de saúde
• Idealmente possui:
• Alta eficácia para o alvo terapêutico
• Não apresenta toxicidade
• Potente in vivo – com boa biodisponibilidade
• Comodidade posológica – doses baixas, via oral e 1 vez ao dia
• Bem absorvido e estável metabolicamente
• Custo aceitável de síntese
• Aplicação médica segura e inovadora
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Pergunta 
Formação equipe e 
definição dos 
objetivos
Síntese química do 
fármaco
Testes de eficácia e 
segurança in vitro e 
in vivo
Formulação, 
simulação produção 
larga escala, uso 
crônico em animais
Documentação 
entregue à ANVISA 
para aprovação
Fase 1 – humanos 
saudáveis
Fase 2 – doentes 
Fase 3 – grandes 
ensaios clínicos em 
muitos pacientes
Resultados dos 
testes para ANVISA
Aprovação e 
comercialização
Fase 4 –
Farmacovigilância
Estudos em animais
• Uso de camundongos – 91% receptores beta-adrenérgicos do
camundongo são iguais aos nossos
• Sistemas artificiais que simulem membranas biológicas – reduzir
número de animais
• Formas de sacrificar os animais
A origem dos fármacos
• A importância dos produtos naturais na terapêutica não é passível de
ser datada
• A busca do bem-estar e do prazer sempre estimulou o homem em
todas as épocas a se aproximar da natureza ensinando-o a se utilizar
das plantas e substâncias
• Natureza, principalmente com a biodiversidade brasileira, oferece
uma biblioteca inesgotável de protótipos com atividade terapêutica
otimizada ou redução na toxicidade
Galeno
• Divulgou o uso de extratos vegetais para tratamento de diversos
males – formulações galênicas
• Muitos extratos demonstraram posteriormente atividade no SNC
• Responsável pelo primeiro exemplar da farmacopeia com todas as
informações sobre os extratos utilizados na prática
1. Produtos naturais vegetais
• Alcalóides
↑ lipofilicidade
Heroína
Ópio 
• Extraído da Papaver somniferum
• Foi batizado de a alegria do pobre (tirava dor e fome e causava sonolência)
• Em 1904 foi isolada a morfina, principal componente ativo do ópio
• Analgésico muito potente
• Heroína – analgesia dos soldados no Vietnã com membros amputados –
poder de vício 20 x maior que morfina – maior Lipofilicidade – atravessa
BHE mais facilmente
Papaverina
• Alcalóide benzilisoquinolínico
encontrado no ópio
• Espasmolítico e vasodilatador
• Inicialmente expectorante e
depois tratamento da disfunção
erétil como injeção intrapeniana
Curare
• Veneno que os índios aplicavam na ponta das flechas para
caçar/pescar composto pelo extrato bruto cru de cascas/raízes de
diversas plantas amazônicas
• Alcalóide BIS-BENZIL-TETRA-IDRO-QUINOLÍNICO complexo com sal de
amônio quaternário solúvel em água, (+)-tubocurarina
• Exerce bloqueio competitivo dos receptores colinérgicos na placa
motora – inspirou o surgimento dos bloqueadores ganglionares e
relaxantes musculares
Simplificação molecular – otimização dos fármacos (mantém somente grupamentos importantes para
atividade do fármaco)
Pilocarpina
• Encontrada no Pilocarpus jaborandi (Rutácea)
• Alcalóide imidazólico com atividade
colinérgica (receptores muscarínicos da
acetilcolina – glaucoma)
Emetina
• Alcalóide tetraidroisoquinolínico isolado da C. ipecacuanha e C. 
acuminata
• Amebicida muito usado no tratamento de desinterias
• Antiemético e expectorante
Paclitaxel (Taxol®)
• Casca da árvore Taxus brevifolia Nutt –
em 30 anos conseguem começar a utilizar
o Taxol® para tratamento de câncer de
ovário
• Atua através do bloqueio da divisão
celular por alterar a dinâmica
microtubular
• Novo mecanismo farmacológico de
intervenção na proliferação celular
Podofilotoxina
• Familia Podophyllum
sp.
• Purgante inicialmente
depois atividade
citotóxica
Mescalina
• Estruturalmente relacionada à dopamina (feniletilamina) – agonista
de receptores adrenérgicos centrais
• Isolada do peiote (cactos - Lophophora williamsii)
• Inicialmente como inibidor do apetite depois alucinógeno
Efedrina
• Estruturalmente relacionada à adrenalina (porém sem hidroxilas
catecólicas) (Ephedra spp.)
