Alterações no metabolismo lipídico no paciente com síndrome metabólica

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BERTOLAMI MC
Alterações do
metabolismo lipídico
no paciente com
síndrome metabólica
INTRODUÇÃO
Desde que Gerald Reaven introduziu, em 1988(1), o
conceito de síndrome metabólica, também conhecida
como síndrome de resistência à insulina, quarteto le-
tal, síndrome plurimetabólica ou síndrome X, este tor-
nou-se um tópico de intensa discussão médica. Paci-
entes portadores de síndrome metabólica freqüente-
mente exibem anormalidades que incluem obesidade
central, resistência à insulina, dislipidemia, hiperten-
são, inflamação, e defeitos da coagulação e da fibrinó-
lise. A dislipidemia associada com a síndrome metabó-
lica e com a resistência à insulina caracteriza o fenóti-
po lipoprotéico aterogênico e aumenta o risco de do-
ença aterosclerótica coronariana prematura.
Este artigo revisa as características da dislipidemia
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO LIPÍDICO
NO PACIENTE COM SÍNDROME METABÓLICA
MARCELO CHIARA BERTOLAMI
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Endereço para correspondência: Av. Sabiá, 667 — ap. 141 — Moema —
CEP 04515-000 — São Paulo — SP
A síndrome metabólica caracteriza-se pela presença, no mesmo indivíduo, de
uma constelação de desordens metabólicas, todas reconhecidas como fatores de
risco para o desenvolvimento da doença aterosclerótica. Os portadores da síndro-
me metabólica apresentam o chamado fenótipo lipídico aterogênico, composto por
hipertrigliceridemia, aumento dos níveis séricos da apolipoproteína B, redução do
HDL-colesterol, particularmente às custas do HDL2-colesterol, nível de LDL-coles-
terol em geral aceitável, entretanto com aumento da população de LDLs pequenas e
densas, mais aterogênicas. Esse perfil é compartilhado por outras doenças, como
diabetes do tipo 2 e hiperlipidemia combinada familial, todas tendo como provável
substrato comum a resistência à insulina. Acredita-se que as alterações lipídicas
comuns a essas doenças contribuam sobremaneira para o aumento do risco de
doença aterosclerótica precoce encontrado nessas situações. Sabe-se que o de-
senvolvimento da síndrome metabólica com seus componentes depende de fatores
genéticos e ambientais, o que tem sido objeto de intensa pesquisa.
Palavras-chave: dislipidemia, síndrome metabólica, resistência à insulina, lipase
hepática, tamanho da LDL.
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que acompanha a síndrome metabólica e quais os me-
canismos que a produzem.
RESISTÊNCIA À INSULINA
A resistência à insulina é um achado característico
em indivíduos com tolerância anormal à glicose, em-
bora indivíduos que se apresentem com tolerância nor-
mal à glicose também possam ser insulino-resistentes(1).
Resistência à insulina significa que a insulina circulan-
te não tem sua função normal nos tecidos sensíveis a
sua ação, como, por exemplo, músculos esqueléticos,
tecido adiposo, fígado e endotélio(2). A resistência à in-
sulina é usualmente acompanhada por aumento com-
pensatório da secreção de insulina pelo pâncreas para
suplantar a dificuldade de ação da insulina nos tecidos
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periféricos, a fim de man-
ter os níveis glicêmicos
dentro da faixa normal. A
resistência à insulina con-
centra-se em certas famí-
lias, sendo determinada
por fatores genéticos e
ambientais(3).
OBESIDADE CENTRAL
COMO FATOR
PREDISPONENTE
PARA A RESISTÊNCIA À INSULINA E PARA A
DOENÇA ATEROSCLERÓTICA CORONARIANA
Em contraste com o excesso de gordura subcutâ-
nea, o aumento da gordura intra-abdominal que ocorre
em homens com obesidade central e em mulheres pós-
menopausa predispõe esses indivíduos às complica-
ções da resistência à insulina e à obesidade(4). O ex-
cesso de gordura intra-abdominal é um fator de risco
maior para a doença cardiovascular, como evidencia-
do pela presença de distribuição anormal de lipoprote-
ínas (aumento de triglicérides e diminuição do HDL-
colesterol), aumento dos níveis plasmáticos de glicose
e insulina em jejum e diabetes do tipo 2(5, 6). Além disso,
as anormalidades metabólicas pioram à medida que
aumenta a relação entre a gordura visceral e a gordura
subcutânea(5). Foram demonstradas melhoras da sen-
sibilidade à insulina e dos níveis de ácidos graxos li-
vres conseqüentes a reduções da obesidade visceral
após restrição calórica e perda de peso, indicando que
a resistência à insulina pode estar relacionada com o
conteúdo de gordura visceral(7).
