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Erros Inatos do Metabolismo Conceitos: 1904 Archibald E. Garrod: Alcaptonúria; 1909: Albinismo, Cistinúria, Porfiria e Pentosúria chamou de “Erros Inatos do Metabolismo”; Conclusões: base genética dos distúrbios metabólicos e conceito gene-enzima; Causam doenças metabólicas hereditárias que resultam de falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas; Consequências: Acúmulo de substâncias; Deficiência de produtos intermediários críticos; Deficiência de produtos finais específicos; Excesso de produtos nocivos de rotas metabólicas alternativas; Base molecular: Mutações genéticas em loci enzimáticos que afetam: Proteínas ativadoras ou cofatores enzimáticos; Transporte de proteínas, sistemas carreadores; Reconhecimento de marcadores; Incidência: Mais de 300 doenças; 1/5000 RN; Subdiagnóstico; Consideradas raras individualmente, deixadas para o diagnóstico diferencial depois de excluir outras possíveis causas; Sangue e urina devem ser coletados no momento certo em relação à doença; Padrão de herança: Autossômico Recessivo (maioria); Recessiva Ligada ao X; Mitocondrial; Classificação Clínica: Categoria 1: envolve um sistema funcional. Alcaptonúria. O ácido homogentísico, produto intermediário do metabolismo de fenilalanina e tirosina, é excretado em grande quantidade pela urina, tornando-a escura; Um produto de sua oxidação se deposita no tecido conjuntivo, causando degeneração e artrite; Gene responsável: HGD. Codifica a enzima homogentisato1,2 dioxigenase (enzima faltante: oxidase do ácido homogentisico); Herança: autossômica recessiva; Categoria 2: afeta rotas metabólicas comuns a um grande número de células ou órgãos; Grupo 1: defeito na síntese ou catabolismo de moléculas complexas. Sintomas são permanentes, progressivos, e não relacionados com a dieta. Exemplo: Doenças Lisossômicas (de Depósito), Doenças Peroxissomais, Defeito de transporte intracelular; Grupo 2: Defeito no metabolismo intermediário – intoxicação aguda e recorrente (acidose metabólica, vômitos, letargia, desidratação, tromboembolismo) ou a intoxicação crônica e progressiva (atraso do desenvolvimento) devido ao acúmulo de compostos tóxicos proximais ao bloqueio metabólico. Exemplo: Aminoacidopatias, Acidúrias Orgânicas, Defeitos do Ciclo da Uréia e Intolerância ao Açúcar; Grupo 3: Deficiências na produção ou utilização de energia. Causam nos pacientes: hipoglicemia, hiperlacticemia, hipotonia severa generalizada, miopatia, cardiomiopatia, retardo do crescimento, falência cardíaca, colapso circulatório, síndrome da morte súbita. Exemplo: Glicogenoses, Defeitos da Gliconeogênese, Acidemias Láticas Congênitas; Algumas alterações metabólicas: Categoria 1: exemplo Albinismo. Falta de tirosinase no melanócito bloqueia a conversão de tirosina em melanina; Consequência: não há o pigmento melanina no cabelo, pele, íris; Herança: autossômica recessiva; Localização gênica: cromossomo 11; Categoria 2: Grupo 1: Doenças Lisossomais. Tay Sachs: deficiência da enzima hexosaminidase A (cromossomo 15). Sua ausência causa acúmulo de gangliosídeos em células ganglionares do cérebro; Consequência: retardo de desenvolvimento, convulsões, paralisia, demência, cegueira e morte; Genética: herança autossômica recessiva; Diagnóstico pós-natal: exame da mácula da retina revela presença de um ponto vermelho – cereja (correspondente ao acúmulo de lipídeos); Mucopossacariodoses: grupo heterogêneo de doenças do armazenamento nas quais os mucopolissacarídeos (sintetizados pelos fibroblastos) acumulam-se nos lisossomos como resultado da deficiência de uma das enzimas essenciais à sua degradação. As principais: Hunter e Hurler; Hurler: defeito enzimático – alfa L iduronidase, sulfato dermatan e de heparan; Hunter: defeito enzimático – iduronato sulfatase, sulfato de dermatan e de heparan; Síndrome de Hurler: crianças normais até o 6o mês. Apresentam corrimento nasal constante, respiração ruidosa, faces grosseiras, nariz chato e largo. Mãos curtas e grossas em forma de garra, alterações do esqueleto. No segundo ano: hidrocefalia, opacidade da córnea, aumento do fígado e baço, nanismo. Genética: herança autossômica recessiva (cromossomo 4p); Síndrome de Hunter: tem evolução lenta com uma sobrevida mais longa quando comparada a Hurler. Ausência de opacidade da córnea, limitação articular. Genética: herança recessiva ligada ao cromossomo X. Distúrbio da Biogênese Peroxissomal: envolve muitas funções anabólicas como a síntese do plasmogênio (maior componente da mielina, do colesterol e de ácidos biliares). Deficiência generalizada da beta-oxidação Peroxissomal resulta em vários distúrbios que causam defeitos específicos na migração neuronal com malformação e disfunção neurológica severa, hipotonia, retardo mental e regressão neurológica. Ocorre acúmulo no plasma de ácidos graxos de cadeia muito longa (adrenoleucodistrofia ligada ao X – Óleo de Lorenzo); Defeitos no Transporte Intracelular: envolve defeitos no transporte intracelular e processamento proteico; Deficiência de Alfa-1-Atitripsina: doença pulmonar devido a diminuição da proteína Alfa-1-anti-tripsina que diminui a produção de elastase, alterando a elastina das paredes pulmonares. Enfisema progressimo. Herança autossômica recessiva, gene do cromossomo 14; Fibrose cística: deficiência da proteína CFTR (canal de C1-). Altera função dos pulmões, pâncreas, glândulas sudoríparas, vias deferentes. Herança autossômica recessiva (cromossomo 7q); Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermediário. Exemplo: Fenilcetunúria – enzima defeituosa: fenilalanina hidroxilase (enzima hepática); não há conversão do aminoácido fenilalanina em tirosina. Acúmulo de fenilalanina e degradação em ácido fenilpirúvico, fenilático e fenilacético. Manifestações clínicas (para pacientes não tratados): deficiência cognitiva, eczema, pouco pigmentação, distúrbios neurológicos (irritabilidade, comportamento agitado, tremores, hiperatividade e, às vezes, convulsões); Distúrbios do ciclo da uréia (defeito no metabolismo de N2): a amônia (neurotóxica) não é convertida em uréia para ser excretada e ocorre uma hiperamonemia. Herança autossômica recessiva. Genes envolvidos: NAGS (17q21) e CPS1 (2q35). Genes defeituosos geram deficiência de argininosucinato ou liase. Sinais clínicos: crises de ausência, ataxia, letargia, atraso no desenvolvimento, sonolência e coma. Tratamento: restrição alimentar (proteínas) ou administração de Benzoato de sódio que força ligação com glicina formando hipurato, que é excretado pela urina; Grupo 3: doenças com deficiência energética. Galactosemia clássica: enzima defeituosa – galactose-1-fosfato uridil transferase. Consequência: não há conversão de galactose-1-fosdato em glicose-1-fosfato. Sintomas: cataratas (alguns dias ou semanas após o nascimento), vômitos e diarréia (pode levar a óbito nas primeiras semanas), hepatomegalia progressiva, deficiência cognitiva (tornando-se mais evidente com o crescimento da criança). Tratamento: dieta com pouca lactose, leite deve ser eliminado pois contém lactose.
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