Insulina, Glucagon e Diabetes Melito

Prévia do material em texto

Insulina, Glucagon e Diabetes Melito 
O pâncreas, além de suas funções digestivas, secreta dois hormônios importantes, a insulina e 
o glucagon. O presente capí- tulo tem por objetivo discutir as funções desses hormônios no 
processo da regulação do metabolismo da glicose, dos lipídios c das proteínas, além de 
considerar resumidamente duas doenças - o diabetes melito e o hiperinsulinismo - causadas, 
respectiva- mente, pela hipossecreção e pelo excesso de secreção de insulina. 
Anatomia fisiológica do pâncreas. Conforme ilustrado na Fig. 78.1, o pâncreas é constituído 
por dois tipos principais de tecidos: (1) os ácinos, que secretam sucos digestivos no duodeno, e 
(2) as ilhotas de Langerhans, que não dispõem de qualquer meio para esvaziar suas secre- ções 
externamente, mas que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue. As secreções 
digestivas do pâncreas foram estudadas no Cap. 64. No ser humano, o pâncreas possui 1 a 2 
milhões de ilhotas de Langerhans, cada uma com apenas cerca de U,3 mm de diâmetro e 
organizada em torno de pequenos capilares nos quais suas células secre- tam hormônios. As 
ilhotas contêm três tipos principais de células - as células alfa, bela e delta - que podem ser 
distinguidas umas das outras por suas características morfológicas e tintoriais. As células beta, 
constituem cerca de 60% de todas as células, situam-se principalmente no meio de cada 
ilhota e secretam insulina. As células alfa, que corres- pondem a cerca de 25% do total, 
secretam glucagon. Por fim, as células delta, que formam cerca de 10% do total, secretam 
somatostatina. Além disso, existe pelo menos outro tipo de célula, a célula PP, encontrada em 
pequeno número nas ilhotas, que secreta um hormônio de função incerta, denominado 
polipeptídio pancreático. A estreita inter-relação entre esses diferentes tipos celulares na ilho- 
tas de Langerhans permite o controle direto da secreção de alguns dos hormônios pelos 
demais hormônios. Por exemplo, a insulina inibe a secreção de glucagon, enquanto a 
somatostatina inibe a secreção de insulina e de glucagon. 
INSULINA E SEUS EFEITOS METABÓLICOS 
A insulina foi isolada pela primeira vez do pâncreas por Banting e Best, em 1922, e, quase da 
noite para o dia, o prog- nóstico do paciente gravemente diabético modificou-se, passando de 
uma evolução de rápida deterioração e morte para um curso quase normal. Historicamente, a 
insulina tem sido associada ao "açúcar sanguíneo" e, realmente, ela exerce profundos efeitos 
sobre o metabolismo dos carboidratos. Contudo, além disso, as causas habituais de morte em 
pacientes diabéticos consistem em anorma- lidades do metabolismo da gordura, responsáveis 
pelo desenvol- vimento de certas condições, como acidose e arteriosclerose. 
Alem disso, em pacientes com diabetes prolongado, a incapa- cidade de sintetizar proteínas 
resulta em conjunção dos tecidos, bem como em numerosos distúrbios funcionais celulares. 
Por conseguinte, é evidente que a insulina afeta quase tanto o metabo- lismo dos lipídios e das 
proteínas quanto o dos carboidratos. 
A insulina é um hormônio associado à abundância de energia 
Quando considerarmos a insulina nas páginas seguintes, ve- remos que sua secreção encontra-
se associada à abundância de energia. Em outras palavras, quando a dieta é constituída de 
quantidades abundantes de alimentos fornecedores de energia, a insulina é secretada em 
grandes quantidades. Essa regra se aplica especialmente para carboidratos em excesso, em 
menor grau para proteínas em excesso e ligeiramente para as gorduras. Por sua vez, a insulina 
desempenha um importante papel no armazenamento das substâncias energéticas cm 
excesso. No caso dos carboidratos em quantidades excessivas, ela determina o seu 
armazenamento sob forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos. Induz o 
armazenamento de gordura no tecido adiposo. Além disso, todos os carboidratos em excesso 
que não podem ser armazenados sob forma de glicogênio são convertidos, sob o estímulo da 
insulina, em gorduras, e, também, armazenados no tecido adiposo. No caso das proteínas, a 
insulina exerce um efeito direto ao promover a captação de aminoácidos pelas células e sua 
conversão em proteína. Além disso, o hormônio inibe a degradação das proteínas que já se 
encontram presen- tes nas células. 