SÍNDROME METABÓLICA
A síndrome metabólica e seu fenótipo lipoprotéico
aterogênico são definidos como a combinação de re-
sistência à insulina, hiperinsulinemia, aumento dos ní-
veis plasmáticos de triglicérides e diminuição dos ní-
veis plasmáticos de HDL-colesterol(1, 8). A resistência à
insulina na síndrome metabólica ocorre no metabolis-
mo da glicose e dos ácidos graxos livres e as anorma-
lidades lipoprotéicas consistem de aumentos dos ní-
veis plasmáticos de triglicérides, apoliproteína B (apo
B) e partículas de LDL pequenas e densas, com acen-
tuada redução dos níveis plasmáticos de HDL-coleste-
rol (incluindo HDL2) e apo A-I(9). A prevalência do au-
mento das LDLs pequenas e densas é estimada entre
20% e 30% no sexo masculino e em mulheres pós-
menopausa(10, 11). Aqueles indivíduos que se apresen-
tam com aumento plasmático das LDLs pequenas e
densas também têm aumento da trigliceridemia e da
apo B, esta por aumento de sua produção(12). A pre-
sença dessas características em indivíduos saudáveis
tem sido associada a insulino-resistência(13) e a diabe-
tes(14). Da mesma forma, demonstrou-se que pessoas
saudáveis com aumento da adiposidade visceral e re-
sistência à insulina apresentam elevação dos níveis
plasmáticos de triglicérides, LDL pequenas e densas e
apo B(15). Muitos indivíduos com diabetes do tipo 2 apre-
sentam as mesmas anormalidades lipídicas encontra-
das na síndrome metabólica, embora os diabéticos
costumem apresentar um fenótipo lipídico e lipoprotéi-
co mais grave(16). Em adição, esses traços também são
comuns em portadores de hiperlipidemia combinada
familial(4). Múltiplos genes têm sido incriminados como
responsáveis pelo aparecimento da resistência à insu-
lina e da dislipidemia(17).
ANORMALIDADES LIPÍDICAS DA SÍNDROME
METABÓLICA, DO DIABETES DO TIPO 2 E DA
HIPERLIPIDEMIA COMBINADA FAMILIAL
As anormalidades lipídicas e lipoprotéicas associa-
das com a síndrome metabólica e suas doenças asso-
ciadas, como o diabetes do tipo 2 e a hiperlipidemia
combinada familial, podem ser sumarizadas como: 1)
aumento dos níveis séricos de triglicérides; 2) aumen-
to dos níveis séricos das LDL pequenas e densas; 3)
aumento dos níveis séricos de apolipoproteína B; e 4)
dimininuição dos níveis séricos de HDL-colesterol, es-
pecificamente por redução dos níveis da HDL2 (Tab.
1). Essas anormalidades podem ocorrer apesar dos
níveis normais de LDL-colesterol desses indivíduos.
Embora as referências citem que os níveis de LDL-
colesterol dos portadores da síndrome metabólica se
situam dentro dos limites aceitáveis, fazemos a ressal-
va de que em muitos desses pacientes que se apre-
sentam na faixa de alto risco para desenvolvimento de
eventos coronarianos, ou por já serem portadores de
doença aterosclerótica ou pela associação com outros
fatores de risco ou por já apresentarem diabetes defi-
nido, os níveis de LDL-colesterol ultrapassam a meta
recomendada pelas diversas diretrizes para a situação
de alto risco, ou seja, seu LDL-colesterol está acima
de 100 mg/dl. Isso exigirá medidas para sua correção,
que deverão envolver desde mudanças do estilo de vida
até o emprego de medicamentos capazes de modificar
o perfil lipídico.
