Hipnóticos e Ansiolíticos

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Farmacologia
Professora Fabiana – 28/04/15
Hipnóticos e Ansiolíticos 
Drogas ansiolíticas: tratamento de ansiedade. Potencializam a ação dos neurotransmissores.
Drogas Hipnóticas: induzem a sono. 
Há drogas que fazem os dois. 
SNC 
Há drogas com importância terapêutica e outras que o homem administra a si próprio por motivos não terapêuticos (drogas de abuso, por exemplo).
Alcool – já foi droga terapêutica, para aliviar dor, ansiedade, entre outros. 
Neurotransmissores – GABA, glicina (inibitórios), ACh, serotonina, dopamina, glutamato, noradrenalina, histamina, entre outros.
Há ansiolíticos que atuam sobre serotonina, mas ainda não é totalmente fechado, ainda está sendo estudado.
Classificação dos fármacos Psicotrópicos
- Humor e comportamento
Agentes anestésicos 
Ansiolíticos e sedativos (hipnóticos, sedativos e tranquilizantes menores)
Fármacos antipsicóticos (tranquilizantes maiores)
Agentes antidepressivos
Analgésicos
Estimulantes psicomotores (psicoestimulantes)
Drogas psicomiméticas (alucinógenas)
Hipnóticos e Ansiolíticos
Fármacos utilizados para o tratamento dos distúrbios do sono e da ansiedade.
Quando a Ansiedade se torna um Problema... -> A ansiedade, até certo ponto, é boa, porque nos estimula, nos move. Porém, quando exacerbada, pode atrapalhar a rotina do paciente, causando prejuízo. É a sensação de medo ou perigo eminente que é desproporcional à realidade, e que não tem causa aparente. 
Emoção básica – diferente de doença ou sintoma de doença 
Essencial ao desempenho adequado do homem
Se duradoura ou muito intensa, pode causar prejuízo no desempenho e sofrimento, exigindo então intervenção terapêutica 
Sintomas: queixa verbal, efeitos somáticos e autônomos (inquietação, agitação, taquicardia, sudorese, choro, distúrbios gastrintestinais, Transtornos alimentares e distúrbios do sono) e interferência nas atividades produtivas normais.
Distúrbio do sono
Insônia – redução da quantidade e/ou piora da qualidade do sono, que causa diminuição do bem estar durante o dia. 
Classificação dos fármacos
Barbitúricos -> age em receptores GABAA
Benzodiazepínicos (BZD) -> age em receptores GABAA
 Bloqueadores (antagonistas -adrenérgicos) 
Buspirona 
Outros 
Obs.: os barbitúricos não são mais utilizados como drogas ansiolíticas, são mais usados agora em pools de anestesia e como anticonvulsivantes.
Sequência do passado até a atualidade (histórico):
Álcool Barbitúricos Benzodiazepínicos	
Os ansiolíticos vão agir no receptor GABA do tipo A, que é um receptor ionotrópico (suas 5 subunidades circundam um canal iônico. São duas subunidades , duas e uma ). Tanto o álcool, quanto barbitúricos e benzodiazepínicos agem em receptores GABAA , no entanto, não competem entre si, pois cada um deles age em um sítio diferente no receptor, dessa forma, o efeito é potencializado.
*As drogas ansiolíticas vão potencializar a ação do mediador GABA, logo, se um indivíduo não produz GABA de maneira efetiva, então não há ação efetiva dessas drogas, pois elas são apenas potencializadores da ação e não efetores! GABA é sintetizado a partir de glutamato, e pode haver problemas nessa síntese.
*A atuação dos ansiolíticos é hiperpolarizar as células, diminuindo a quantidade de potenciais de ação.
*A associação de álcool a ansiolíticos pode deprimir demais o SNC, podendo até causar parada respiratória (levando a óbito). O álcool e os ansiolíticos têm o mesmo efeito de hiperpolarizar as células. 
OBSERVAÇÃO: Efeito paradoxo (ou rebote) – em função de alterações de subunidades de receptores, o efeito dos calmantes pode ser o oposto, causando hiperatividade. Isso é raro, e ainda não se sabe explicar a razão de forma conclusiva. 
Álcool
O álcool era utilizado como tratamento médico, e apresenta efeito qualitativamente semelhante aos ansiolíticos atuais. Nos anos 1960, o álcool deixou de ser prescrito como ansiolítico, e os barbitúricos passam a ser utilizados. Nessa época, eram os sedativos-hipnóticos mais utilizados. São profundos depressores do SNC, inclusive no centro respiratório. 