Química da insulina 
A insulina é uma pequena proteína que, no homem, apre- senta peso molecular de 5.808. E 
constituída por duas cadeias de aminoácidos, ilustradas na Fig. 78.2, unidas entre si por liga- 
ções dissulfeto. Quando ocorre clivagem das duas cadeias de aminoácidos, perde-se a 
atividade funcional da molécula de insu- lina. A insulina é sintetizada nas células beta pelo 
mecanismo celular habitual da síntese protéica, conforme explicado no Cap. 3, começando 
pela tradução do ARN da insulina por ribossomas fixados ao retículo endoplasmático para a 
formação de um pré- pró-hormônio insulínico. Esse pré-pró-hormônio inicial possui peso 
molecular de cerca de 11.500; a seguir, é clivado no retículo endoplasmático para formar a 
pró-insulina, com peso molecular com cerca de 9.000. A maior parte da pró-insulina é, então, 
clivada no aparelho de Golgi, dando origem à insulina, que é a seguir armazenada em grânulos 
secretores. Todavia, cerca de um sexto do produto final secretado ainda se encontra na forma 
de pró-insulina. Infelizmente, a pró-insulina não tem qualquer atividade insulínica. Uma vez 
secretada no sangue, a insulina circula quase total- mente na forma não-ligada. Possui meia-
vida plasmática média de apenas cerca de 6 minutos, de modo que é depurada, em sua maior 
parte, da circulação dentro de 10 a 15 minutos. À exceção da fração da insulina que se 
combina com os receptores nas células-alvo, o restante é degradado principalmente pela enzi- 
ma insulinase no fígado e, em menor grau, nos rins. Essa rápida remoção do plasma é 
importante, visto que, algumas vezes, é tão importante desligar rapidamente quanto ligar as 
funções de controle da insulina. 
Ativação dos receptores das células-alvo pela insulina e os efeitos celulares resultantes 
Para iniciar seus efeitos sobre as células-alvo, a insulina fixa- se inicialmente a uma proteína 
receptora da membrana com peso molecular de cerca de 300.000, ativando-a. E o receptor 
ativado, e não a insulina, que ocasiona os efeitos subseqüentes. O receptor de insulina 
consiste numa combinação de quatro subunidades distintas reunidas entre si por ligações 
dissulfeto: duas subunidades alfa, situadas totalmente fora da membrana celular, e duas 
subunidades beta, que penetram através da mem- brana, com protrusão de uma das 
extremidades de cada subuni- dade no citoplasma celular. A insulina liga-se às subunidades 
alfa existentes fora da célula; entretanto, devido às ligações com as subunidades beta, as 
porções dessas subunidades que fazem protrusão no interior da célula tornam-se 
autofosforiladas. Essa autofosforilação as transforma em enzima ativa, a proteína qui- nase 
local, que, por sua vez, determina a fosforilação de várias outras enzimas do citosol. O efeito 
final consiste na ativação de algumas dessas enzimas e na inativação de outras. Por conse- 
guinte, a insulina indiretamente dirige o mecanismo metabólico intracelular para produzir os 
efeitos desejados. Infelizmente, a partir dessa etapa, os mecanismos moleculares ainda são 
quase totalmente desconhecidos. Contudo, os efeitos finais da estimulação da insulina estão 
bem definidos. Basicamente são os seguintes: 1. Dentro de segundos após a fixação da 
insulina a seus receptores da membrana, as membranas das células musculares, das células 
adiposas e de muitos outros tipos de células no orga nismo — constituindo cerca de 80% de 
todas as células— tornam- se altamente permeáveis à glicose. Essa permeabilidade permite 
a rápida entrada de glicose para o interior das células, onde ela é imediatamente fosforilada, 
transformando-se em substrato para todas as funções metabólicas habituais dos carboidratos. 
