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aandrico@ifsc.usp.br LIPOFILIA ► A lipofilia de um composto é comumente estimada usando Log P a partir da partição de um sistema octanol/água ► A lipofilia é uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME e a atividade biológica ► A lipofilia está diretamente correlacionada com muitas outras propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo, toxicidade, biodisponibilidade, etc LIPOFILIA ► DEFINIÇÃO A lipofilia é a tendência de um composto dissolver (particionar) em uma fase apolar frente a uma fase aquosa COEFICIENTE DE PARTIÇÃO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ► Log P ► O log do coeficiente de partição* pode ser determinado através da partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) e uma fase aquosa em um pH onde as moléculas encontram-se na forma neutra EFEITOS DA LIPOFILIA ► Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P moderado (usualmente entre 0 e 3) ► Nesta faixa, é provável que exista um bom balanço entre permeabilidade e solubilidade Gráfico ilustrativo de como o Log P pode afetar a biodisponibilidade oral de série de compostos Hidrofílico Hidrofóbico Fármacos COEFICIENTE DE PARTIÇÃO COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO ► Log D ► O log do coeficiente de distribuição pode ser determinado através da partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) em um pH específico. Um COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO ► Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixa permeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminação renal. ► 1 < Log D7,4 < 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente têm boa absorção intestinal, devido a um bom balanço entre solubilidade e permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa ligação às enzimas metabólicas. ► 3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a absorção não é significativa, devido a baixa solubilidade. Os metabolismo é mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligação às enzimas metabólicas. ► Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e biodisponibilidade, devido a baixa solubilidade. O metabolismo é alto em função da alta afinidade por enzimas metabólicas. COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO Impacto do Log D7,4 em Propriedades Fármaco-Similar Impacto em Propriedades Fármaco-Similar Impacto in vivo Solubilidade alta Permeabilidade baixa Metabolismo baixo Solubilidade moderada Permeabilidade moderada Metabolismo baixo Solubilidade baixa Permeabilidade alta Metabolismo moderado ou alto Solubilidade baixa Permeabilidade alta Metabolismo alto Volume de distribuição baixo Absorção oral desfavorável Eliminação renal alta Biodisponibilidade oral moderada ou baixa Absorção oral variável Volume de distribuição favorável Absorção oral favorável Volume de distribuição alto Absorção oral desfavorável COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO hidrofílico hidrofílico hidrofílico lipofílico lipofílico CLORANFENICOL • Medida da lipofilia de um substituinte em relação ao hidrogênio • Valores tabelados para substituintes aromáticos e alifáticos • Medida experimental pela comparação com o log P do composto original CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE Exemplo: • Valores positivos implicam em substituintes mais hidrofóbicos do que o H • Valores negativos implicam em substituintes menos hidrofóbicos do que o H Benzeno (Log P = 2,13) Clorobenzeno (Log P = 2,84) Benzamida (Log P = 0,64) Cl CONH2 Cl = 0,71 CONH = -1,492 CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE • O valor de p é somente válido para compostos relacionados estruturalmente • É possível calcular log P usando valores de p ● P é uma medida da lipofilia total da molécula ● identifica regiões específicas da molécula que podem interagir com regiões hidrofóbicas na cavidade de ligação de proteínas m- Clororobenzamida Cl CONH2 Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH = 2.13 + 0.71 - 1.49 = 1.35 Log P (observado) = 1.51 2 CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE ● Valores de para diferentes substituintes alifáticos e aromáticos (Substituintes alifáticos) (Substituintes aromáticos) ► A ionização de um composto é indicada pelo pKa ► A ionização está relacionada diretamente com propriedades como solubilidade e permeabilidade ► Quando o pH = pKa, a concentração das formas neutra e ionizada da molécula em solução é igual ► A basicidade das bases aumenta a medida que o pKa aumenta. A acidez dos ácidos aumenta a medida que o pKa diminui pKa ► A maioria dos fármacos contem grupos ionizáveis (a maioria é de bases). Estima-se que somente 5% não sejam ionizáveis. ► A ionização é uma função da acidez ou basicidade de um ou mais grupos de uma molécula ► É possível modificar as propriedades de acidez e basicidade de uma molécula através de modificações estruturais nos fragmentos moleculares apropriados para obter o pKa desejado e o efeito na solubilidade e permeabilidade pKa Não-ionizáveis Básicos Ácidos ► O pKa é o negativo do logaritmo da constante de ionização Ka pKa = – log Ka ► É comum usar pKa para ácidos e bases pKa ► Para ácidos: HA = H+ + A- pKa = – log ([H+] ● [A-]/[HA]) ► Para bases: HB+ = H+ + B pKa = – log ([H+] ● [B]/[HB+]) pKa A partir destas relações, alguns aspectos úteis do comportamento de ácidos e bases podem ser observados: ►► Para ácidos: ► A medida que o pH diminui, existe uma maior concentração da forma neutra das moléculas (HA) e uma menor concentração das moléculas ácidas aniônicas (A-) em solução ► Ácidos com um valores de pKa menores são mais fortes, pois possuem maior tendência para formar (A-) ►► Para bases: ► A medida que o pH diminui, existe uma menor concentração da forma neutra das moléculas (B) e uma maior concentração da forma catiônica das moléculas (HB+) em solução ► Bases com valores de pKa menores são mais fracas, pois possuem maior tendência para formar HB+ pKa A equação de Henderson-Hasselbach é úil para descoberta de fármacos: ►► Para ácidos: pH = pKa + log ([A-]/[HA] ou [HA]/[A-] = 10(pKa-pH) ►► Para bases: pH = pKa + log ([B]/[HB+] ou [BH+]/[B] = 10(pKa-pH) pKa Estas relações propiciam calcular as concentrações das espécies iônica e neutra em um dado pH, se o valor de pKa for conhecido. Podemos notar que quando pH = pKa, existe um concentração igual das espécies iônica e neutra em solução: pKa Quando Quando BaseÁcido Concetração das espécies ácidas e básicas em pHs acima e abaixo de seus pKa Log (concentração) EFEITOS DO pKa Moléculas ionizadas são mais solúveis em meio aquoso do que moléculas neutras, porque são mais polares. A solubilidade é determinada pela solubilidade intrínseca da molécula neutra e da espécie ionizada (a qual é muito maior) Por outro lado, moléculas ionizadas têm permeabilidade menor do que moléculas neutras. As moléculas neutras são mais lipofílicas do que as moléculas ionizadas e são as formas predominantes no processo de permeação por difusão passiva pKa EFEITOS DO pKa Considerando que o pKa determina o grau de ionização, o mesmo possui efeitos tanto na solubilidade quanto na permeabilidade dos compostos, que são fatores que determinam a absorção intestinal dos fármacos após administração oral. pKa Perfil de permeabilidade e solubilidade para um composto ácido com pKa de 5. A permeabilidade e a solubilidade são dependentes do pH para compostos ionizáveis. As propriedades exibem efeitos opostos com o pH em função dos efeitos de ionização EXEMPLOS DE CASOS DE pKa Exemplos de subestruturas comumente encontradasem moléculas bioativas e os respectivos valores de pKa pKa EXEMPLOS DE FÁRMACOS E pKa pKa EFEITO DO pKa NA SOLUBILIDADE DE ÁCIDOS BILIARES pKa pKa pKa Forma não-iônica Forma zwiteriônica Ácido (doador de próton) Base (Aceptor de próton) Dupla natureza (caráter anfotérico): Zwitterion pode se comportar como um ácido ou como uma base pKa pI = 1/2 (pK1 + pK2) = 1/2 (2.34 + 9.60) = 5.97 pKa Titulação de um aminoácido pKa pKa pKa
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