Barbitúricos
Os barbitúricos têm grande afinidade por tec. adiposo, de modo que ficam lá reservados, e são liberados depois, deixando a pessoa “dopada” o dia todo, já que a [sanguínea] cai, e ela vai sendo resposta a partir do que está armazenado no tec. adiposo. Eram utilizados como ansiolíticos, anticonvulsivantes ou hipnóticos. Atualmente, são utilizados como anticonvulsivantes, em conjunto com anestésicos gerais. 
 - A utilização deles para controle da ansiedade está obsoleta, pois...
Possuem baixa margem de segurança (a dose eficaz é muito próxima de uma dose letal)
Alto grau de tolerância (Diminuição da resposta da droga, pois possui capacidade de gerar sua própria excreção. Neste caso, deve-se trocar a classe terapêutica e não aumentar a dose, pois conforme dito anteriormente, a margem de segurança é baixa)
Alto grau de dependência física e Crise de abstinência (A crise de abstinência muitas vezes é pior que o pior efeito da droga, desta forma torna-se difícil abandonar o uso do medicamento)
São indutores enzimáticos (Induzem metabolização e excreção de outras drogas, ocasionando diminuição da meia vida)
Interações medicamentosas – anticoncepcionais orais, hormônios esteroides, BZD e vitamina D. Assim, foram substituídos pelos BZD. 
Benzodiazepínicos – BZD
- Atuam na subunidade alfa do receptor gabaérgico tipo A
Ex.: CLORDIAZEPÓXIDO, DIAZEPAM
MIDAZOLAM - Dormonid, 
ALPRAZOLAM - Frontal, 
CLONAZEPAM - Rivotril, 
LORAZEPAM - Lorax, Lorium
TRIAZOLAM – Halcion
NITRAZEPAM – Sonebom, Sonetrat
FLUNITRAZEPAM – Rohypnol
... e etc. Todos têm o mesmo mecanismo de ação. 
Há várias vias de administração: V.O, IM, EV.
Alguns formam metabolitos ativos, de modo que a meia vida da droga pode ficar mais longa. Logo, “parar” de tomar o remédio na quinta e beber no sábado ainda pode causar prejuízo.
Ligam-se fortemente a proteínas – aumento do armazenamento - podem causar interação medicamentosa
Pico de concentração plasmática alcançado em uma hora
Idosos e comprometimento hepático – idosos normalmente têm menor função hepática, e como alguns medicamentos tem meia vida longa, é preciso tomar cuidado para não causar dano ao fígado. O mesmo ocorre em pacientes com comprometimento hepático.
Os BZD são muito seguros, exceto se associados a álcool. Já os barbitúricos não são tão seguros, pois o aumento da droga é capaz de causar depressão respiratória, mesmo quando não associado a álcool. 
*Usos terapêuticos (BZD)
Pânico e ansiedade generalizada
Insônia
Anticonvulsionante 
Redução de tônus muscular e da coordenação (miorrelaxantes) – ao ficar nervoso, o indivíduo tende a contrair sua musculatura, causando dor de cabeça e etc. Um dos efeitos das drogas é reduzir o tônus, diminuindo tais sintomas. Porém, isso causa redução da coordenação, de modo que na bula vai estar escrito para evitar dirigir, manusear objetos cortante, entre outros.
Medicação pré-anestésica – o paciente não fica totalmente anestesiado, apenas “dopado”, e tem pequena duração (algumas horas). Utilizado em endoscopia e raquianestesia, por exemplo. 
Sedação
Efeitos indesejados – sonolência (quando se quer tratar apenas ansiedade), confusão mental e amnesia anterógrada 
Amnesia anterógrada – indivíduo não lembra de fatos que ocorreram quando estava sobre efeito da droga. O “Boa noite, Cinderela” é um tipo de droga BZD, que causa amnesia anterógrada. Pode também ser utilizado antes de anestesias.
BZD pode causar tolerância (principalmente aos efeitos sedativos e hipnóticos), dependência e abstinência (irritabilidade, suor, pesadelos, tremores, anorexia, desmaios, etc.), no entanto, esses efeitos ocorrem em menor nível quando comparados aos barbitúricos. 
