Aula 7 - Inflamação crônica

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ANATOMIA PATOLÓGICA – 08/05 (teórica)
Inflamação crônica
A inflamação crônica possui duração prolongada e se caracteriza pela ocorrência de destruições tissulares em graus variáveis, há tentativas de reparo nem sempre adequadas (pode acontecer o reparo estrutural e não funcional) e ocorrendo após a inflamação aguda ou de forma insidiosa (não se instala de forma súbita, acontece sem que a inflamação aguda seja percebida). Primeiramente ocorre o estímulo do agente persistente, liberação de mediadores inflamatórios, inflamação continua com recrutamento de células mononucleares, destruição tecidual e fibrose que é característica. 
Pode ocorrer por causa da persistência da infecção (tuberculose, fungos etc), exposição prolongada ao insulto (exógenos: sílica e amianto ou endógenos: aterosclerose) ou auto-imunidade (lúpus) e doenças imunomediadas (reações alérgicas). 
Na inflamação crônica há predomínio de células monomorfonucleares como os linfócitos T e B (que vão ser ativados devido a presença de antígenos), macrófagos, plasmócitos, eosinófilos (alergias e infecções parasitárias) e os mastócitos (alterações vasculares). A principal célula é o macrófago, ele é ativado por citocinas secretadas por linfócitos, por proteínas antigênicas de bactérias e componentes degradados da matriz extracelular. Quando ativados, aumentam o tamanho, produção de enzimas lisossomais, o metabolismo e capacidade de fagocitose e secretam uma citocina, a MIF, que inibe a movimentação da célula – ele costuma emitir pseudópodes e “andar” pela ação de quimiocinas – quando ela chega no local da injúria, eles ficam então estagnados e se acumulam. 
A característica principal da inflamação crônica é a de ser granulomatosa (predomínio de macrófagos). Quando o macrófago é muito ativado ele se diferencia em célula epitelioide – possui baixa atividade fagocítica, atua mais na secreção de substâncias. Essa célula epitelioide tem a capacidade de se fundir a outras e formar uma célula multinucleada que se apresenta de duas formas (uma delas tem os núcleos misturados no centro, sem uma formação específica, sendo denominada células gigantes do tipo corpo estranho, enquanto a célula de Langhans se caracteriza por ter núcleos organizados na periferia). Os macrófagos podem se organizar de forma circunscrita/delimitada (granulomas) ou não e ainda ser uma inflamação granulomatosa – todo granuloma é uma inflamação granulomatosa, mas nem toda inflamação desse tipo se apresenta prioritariamente sob a forma de granulomas. Na microscopia do granuloma podem ser encontrados: um centro de necrose amorfo (esses são considerados granulomas caseosos, mas o centro também pode estar ausente), macrófagos ao redor dele e, na medida em que se aproxima a periferia, linfócitos associados aos macrófagos e, no limite periférico, os fibroblastos. Outra apresentação seria a reação de Splendore Hoeppli onde são visualizados o agente no centro e um “borrão” pela presença de muitos complexos imunes formados, ao redor disso se encontram vários macrófagos e neutrófilos, caracterizando um piogranuloma (essa terminologia é utilizada quando há presença de neutrófilos no aglomerado de macrófagos). 
A drenagem linfática da área inflamada é muito importante para resolução da inflamação, porque é por onde será drenado o excesso de células, de material fribrocelular e também para a perpetuação da inflamação, porque se tem uma área muito rica em estimulo antigênico, as células dendríticas vão fagocitar, processar e através dos vasos linfáticos apresentar para os linfócitos, que serão recrutados pra área.
As manifestações sistêmicas de uma inflamação crônica não são específicas e compreende febre, calafrios, aumento nos níveis de proteína C reativa, aumento na taxa de sedimentação de eritrócitos e leucocitose. 
Caso haja o controle desse quadro de inflamação dá-se início ao reparo tecidual que pode acontecer por meio da regeneração ou cicatrização. 