Uma cascata de eventos foi proposta para a expli-
cação do fenótipo lipídico observado, que liga todas as
anormalidades presentes nessas desordens (Fig. 1). A
obesidade visceral e o aumento da gordura intra-abdo-
minal foram demonstrados como precedendoo desen-
volvimento da resistência à insulina. Por sua vez, a re-
sistência aumentada à insulina é precursora de dois
eventos distintos (Fig. 2):
1) Aumento da atividade da lipase hepática, responsá-
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vel pela hidrólise de triglicérides e fosfolípides nas par-
tículas de LDL e de HDL. Esse aumento da degrada-
ção do material do core e a remodelação das superfí-
cies dessas duas classes de lipoproteínas levariam a
partículas de LDL menores e mais densas e a signifi-
cante redução da HDL2, uma subclasse de partículas
de HDL grandes e flutuantes. O risco de doença ate-
rosclerótica coronariana é aumentado quando há in-
cremento da atividade da lipase hepática, o que resul-
ta na maior conversão de partículas grandes da HDL2
para partículas menores de HDL3, associada à con-
versão das LDLs maiores e mais leves para LDLs me-
nores e mais densas. Notavelmente, a diminuição das
HDL2 cardioprotetoras em associação com o aumento
das partículas de LDL mais aterogênicas produz risco
aumentado de doença aterosclerótica coronariana. O
motivo que faz com que as LDL pequenas e densas
sejam mais aterogênicas depende de várias modifica-
ções estruturais e das propriedades dessas partícu-
las, envolvendo a menor afinidade pelos receptores B/
E, com conseqüente maior tempo de permanência na
circulação, maior facilidade de penetração na íntima
arterial, perda da capacidade antioxidante, tudo cami-
nhando no sentido de propiciar maior oxidação dessas
partículas e maior facilidade de reconhecimento pelos
receptores “scavenger” dos macrófagos.
2) Aumento da produção de apo B, que leva ao au-
mento da síntese e da secreção de triglicérides e das
VLDL pelo fígado. Os triglicérides das partículas ricas
em triglicérides são trocados por ésteres de colesterol
das partículas de HDL e de LDL pela ação da CETP(18)
(proteína de transferência de ésteres de colesterol). As
partículas de HDL e LDL enriquecidas em triglicérides
são o substrato preferido pela lipase hepática, a qual
hidrolisa os triglicérides do core dessas partículas, le-
vando à presença de HDLs e LDLs menores e mais
densas. A obesidade visceral pode contribuir para esse
fenótipo de lipoproteínas por acelerar essa via meta-
bólica. Foi sugerido, também, que o aumento da gor-
dura intra-abdominal que leva à resistência à insulina
induz à síntese e à secreção de partículas ricas em
Tabela 1. Dislipidemia da síndrome metabólica, do diabetes do tipo 2 e da hiperlipi-
demia combinada familial.
Hiperlipidemia
Síndrome combinada Diabetes
Lípides metabólica familial do tipo 2
Triglicérides ↑ ↑↑ ↑↑
HDL-colesterol ↓ ↓↓ ↓↓
LDL-colesterol ↔ ↔ ou ↑ ↔
LDLs pequenas e densas ↑ ↑↑↑ ↑↑
Apolipoproteína B ↑ ↑↑↑ ↑↑
triglicérides(19). O aumento de lipoproteínas ricas em
triglicérides, como partículas doadoras, pode facilitar o
enriquecimento das LDLs e HDLs em triglicérides. Pro-
vavelmente, o conteúdo aumentado de gordura intra-
abdominal leva ao aumento da atividade da lipase he-
pática, resultando em extensiva hidrólise do core de
triglicérides das partículas de HDL e LDL como a prin-
cipal anormalidade da síndrome metabólica. O aumento
da atividade da lipase hepática tem sido intimamente
associado com aumento das LDLs pequenas e densas
e diminuição das HDLs2. Esta parece ser a maior con-
tribuição para a geração das partículas de LDLs pe-
quenas e densas e redução das HDLs2 na síndrome
metabólica. Os aumentos das LDLs pequenas e den-
sas e dos triglicérides e a diminuição do HDL-coleste-
rol são altamente inter-relacionados e ocorrem em con-
junto. Na realidade, quando o risco de doença ateros-
clerótica coronariana é ajustado para os triglicérides e
para o HDL-colesterol, o valor preditivo das LDLs pe-
quenas e densas é eliminado(20). Os fenótipos lipídicos
e lipoprotéicos do diabetes do tipo 2 são similares aos
observados na resistência à insulina, mas são mais
exagerados(16). No diabetes do tipo 2, a resistência à
insulina leva ao estímulo da lipase tecidual, o que acar-
reta fluxo aumentado de ácidos graxos livres para o
fígado, resultando no aumento da síntese e da secre-
ção de triglicérides por esse órgão(21). O aumento das
partículas ricas em triglicérides pode agravar a gera-
ção de partículas pequenas e densas de LDL e a redu-
ção dos níveis de HDL2-colesterol causados pela obe-
sidade central(22).