Os efeitos da abstinência muitas vezes são piores do que os da própria droga, e por esse motivo, é difícil parar de tomar algumas drogas. Além disso, é necessário fazer desmame de alguns remédios, para suavizar os efeitos dessa abstinência. ???Efeito Hipnótico 
 SONO
REM - QUALIDADE Ñ REM - QUANTIDADE 
OBSERVAÇÃO: Barbitúricos e BDZs diminuem o sono REM e aumentam o Não REM, desta forma, dorme-se muito, porém, sem qualidade. Por isso dizemos que ao acordar depois do efeito dessas drogas, sentimos como se nosso corpo tivesse sido “atropelado por um caminhão”.
Interações medicamentosas
Etanol e analgésicos opióides depressão respiratória 
Ligação com proteínas plasmáticas
Drogas que inibem (Eritromicina, claritromicina e cetoconazol) ou estimulam (Rifampicina) enzimas hepáticas (reduzindo a permanência do BZD no organismo) 
Omeprazol – pode funcionar como indutor ou inibidor
Obs.: Dissulfiram, propranolol, AAS/heparina – tem maior capacidade de ligação com as proteínas, podendo acarretar aumento do aumento do BZD livre no sangue.
*BZD Antagonista: poucas classes terapêuticas apresentam antídotos específicos. Porem, BZD é uma exceção, e o antidoto é o Flumazenil (Lanexat), utilizado em intoxicação aguda ou reversão de efeito sedativo. Desloca o BZD do síto de ligação no GABA.
-Bloqueadores Adrenérgicos
Propanolol (antagonista de pós-sináptico)
Eficazes no tratamento da ansiedade generalizada, com predomínio de sintomas somáticos
Uteis em reações agudas de estresse (provas, apresentações públicas, etc.)
Não causam dependência
OBSERVAÇÃO: Diabéticos devem tomar cuidado, pois - bloqueadores mascaram os efeitos da hipoglicemia (taquicardia e tremores).
Agonista Serotonérgicos
Não produzem sedação, atividade hipnótica, ação anticonvulsionante ou descoordenação. Pode produzir metabolitos ativos.
Dependendo da região do SN em que a serotonina atua, pode-se observar quadro de ansiedade ou de diminuição da ansiedade. Na região das amidalas, a serotonina provoca ansiedade, e na região da SCP, causa redução da ansiedade.
Uma droga agonista (buspirona), vai atuar sobre receptores 5HT-1A, que promovem liberação de serotonina. A serotonina vai promover piora do quadro de ansiedade. Após 1-6 semanas, há dessensibilização desses receptores pré-sinápticos, o que acarreta diminuição da liberação de serotonina e, consequentemente, melhora do quadro de ansiedade. Logo, há uma piora inicial e uma melhora após algumas semanas.
Efetividade: 
Não produz sedação importante
Não interage com álcool – pois não age em receptores GABAA
Não induz dependência
Não apresenta abstinência
Boa alternativa aos BZD no tratamento prolongado da ansiedade generalizada, contudo, não pode ser utilizada em situações agidas devido à demora dos efeitos.
O paciente pode apresentar dor torácica inespecífica, taquicardia, palpitações, tontura, zumbido, desconforto gastrointestinal.... Com o uso desta droga (Não se sabe se ela é a causadora, logo isso dificulta a adesão). 
Novas Drogas: 
1 ) ZOLPIDEM, ZALEPLON e ZALEPLONA
Também atuam em GABA, mas não apresentam efeito ansiolítico - apenas efeito hipnótico. Essas drogas podem provocar depressão da respiração, se forem ingeridas grandes doses com outros depressores (como álcool). 
Absorção rápida após administração oral
Não interferem no sono REM
Amnesia
Não fornece metabolito ativo (meia-vida curta)
Menor risco de tolerância e dependência 
Não apresenta “rebote de insônia” quando retirado bruscamente
2 ) RAMELTEONA
Agonista de MT1 e MT2 (melatonina), localizados nos núcleos supraquiasmáticos do cérebro.
Absorção rápida após administração oral
Sem sintomas significativos de abstinência
 Fornece metabolito ativo (meia-vida longa)
Menor risco de tolerância e dependência 
Não apresenta “rebote de insônia” quando retirado bruscamente
O paciente pode apresentar tontura, fadiga e alterações endócrinas (testosterona e prolactina) .... Com o uso desta droga.