Existem tecidos que se regeneram constantemente (epiderme e células do trato gastrintestinal), não se proliferam o tempo todo, mas quando necessário podem entrar em mitoses para compensar a perda celular (hiperplasia compensatória em rim ou fígado), tecidos que não se regeneram de forma compensatória havendo o reparo estrutural com a deposição de tecido conjuntivo ou células da Glia formando uma cicatriz (tecido nervoso e músculo estriado cardíaco ou esquelético) ou tecidos com inflamação crônica onde ocorre fibrose. Existe um fator limitante para o reestabelecimento de um tecido – o estroma é a parte estrutural e o parênquima funcional e as vezes é preciso que seja formado o arcabouço para que o parênquima seja reconstituído, então se há uma injúria severa sobre o estroma as células conseguem se proliferar de forma desordenada, sem manter a conformação original do tecido, tornando-o afuncional (no fígado por exemplo pode ser que não se formem os canalículos por onde passa a bile, comprometendo o funcionamento do órgão).
Os órgãos com a capacidade de se regenerar possuem células tronco indiferenciadas em locais específicos deles mesmos, elas ficam latentes esperando a chegada de algum estímulo para sua diferenciação e proliferação. Essas células entram no ciclo celular, passando pela mitose e se dividindo – as células que se renovam constantemente permanecem no ciclo de forma contínua, aquelas que se renovam apenas em alguns momentos se proliferam e depois ficam em G0, sendo ativadas posteriormente se necessário voltando pro ciclo celular; já os neurônios e células estriadas passam pelo ciclo e depois vão para G0, permanecendo nessa fase. As células que se proliferam possuem fatores inibitórios e fatores de crescimento, principalmente os mediadores inflamatórios.
O arcabouço (estroma) dos tecidos é feito de fibras do tecido conjuntivo principalmente as colágenas que dão a força tensora aos tecidos, as fibras elásticas e reticulares associadas com proteoglicanos, moléculas com alta carga negativa que atraem sódio, água hidratando aquele tecido formando uma “gelatina” para preencher o espaço entre as fibras. Existem também as fibronectinas, fibras que interagem com as células, servindo de ancoragem para elas se locomoverem e se fixar no tecido. Então a matriz extracelular é um importante aporte mecânico, serve como manutenção na diferenciação dessas células, cria microambientes teciduais (localizadas) potencializando sua resposta, faz controle de crescimento, serve de base para o reparo e armazena moléculas reguladoras. 
Muitos dos fatores de crescimento estão agregados na matriz e são liberados por ela quando degradada. 
O reparo ocorre inicialmente pela liberação de citocinas que irão estimular a proliferação de vasos sanguíneos e de fibroblastos, deposição de fibras de colágeno e com isso as células inflamatórias vão diminuindo, há a formação da cicatriz e depois um remodelamento dessa cicatriz que pode levar anos.
Vai ocorrer o processo de angiogênese que pode ser de duas formas: através de vasos sanguíneos próximos ao local, que formam “brotos” na parede desse vaso, que dão origem a capilares imaturos, que se ramificam e permitem a nutrição do tecido, sendo depois maturados, desfazendo a anastomose. Outra forma seria pelo recrutamento de percussores de células endoteliais da medula ósseas, serão atraídas através dos componentes quimiotáticos, formam “botões” inicialmente sem lúmen, que irão se formando e elas vão procurar outras terminações vasculares para se anastomosarem. 
Duas maneiras de cicatrização: cicatrização de primeira intenção, onde as bordas aferidas estão aproximadas e a de segunda intenção, onde a lesão é maior, logo será mais demorado e com maior intensidade. A medida em que os mediadores vão acabando, vai sinalizando para involuir o processo de angiogênese, por isso que o tecido que antes era bem vermelho vai começando a ficar branco. 
O grande volume de colágeno também começa a comprimir esses vasos e começa a formação do tecido de granulação e em seguida a re-epitelização.
O tecido de granulaçãoé formado por células inflamatórias reparadoras que estão no tecido, colágeno imaturo e muita neovascularização. No processo de reparação, o colágeno começa a se depositar de forma paralela a injúia e os vasos sanguíneos de maneira perpendicular a essa reposição de fibras colágenas e os vasos sanguíneos de forma transversal. Os equinos possuem alto tecido de granulação.
A re-epitelização é vista na borda do tecido de granulação, bem vermelho que depois vai gerar uma cicatriz principalmente se não conseguir recuperar o parênquima. Se por exemplo a lesão atingir uma glândula sudorípara e não restar mais células glandulares, ela não vai conseguir proliferar e aquela região vai forma uma cicatriz, que é uma substituição pelo tecido conjuntivo (branco). No caso do SNC a substituição é por células da glia, é um reparo estrutural apenas.