• Usada a 5.000 anos pelos chineses como simpaticomimético – depois
broncodilatador na asma e descongestionante nasal
Ginkgolídeos
• Terpenos polioxigenados do extrato
da árvore Ginkgo biloba
• Antitrombóticos – antagonistas dos
receptores do fator de ativação
plaquetária (PAF)
• PAF – mais potente indutor da
agregação plaquetária, causa
broncoconstrição, hiper-reatividade
pulmonar e hipotensão
Gossipol
• Derivado fenólico presente no óleo da semente do algodão
Gossypium sp.
• Contraceptivo masculino! Inibidor reversível da espermatogênese
• Recentemente apresentou propriedades antivirais – herpes genital
(estimula a biossíntese de interferons)
Gossipol
• Apresenta antropoisomerismo (propriedades quirais em ligantes que
não possuem centro estereogênico)
• Ligação de hidrogênio intramolecular→ anel lactol
Gossipol
2. Produtos naturais não vegetais
• Produtos naturais identificadosem diversas espécies de fungos
• Exemplo principal é a penicilina-G
• Avermectina B1 – macrolideo isolado de Streptomyces sp. – anti-
helmíntico de amplo espectro inclusive para o Schistosoma mansoni.
• Derivados antraciclínicos de Streptomyces sp. são potentes
antineoplásicos – daunorubicina
Daunorubicina
Grupo 
Farmacofórico
• Unidade 
naftoquinônica
sofre ação de 
quinona-
oxidase →
espécies 
radiculares 
reativas →
ligações 
covalentes →
inibição do 
crescimento 
celular 
Alcaloides do Ergot
• Fungo Claviceps purpurea
• Atividade ocitócica• Mudou perfil de 
antagonista α-
adrenérgico para 
serotoninérgico
• Prevenção da 
enxaqueca crônica
• Proteção 
metabólica 
(previne efeito 
conjugativo de 1ª 
passagem) →
vida-média boa 
Alcaloides do Ergot -LSD
• Enquanto tentava 
otimizar as 
propriedades 
ocitócicas do ácido 
lisérgico criou o LSD 
(mais hidrofóbica →
BHE → SNC →
amidases→ retorno 
ao ácido original →
“rebote”)
• Apesar de ser similar 
à serotonina, não 
sofre ação da MAO 
(↑rebote)
Muscimol e THIP
• Cogumelo Amanita muscaria
• Muscimol – função ácido
carboxílico embutida no anel –
mais hidrofóbico (BHE)
• Anel isoxazólico – propriedades
psicofarmacológicas – estratégia
de modificação molecular
Cocaína
Atividade 2 x maior como ligante de receptores dopaminérgicos
ABT-418
• Analgésico não-opioide.
• CH3 protege das enzimas oxidativas do metabolismo hepático
3. Produtos naturais de origem marinha
• Muitos produtos de origem marinha produzem substâncias
citotóxicas para proteção contra predadores
• Estas têm apresentado grande interesse para tratamento de diversas
doenças, principalmente câncer
• Atualmente as técnicas já permitem usar pouca quantidade de
substância (alta sensibilidade); técnicas combinatórias para facilitar
modelagem molecular.
Manoalido
• Esponja do Pacífico 
(Luffariaella variablis)
• Inibidor irreversível da 
fosfolipase A2 – importante 
para síntese de PG 
(inflamação) – psoríase 
• Foi elucidado seu 
grupamento farmacofórico 
(padrão molecular)
Leucetamina-A
• Derivado
imidazólico
isolado de
esponja marinha
• Antagonista de
receptores de
leucotrienos
cisteínicos (LTD4,
por exemplo)
• Asma alérgica
(zafirlukast))
Azidovudina (AZT)
• Nucleosídeos isolados de algas
marinhas
• Ara-C: propriedades antileucêmicas
• AZT inicialmente contra Herpes
vírus (não foi eficaz)
• Com descoberta do HIV foi testada
pra retrovírus e é utilizada até hoje
como antiretroviral
PGA2
• Corais de Plaxaura homomalla abundantes no mar do Caribe
forneceram quantidades significativas de PGA2 importante para
estudos farmacológicos
• Importante para hemi-síntese de PGE2 e PGF2α (mais importantes para
fisiologia humana)
PGA2
Gemeprost –
abortivo 
Misoprostol –
úlcera gástrica
Palitoxina
• Estrutura molecular mais 
complexa de origem 
natural não proteica
• 64 centros assimétricos
• Uma das mais potentes 
conhecidas
• Inibe bomba de Na+/K+
4. O acaso
• Antibióticos β-lactâmicos
• 1928 – Alexander Fleming descobriu a Penicilina-G
• Estafilococos – Penicillium notatum
• 1940 – Sir Ernst Chain e Lord Howard Florey isolaram a penicilina (impurezas –
efeitos adversos)
• 1941 – Edward Abraham purificou a penicilina por cromatografia e testou via 
endovenosa em ratos
• 1943 – Sir Robert Robinson elucidou a estrutura da penicilina, viabilizando sua 
síntese
• Só via endovenosa
• Identificação do grupo farmacofórico e alterações moleculares para superar 
as limitações farmacocinéticas.
