2 AULA Farmacodinamica FIP

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FARMACODINÂMICA
Mecanismo de ação dos fármacos
Receptores – os fármacos interagem como componentes macromoleculares (receptores) desencadeado alterações bioquímicas e fisiológicas. Os receptores ligam-se a ligantes e transduzem sinais.
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Propriedades dos fármacos
Agonistas de atividade intrínseca – produzem efeitos semelhantes a compostos endógenos quando interagem com o receptor (acetilcolina, adrenalina e histamina).
Antagonistas de atividade intrínseca – são capazes de reduzir ou anular o efeito de um agonista (atropina e curare – antagonismo de acetilcolina).
Antagonistas parciais – possuem alguma atividade intrínseca.
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Quantificação do Efeito (E = α [DR])
O E (efeito) depende da quantidade de ligação DR (droga-receptor) que, por sua vez, depende da quantidade de fármaco administrado. 
	Receptores saturados = efeito máximo.
 α – medida da atividade intrínseca do fármaco
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 Efeitos fisiológicos dos receptores protéicos:
RECEPTORES, TIPOS DE RECEPTORES E INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
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Transdução de sinais
Canais iônicos regulados por ligantes – sistema nervoso central; junções neuromusculares; gânglios autônomos.
Atuam na regulação do fluxo de íons através da membrana plasmática celular (despolarização ou hiperpolarização)
Transmissores sinápticos – acetilcolina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamato e glicina.
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Canais iônicos regulados por ligantes
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Canais iônicos operados por ligante
Receptor Nicotínico
Receptor GABA
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Transdução de sinais
Proteína G – proteínas efetoras ligadas à receptores de membrana capazes de ativar proteína efetora (guanilato ciclase, adenilato ciclase, fosfolipase C) responsáveis pela formação de 2º mensageiros.
Efetores – enzimas (guanilato ciclase, adenilato ciclase, fosfolipase C) 
Subunidades - α - a especificidade para acoplamento receptor-efetor situa-se na subunidade α.
Interrupção na transmissão – hidrólise de GTP-GDP
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Componentes do sistema de transdução de sinal via segundos mensageiros celulares
 Receptor: ao qual se ligam os sinais químicos. 
 Proteína G: são moléculas triméricas (GaGbGg) 		ligantes de GTP e GDP. Estão inativas quando 	ligadas ao GDP e, ativas quando ligadas ao 		GTP. Possuem atividade GTPásica.
 Proteína efetora: enzimas ativadas ou inibidas pela 	proteína G, que sintetizam o segundo 			mensageiro celular.	
 Segundo mensageiro: cAMP, cGMP e Ca2+.
 Proteínas quinases ativadas pelo segundo 			mensageiro.
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Receptores acoplados à proteínas G
Receptor Muscarínico
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AC
α
 GTP
ATP
AMPc
AC
α
 GTP
ATP
AMPc
AC
α
 GTP
ATP
AMPc
AC
α
 GTP
ATP
AMPc
Amplificação do sinal
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A Amplificação do Sinal Químico
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Transdução de sinais
Proteína G
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Receptores de Tirosina-Quinase
Localizam-se na membrana plasmática e são críticos para o crescimento e diferenciação celular.
Interagem com fatores de crescimento e hormônios de promoção de crescimento (CSF, EGF, IGF-I).
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Receptores intracelulares
Proteínas associadas à matriz intracelular e ativadas por hormônios esteróides, T3, T4 e vitamina D. 
O complexo esteróide-receptor aumenta a ligação da RNA-polimerase e a expressão de genes regulados
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Receptores intracelulares
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Regulação de Receptores
Exposição repetida ao agonista – dessensibilização ou regulação decrescente (Broncodilatadores -adrenérgico).
Supersensibilidade de receptores agonistas decorrente de administração crônica de droga antagonista (retirada súbita de propanolol – disritmias)
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Regulação dos receptores
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Mecanismo de ação dos fármacos
Reposição gênica – introduz um gene terapêutico para corrigir um defeito genético.
