Fibrose Cistica

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Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Disciplina: Genética Humana
Docente: Profa. Dra. Aparecida M. Fontes
Uma Aliviante Lufada de Ar Fresco
Compreensão Fundamental da biologia básica abre espaço para novos tratamentos em fibrose cística.
Ana Paula Fonte
Leticia Freitas Borges
Stéfani Abreu de Morais
Ribeirão Preto
2014.
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Publicado pela SCIENTIFIC AMERICAN BRASIL. 
Edição: ESPECIAL SAÚDE 1.
Em Agosto/ Setembro de 2013.
 Steven M. Rowe é professor- assistente de medicina, pneumologia, pediátrica físiologia e biofisica da University of Alabama, em Birminfham;
 J.P. Clancy é professor de medicina pulmonar pediátrica do Cincinnati Children’s Hospital Center e da University of Cincinnati;
 Eric J. Sorscher é professor de medicina e fisiologia e biofisica da University of Alabama, em Birmingham.
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O que é Fibrose Cística?
 A Fibrose Cística ou Mucoviscidose é uma doença hereditária autossômica recessiva que afeta a produção e fluxo do muco dentro dos pulmões e no sistema digestivo; as secreções impedem a passagem das enzimas digestivas deixando as áreas obstruídas com o muco pegajoso.
 É Falha na capacidade no transporte de cloreto de sódio.
 
 Comum na população caucasiana, aparece aproximadamente 1:2.500 nascimentos. 
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Teste Padrão da Herança para a Fibrose Cística
Entretanto, a freqüência relativa da mutação ΔF508 tem uma variabilidade muito grande entre diferentes regiões geográficas e distintos grupos étnicos. No Brasil foi encontrada a freqüência média de 47%7; sendo 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina, 52% em São Paulo8, 53% em Minas Gerais e 44 % no Paraná7.No País, aproximadamente, 2 mil portadores de fibrose cística.
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 Atualmente com o avanço nos estudos científicos, os pacientes chegam quase aos 40 anos, porém antes do uso de antibióticos para tratar infecções pulmonar as crianças ainda morriam na infância.
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 A fibrose cística normalmente é diagnosticada na infância, pelos programas de triagem neonatal ou pelo teste do suor.
O diagnóstico da fibrose cística se dá pela realização da triagem neonatal, recomendada pelo Ministério da Saúde (MS), empregando-se dosagem da tripsina imunorreativa (IRT). Este teste detecta a tripsina, que está elevada nos fibro-císticos e permanece elevada até 30 dias de idade. Na presença de alterações no exame, deve-se realizar um segundo, preferencialmente no primeiro mês de vida. Se o segundo também estiver alterado, o diagnóstico é confirmado ou excluído pelo teste do suor, que está alterado em 98%-99% dos pacientes20.
O método padrão para o teste do suor (TS) consiste na estimulação da produção de suor pela policarpina, que é colocada sobre a pele ou diretamente nas glândulas sudoríparas, usando um gradiente potencial (iontoforese) e análise da concentração dos íons Na e Cl20. Mesmo sendo considerado um método ouro para o diagnóstico da fibrose cística, é aconselhável realizar outros testes para confirmar a doença, mesmo quando encontrados níveis normais ou limítrofes de níveis de cloro no suor21.
Outros testes para diagnóstico da fibrose cística incluem a análise de mutações, teste de alto custo e, no Brasil, são poucos os centros capacitados para realizá-lo; teste da secretina pancreosimina, para quantificar a função pancreática exócrina; dosagem da gordura fecal, usado para avaliar a má digestão e má-absorção de gorduras; detecção de enzimas (quimiotripsina, elastase, lipase imunorreativa) nas fezes; determinação de nitrogênio fecal; detecção sérica de proteína associada à pancreatite; dosagem sérica de triacilgliceróis5.
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O gene da fibrose cística localiza-se no braço longo do cromossomo 7, no lócus q31, e é formado por 250 quilobases de DNA, com 27 éxons, e tem a propriedade de codificar um RNAm de 6,5 quilobases, que transcreve uma proteína transmembrana, reguladora de transporte iônico, composta por 1480 aminoácidos, conhecida como Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR- Regulador da Condutância da Transmembrana da Fibrose Cística). Também chamada de canal de cloro, esta proteína é sintetizada no núcleo, sofre maturação em organelas citoplasmáticas (fosforilação e glicosilação), localizando-se na membrana apical das células. A CFTR é essencial para o transporte de íons através da membrana celular, estando envolvida na regulação do fluxo de cloro (Cl), sódio (Na) e água5.
Causas 
Gene CFTR descoberto em 1989;
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	A mutação do gene resulta em mal-funcionamento do canal de CFTR (Regulador de condutância transmembranar de fibrose cística) que transporta íons cloreto.
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Causa genética mais comum mutação 
 F508del
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 A mutação genética mais comum no canal de cloreto de sódio é totalmente ausente na superfície da célula que ocorre na exclusão de apenas um dos canais de 1.500 blocos de construção de aminoácidos, no caso a FENILALANINA (F508), conhecida como F508del.
b. Mutações de Classe II (alteração na maturação) provocam o processamento defeituoso da proteína, por exemplo, DF508. Esta é a principal mutação em fibrocísticos e ocorre no primeiro domínio que liga ATP (NBF1). É resultante de uma deleção de três pares de bases que causa a perda de um resíduo de fenilalanina na posição 508 da proteína. Provavelmente uma proteína parcialmente glicosilada é produzida, mas é reconhecida como anormal por um mecanismo de controle celular e é conseqüentemente degradada.
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 Mutações que resultam em canais encurtados de CFTR representam 10% dos casos de FC;
 Defeito genético W1282X é responsável por cerca de 40% das FC em Israel;
 Proteína acaba truncada porque o gene recebe instruções equivocadas e ordenadas do mecanismo de síntese de proteínas da posição 1282 da cadeia a qual o aminoácido triptofano normalmente está presente;
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O conjunto de mutações que desativa a capacidade de abertura do canal responde a 5% dos casos de FC do mundo;
 Compostos projetados para manter a porta do CFTR mutante que pode ajudar os pacientes.
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A imagem a esquerda mostra o CFTR não mutado (verde) localizada no interior da célula, ou seja, no citosol, e a membrana citoplasmática, que se situa na periferia da célula. O núcleo de cada célula é simbolizado em azul. 
A imagem da direita mostra a proteína mutante F508del agrupada em torno do núcleo, em vez da membrana. Esta diferença na localização é o centro do problema.
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Tipos de Tratamento para FC
 Manutenção do estado nutricional;
 Prescrição de suplementos energéticos;
 Dietas hiperlípidicas e hiperprotéicas, bem como a suplementação de minerais e vitaminas lipossolúveis.
 A remoção das secreções das vias aéreas com fisioterapia e medicamentos que ajudam a diluir o muco;
 Uso de antibióticos para prevenção e tratamento de infecções;
 Assistência Multidisciplinar;
 Suporte de apoio a família;
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Tipos de Tratamento para FC
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 Drogas foram criadas a partir da biologia básica da Fibrose Cística.
 Vertex Pharmaceutical, VX-770 – Mutação G551D – Abre o canal em CFTR bloqueadas;
 Vertex Pharmaceutical, VX-809 – Mutação F508del - Correção e encaminhamento da proteína para membrana;
 PTC Therapeutics, Ataluren - Mutações menos comuns – instruções equivocadas de “parada”;
 Combinação de corretores com potenciadores;
 Diferentes drogas deverão ser criadas.
Candidatos a Fármacos Promissores 
 Aliviar os efeitos das mutações especificas do gene CFTR, faz sentido começar pelo F505del a sua alta prevalência, se os pesquisadores pudessem ajudar a escapar da degradação prematura a proteína poderia exercer atividade parcial e melhorar a função pulmonar
O dobramento erroneo e os mecanismos de controle de qualidade da célula detecta o defeito do dobramento ainda incompleto, mais é conhecido o batante para determinar se o composto emespecial pode aliviar os efeitos do erro de dobramento nas células humanas .
http://unidospelavida.org.br/futuros-medicamentos-para-fibrose-cistica-fc/
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Contribuição da Fonoaudiologia no tratamento de FC
 Atuação fonoaudiológica em exercícios respiratórios (Lemos & Oliveira, 2006).
 Perda auditiva significante em pacientes com FC (Martins LM et al., 2010).
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Considerações Finais
 https://www.youtube.com/watch?v=0NMQ-iIc4co
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Perspectiva nos estudos sobre Fibrose Cística 
 Causa subjacente da doença e não os sintomas.
 Terapia Gênica - Por que os vírus não executaram bem o trabalho? 
 Interferir no controle de qualidade da célula não acarretaria em alguma outra disfunção? 
 Aconselhamento genético.
 Teste do pézinho.
 