A hipertrigliceridemia da hiperlipidemia combinada
familial pode ser atribuída a múltiplos fatores. Demons-
trou-se que muitos pacientes portadores desse proble-
ma apresentam reduções significantes da atividade da
lipoproteína lipase, que também é responsável pela
hidrólise de triglicérides, especialmente das VLDL e dos
quilomícrons do plasma(24). O aumento significativo dos
níveis séricos da apolipoproteína B não podem ser to-
talmente explicados pelo fenótipo da síndrome meta-
bólica. Entretanto, estudos recentes sugerem a presen-
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Figura 1. Patogênese da dislipidemia na síndrome metabólica.
GIA = gordura intra-abdominal; RI = resistência à insulina; LH = lipase hepática;
LDLs pd = partículas de LDL pequenas e densas; TG = triglicérides.
Figura 2. Vias esquemáticas que determinam a heterogeneidade do tamanho das lipoproteínas na síndrome
metabólica (modificado de Brunzell e Hokanson(23)).
TG = triglicérides; CETP = proteína de transferência de ésteres de colesterol; CE = ésteres de colesterol.
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ça de gene ou genes es-
pecíficos responsáveis
pelo aumento dos níveis
de apo B(25).
CONCLUSÃO
A dislipidemia é acha-
do freqüente nos portado-
res de síndrome metabó-
lica, fazendo parte com
dois dos cinco critérios di-
agnósticos dessa síndrome: triglicérides aumentados
e HDL-colesterol diminuído. Em geral, na síndrome me-
tabólica observa-se aumento dos triglicérides, redução
do HDL-colesterol e presença de LDL-colesterol den-
tro das faixas consideradas desejáveis para a popula-
ção, entretanto com perfil diferente do encontrado em
pessoas normais, ocorrendo acúmulo das partículas
menores e mais densas de LDL, sabidamente mais
aterogênicas. Desse modo, o perfil lipídico do portador
da síndrome metabólica é semelhante ao que se cos-
tuma observar em diabéticos do tipo 2, em obesos e
em portadores de hiperlipidemia combinada familial,
situações em que a resistência à insulina parece ser
denominador comum.
LIPID METABOLISM ALTERATIONS IN THE PATIENT
WITH METABOLIC SYNDROME
MARCELO CHIARA BERTOLAMI
Metabolic syndrome is characterized by the presence, in the same individual, of
a constellation of metabolic disorders, each one recognized as a risk factor for the
development of atherosclerotic disease. Persons with metabolic syndrome present
the atherogenic lipoprotein phenotype, composed by hypertriglyceridemia, increa-
sed levels of apolipoprotein B, reduction of HDL-cholesterol, particularly of HDL2-
cholesterol, in general an acceptable LDL-cholesterol level, however with an increa-
se of the small and dense LDL particles, which are more atherogenic. Other disea-
ses as type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia share this profile, each
one having insulin resistance as a probable common substrate. It is believed that
lipid alterations common to all these diseases importantly contribute for the increa-
sed precocious atherosclerotic risk found in these situations. It is known that the
development of the metabolic syndrome with its components depends on genetic
and environmental factors, what has been object for intensive research.
Key words: dyslipidemia, metabolic syndrome, insulin-resistance, hepatic lipase,
LDL size.
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