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Doenças provocadas por uma alteração dos receptores:
Doença de Parkinson e Esquizofrenia – há um aumento da densidade de receptores dopaminérgicos.
Myastenia gravis – doença auto-imune que diminui a densidade de receptores colinérgicos nicotínicos.
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Vetores Virais
O vetor viral infecta a célula-alvo, transferido o gene terapêutico sem exercer os efeitos prejudiciais do vírus original.
O vetor retroviral integra-se ao genoma o hospedeiro, produzindo expressão permanente do gene terapêutico
Vetores químicos ou físicos 
Liberação de lipossomo
Injeção direta de DNA recombinante no DNA da células alvo
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Transplante
	São obtidas amostras de medula óssea do paciente, e os genes introduzidos nas células –tronco da medula óssea são transferidos para medula do paciente.
Outros mecanismos 
Alguns fármacos têm a capacidade de combinar-se com pequenas moléculas e íons presentes no organismo (agentes quelantes), produzindo um efeito. 
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Relações dose-resposta
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Curva dose-resposta quantal
a. Resposta quantal – é toda ou nenhuma resposta a determinado fármaco; relaciona-se a freqüência com que uma determinada dose de fármaco produz uma resposta específica em uma população.
Ex: Morte de camundongos em estudo pré-clínico; redução de 20% na pressão arterial em pacientes num estudo clínico.
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A medida que se aumenta a dose administrada a uma tecido ou indivíduo, haverá aumento do efeito farmacológico.
Efeito máximo (Emax) – menor dose de um fármaco capaz de produzir o máximo efeito. 
Curva dose-resposta graduada
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Eficácia versus Potência
Eficácia – refere-se ao máximo efeito de um fármaco.
Independe da inclinação ou posição da curva dose resposta.
Fármacos que produzem efeito farmacológico porém possuem diferente níveis de eficácia (Ex. aspirina e morfina).
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Potência – é uma medida comparativa entre fármacos na qual se observa a diferença entre doses capaz de produzir o mesmo efeito
Eficácia versus Potência
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Antagonismo entre Fármacos
Antagonismo farmacológico - fármaco capaz de impedir a interação de um agonista com seus receptores.
Tipos: 
Competitivo 
Não-competitivo
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Antagonista competitivo
Competem com agonistas de modo reversível pelo mesmo sítio receptor
Na presença do antagonista, a curva dose-resposta é desviada para direita, indicando necessidade de maior concentração de agonista para se obter a mesma resposta quando o antagonista está ausente.
Em presença do antagonista o Emax pode ser obtido se houver administração suficiente de agonista
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Antagonista não-competitivo
Ocorre ligação irreversível ao sítio receptor ou a outro sítio que inibe a resposta ao agonista.
Independente da quantidade de agonista administrada é impossível vencer a ação do antagonista.
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Antagonismo fisiológico – fármacos atuam independentemente em dois receptores diferentes.
Obs: o uso de antagonistas receptor-específico é preferível ao uso de antagonistas fisiológicos, uma vez que, os efeitos desses são mais difíceis de controlar. 
Antagonismo entre Fármacos
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Aumento dos efeitos do fármaco
Efeitos aditivos – fármacos de mesmo efeito quando administrados simultaneamente produzem ação com magnitude igual à soma dos efeitos fármacos administrados isoladamente.
Efeitos sinérgicos – fármacos com a ação farmacológica semelhante quando administrados simultaneamente produzem efeito de maior magnitude do que quando administrados isoladamente.
Potencialização – quando um fármaco sem efeito aumenta efeito de uma fármaco ativo
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Índice terapêutico (IT) e margem de segurança
IT – relação utilizada para avaliar a segurança e utilidade de determinado fármaco para uma indicação. Descreve a relação entre as doses de um fármaco necessárias para produzir efeitos desejados e indesejados
LD50 – dose mínima letal para 50% de uma população.
ED50 – dose mínima eficaz para 50% da população.
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Interação Ligante - Receptor
Sangria
Eméticos e Purgativos baseados em ervas
Produtos naturais
Produtos químicos sintéticos
Biotecnologia
Terapia Gênica
DROGAS NA MEDICINA
Células Tronco
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