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Referências Bibliográficas 
 ROWE. STEVEN.M; CLANCY J.P.; SORSCHER ERIC J. Uma aliviante lufada de ar fresco. Scientific American Brasil;Edição especial saúde1,54 ; 26-31, 2013.
ROSA. FERNANDA.R; FERNANDA. DIAS. G; LUCIANA. NOBRE. N; HARRIMAN. MORAIS. A. Fibrose cística uma abordagem clínica e nutricional. Scielo Brasil; vol. 21, 6; 2008.
<http://www.hospitaldopulmao.com.br/site/hospital/exames-orientacoes> Acesso em 21 de Outubro de 2014.
<http://drauziovarella.com.br/letras/f/fibrose-cistica/> Acesso em 15 de Outubro de 2014.
<http://aprovaja.blogspot.com.br/2012/05/teste-do-pezinho-para-todos-os-bebes.html> Acesso em 21 de Outubro de 2014.
<http://www.news-medical.net/health/Cystic-Fibrosis-Causes(Portuguese).aspx>Acesso em 12 de Outubro de 2014.
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<http://www.hermespardini.com.br/atual_manual/pdf_genetica_novos_exames/
Fibrose_Cistica_-_Estudo_Genetico.pdf > Acesso em 31 de Outubro de 2014.
CABELLO, GMK. Avanços da genética na fibrose cística. Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto, 10(4), 2011.
REIS, FJC; DAMACENO, N. Fibrose Cística. Jornal de Pediatria, 74 (supl. 1): S76 – S94, 1998.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1080> 	Acesso em 31 de Outubro de 2014.
CARTER, JM; JOHNSON, BT; PATEL, A; PALACIOS, E; RODRIGUEZ, KH. Lund-mackay staging system in cystic fibrosis: A prognostic factor for revision surgery? The Ochsner Journal, 14(02): 184 - 187, 2014.
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Obrigada !
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Audiometria tonal e análise das emissões otoacústicas produto de distorção revelou que houve uma alta prevalência de perda, o que faz com que pacientes com fibrose cística de um grupo de alto risco que necessita de uma avaliação periódica por um otorrinolaringologista auditiva.