Penicilina-G
Ácido sulfônico
OBS: o anel de 4 membros apresenta alta tensão (relativo ao anel de 6 membros) e,
consequentemente, alta reatividade
Ansiolíticos benzodiazepínicos (BZD)
• Tentativas frustradas de obter
compostos neuroativos
• Somente 1 não foi bioensaiado e
ficou mais de 2 anos na bancada
• Novos protocolos farmacológicos –
resolveram testar o produto que
estava esquecido na bancada – muito
ativo
• Estudos de elucidação estrutural –
degradação química – núcleo BZD -
clordiazepóxido
Sulfas diuréticas
• Boom da sulfoterapia pelas suas propriedades antibacterianas
• Ensaios em animais com derivado tiadiazolínico – gaiola com muita 
urina
• Técnico do biotério registrou no livro esta observação – advento da 
acetazolamida – primeiro fármaco diurético não-organometálico ativo 
por via oral
Sildenafil
• Estudos para melhoria na seletividade (para as 
fosfodiesterases – PDE-5) dos fármacos 
vasodilatadores para tratamento de cardiopatias
• Prazozin – Zaprinast – protótipos otimizados do 
Zaprinast – Sildenafil
• Ensaios clínicos em 1991 – propriedades CV 
menores que o esperado – vários relatos de 
ereções pelo uso contínuo – PDE-5 no músculo 
cavernoso 
• Primeiro fármaco para tratamento de disfunção 
erétil administrado via oral
5.Fármacos descobertos pelo estudo do 
metabolismo
• Oxamniquina – antimaláricos (screening em ratos infectados com 
Schistosoma mansoni) 
• Miracil-D – ativo, mas muitos efeitos tóxicos → lucantona→
metabolismo hepático (CYP450) → hicantona (1º antimalárico sem 
metais pesados) – ainda apresentava alguns efeitos tóxicos
• Metabolismo de fase I geralmente biotransforma o fármaco em 
metabólitos estruturalmente similares (quimiotipo)
• Ex: 
6. Fármacos sintéticos
• Representam ~85% dos fármacos disponíveis
• Geralmente são aquirais
• Possuem mais de um heteroátomo entre átomos de nitrogênio, 
enxofre, oxigênio, cloro e flúor
• Atuam mais como inibidores de enzimas e antagonistas de receptores
Fármacos que pesam ouro
• 5 fármacos totalizam 2716,5 u.m.a e valem 37,3 bilhões em vendas
• Cada u.m.a desses fármacos = 13.730.904 dólares
• Atorvastatina, clopidogrel, esomeprazol, seretide e sinvastatina
• OBS: associação de fármacos já conhecidos têm ganhado força
(seretide: salmeterol + fluticazona)
Definições importantes
• Grupamento Farmacofórico: grupo de átomos importante para a ação
terapêutica; responsável pela atividade da molécula; subunidades
estruturais, fragmentos moleculares responsáveis pela atividade
farmacológica
• Grupamento Auxofórico: grupamentos funcionais capazes de apresentar
sítios de interação que promovem o reconhecimento molecular do fármaco
com biorreceptor; soma-se ao reconhecimento primário do farmacofórico
• Grupamento Toxicofórico: grupo, fragmento ou subunidade responsável
direta ou indiretamente pela resposta tóxica aos fármacos
Definições importantes
• Centro assimétrico: é um átomo de carbono ligado a 4 ligantes
diferentes (radicais, grupos funcionais); sempre será saturado; pode
também ser chamado de quiral
• IC50: é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a
atividade enzimática; está relacionada com a potência do fármaco
Atividade
• Dividam-se em 7 grupos
• Cada grupo vai receber um artigo
• Leiam e apresentem 
Referencias bibliográficas
• BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as bases
moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artes
Médicas, 2008.
• LEMKE, T.L., Williams, D.A. Foye´s principles of medicinal chemistry.
7.ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.