A hipótese de Lyon Inativação do Cromossomo X

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A HIPÓTESE DE LYON – INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
A cromatina sexual
Em 1949, Murray L. Barr e seu aluno E.G. Bertram observaram corpúsculos cromáticos em células nervosas de gatas, que estavam ausentes nas células dos machos. Com técnicas de coloração apropriadas, Barr e colaboradores identificaram esses corpúsculos também na espécie humana, nos núcleos das células de vários tecidos, inclusive no epitélio bucal, o que permitia diferenciar as células femininas das masculinas. Essa estrutura, conhecida como corpúsculo de Barr ou cromatina sexual, parece ser característica das células de fêmeas de todos os mamíferos. 
O número desses corpúsculos está relacionado ao número de cromossomos X da célula: o número de corpúsculos de Barr é igual ao número de cromossomos X, menos um.
A compensação de dose
Por muitos anos os geneticistas haviam observado que, em muitos casos, fêmeas homozigóticas (com dose dupla de alelos iguais) para genes localizados nos cromossomos X expressam um estado de uma característica com a mesma intensidade que os machos hemizigóticos1 (com apenas um alelo para o gene em questão). Portanto, deveria haver um mecanismo de “compensação de dose”, por meio do qual a dose efetiva dos alelos seria igualada nos dois sexos.
Vários pesquisadores chegaram, quase simultaneamente, à mesma hipótese, propondo que a compensação de dose nos mamíferos seria determinada pela inativação [parcial] de um cromossomo X, que resultaria na cromatina sexual na fêmea normal. Essa hipótese ficou conhecida como “hipótese de Lyon”, em homenagem a Mary F. Lyon, a geneticista inglesa que, em 1961, a formulou em detalhe, a partir de observações citológicas e estudos genéticos sobre a cor da pelagem em camundongos. 
“Seu trabalho inovador tornou-se conhecido por detalhar o princípio da inativação do cromossomo X, chamado desde então de 'hipótese de Lyon', que postula como, apesar de os homens terem só uma cópia de cada gene conectado ao cromossomo X e as mulheres, duas cópias, o total de produtos formados por um simples alelo no homem ou por um par de alelos nas mulheres é em geral equivalente (Lyon, 1963).” (SCIELO, 2009).
Fêmeas de camundongos, heterozigóticas para determinados genes, mostram um padrão manchado de coloração da pelagem, que é um mosaico de duas cores, em áreas distribuídas ao acaso (machos normais ou fêmeas anormais XO, nunca apresentam esse fenótipo). Foi, portanto, proposto que o XLI corpúsculo de Barr é um cromossomo X heterocromatinizado, e que apenas um cromossomo X é necessário para o metabolismo normal nas células das fêmeas. Desse modo, quaisquer cromossomos X adicionais são também condensados, corando-se mais intensamente do que os demais, e tornando-se geneticamente inativos. 
A inativação de um dos cromossomos X em uma determinada célula é aleatória, mas uma vez inativado, todas as células resultantes dela, por divisão, inativarão o mesmo cromossomo X. Portanto, a fêmea é um mosaico, com diferentes partes do corpo expressando os alelos alternativos. Convém notar que, na espécie humana, a cromatina X só aparece nas células embrionárias por volta do 16º dia. Antes deste evento é essencial a presença dos 2 cromossomos ativos nos embriões femininos. 
A hipótese de Lyon explica alguns fenômenos genéticos nos mamíferos: 
1) a compensação de dose nas fêmeas com dois cromossomos X, regulando a atividade de enzimas no mesmo nível dos machos, que tem apenas um cromossomo X, e 
2) a variabilidade de expressão, em fêmeas heterozigóticas, decorrente da inativação ao acaso de um ou outro dos dois cromossomos X, isto é, o de origem materna ou o de origem paterna. Na espécie humana, por exemplo, o gene que determina a síntese da enzima G-6-PD (glicose-6-fosfato desidrogenase) está localizado no cromossomo X, na região não-homóloga ao cromossomo Y. Há uma anomalia condicionada por um alelo recessivo, na qual indivíduo não sintetiza essa enzima. 
Como você explicaria as seguintes situações: a. os mesmos níveis de enzima em homens e mulheres não-portadoras do alelo alterado ? b. mulheres heterozigóticas apresentarem, em média, níveis da enzima intermediários aos de indivíduos não portadores do gene mutado e indivíduos afetados? c. o aparecimento de uma mulher (46,XX) afetada, sem ocorrência de nova mutação, na prole de um casal em que o homem é normal e a mulher heterozigótica? 
Um outro caso em que se evidencia o fenômeno de compensação de dose, nos mamíferos, é o padrão de cor da pelagem em gatos. O padrão malhado corresponde a fêmeas heterozigóticas para os alelos O responsável pela cor alaranjada do pêlo, e o o, que o torna preto. A inativação do cromossomo X portador do alelo O resulta em áreas pretas na pelagem, que expressam o alelo o, enquanto que a inativação do X portador do alelo o produz áreas alaranjadas, que expressam o alelo O. Nessas fêmeas há também áreas brancas na pelagem, que são causadas por outro determinante genético. Portanto, os gatos domésticos machos são pretos ou alaranjados, enquanto que as fêmeas podem ser pretas, alaranjadas ou malhadas. 
a. Utilizando os símbolos apropriados, determine os fenótipos esperados na descendência de um cruzamento entre uma fêmea alaranjada e um macho preto. 
b. Repita o exercício a para o cruzamento recíproco, isto é, uma fêmea preta com um macho alaranjado. 
c. Um certo cruzamento produz, na descendência, metade das fêmeas malhadas e metade pretas, e dentre os machos, metade alaranjados e metade pretos. De que coloração é a pelagem dos parentais, macho e fêmea? 
Em espécies de Drosophila2 também ocorre compensação de dose, mas por um mecanismo diferente. Não há corpúsculo de Barr, pois não ocorre inativação de um dos cromossomos X nas fêmeas; porém, ocorre uma hipertranscrição (expressão em dobro) dos genes do cromossomo X nos machos.
Observações:
1- hemizigótico. Designação dos indivíduos que manifestam sempre o único alelo que está localizado no cromossoma X, e por isso são genotipicamente hemizogóticos. Verifica-se que, para os genes localizados no cromossoma X, os resultados obtidos no cruzamento direto e recíproco são diferentes.
2- Drosophila é um género formado por um grande número de espécies de pequenas moscas.
Referências Bibliográficas:
1- USP. Genética (BIO0203) Determinação do sexo e herança ligada ao sexo (E6) 2017. 2017. Disponível em: <http://dreyfus.ib.usp.br/bio203/E6_heranca_ligada_ao_sexo.pdf>. Acesso em: 30 mar. 2017. 
2- Scielo. JUNG, Monica; CARDOSO, Helena; VILLAR, Maria; et al. Revisitando o desvendamento da etiologia da síndrome de Turner. 2009. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0104-59702009000200005&script=sci_arttext&tlng=pt>. Acesso em: 30 mar. 2017. 
3- USP. FRAGA, Ana Maria. Início e Manutenção da Inativação do Cromossomo X em Células Humanas. (2012). Disponível em: <http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-17072012-090204/publico/AnaMaria_Fraga_SIMPL.pdf>. Acesso em: 30 mar. 2017.