Acredita-se que o aumento de transporte da glicose resulte da abertura de comportas numa 
proteína de transporte da glicose, uma proteína de membrana com peso molecular de cerca 
de 55.000. 2. Além da permeabilidade aumentada da membrana à gli- cose, a membrana 
celular também se torna mais permeável a numerosos aminoácidos, a íons potássio, íons 
magnésio e íons fosfato. 3. Observam-se efeitos mais lentos nos próximos 10 a 15 minutos, 
modificando os níveis de atividade de muitas outras enzimas metabólicas intracelulares. 
Esses efeitos resultam princi- palmente da mudança do estado de fosforilação das enzimas. 4. 
Verifica-se a ocorrência de efeitos ainda muito mais lentos durante horas e até mesmo 
durante vários dias. Esses efeitos resultam da mudança da velocidade de tradução dos ARN-
men- sageiros nos ribossomas para formar novas proteínas, bem como da mudança da 
velocidade de transcrição do ADN no núcleo celular. Dessa maneira, a insulina remodela 
grande parte da maquinaria enzimática celular para produzir seus objetivos meta- bólicos. 
EFEITO DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS 
Imediatamente após uma refeição rica em carboidratos, a glicose que é absorvida pelo 
sangue provoca a rápida secreção de insulina, sendo esse processo descrito com maiores 
detalhes em seção posterior deste capítulo. Por sua vez, a insulina causa a rápida captação, 
armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do organismo, porém 
especialmente pelos músculos, pelo tecido adiposo e pelo fígado. 
Efeito da insulina no sentido no promover o metabolismo da glicose no músculo 
Durante a maior parte do dia, o tecido muscular não depende de glicose para a sua energia, 
mas dos ácidos graxos. A principal razão disso é que a membrana do músculo em repouso é 
apenas ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela 
insulina. Entre as refeições, a quantidade de insulina secretada é pequena demais para 
promover a entradade quantidades significativas de glicose nas células musculares. Todavia, 
em duas condições, os músculos utilizam grandes quantidades de 
glicose. Uma delas é durante os períodos de exercício moderado a 
intenso. Essa utilização de glicose não exige grandes quantidades de 
insulina, visto que as fibras muscu- lares em atividade, por razões 
desconhecidas, tornam-se alta- mente permeáveis à glicose, até mesmo 
na ausência de insulina, devido ao próprio processo da contração. A 
segunda condição em que o músculo utiliza grandes quanti- dades de 
glicose é observada durante o período de algumas horas após as 
refeições. Nesse momento, o nível da glicemia apresenta- se elevado; 
além disso, o pâncreas secreta grandes quantidades de insulina, c essa 
insulina adicional é que provoca o rápido transporte da glicose para o 
interior das células musculares. Essa situação faz com que, nesse período 
de tempo, a célula muscular passe a utilizar preferencialmente os 
carboidratos em relação aos ácidos graxos, visto que o fluxo de ácidos 
graxos a partir do tecido adiposo é fortemente inibido pela insulina, 
conforme discutido mais tarde. Armazenamento de glicogênio no 
músculo. Quando os músculos não estão em atividade durante o período 
pós-prandial, e a glicose é transportada em grandes quantidades para as 
células musculares, a maior parte dessa glicose é armazenada sob a 
forma de glicogênio muscular, em vez de ser utilizada para a produção 
de energia, até um limite de concentração de cerca de 2%. Poste- 
riormente, o glicogênio pode ser utilizado como fonte de energia pelo 
músculo. Esse glicogênio é especialmente útil para curtos períodos de 
utilização extrema de energia pelos músculos e até mesmo para os 
surtos de energia anaeróbica durante alguns minu- tos, pela degradação 
glicolítica do glicogênio a ácido láctico, que pode ocorrer até mesmo na 
ausência de oxigênio. 
Facilitação do transporte da glicose através da membrana da célula muscular sob a ação da 
insulina. A insulina exerce efeito direto sobre a membrana da célula muscular, facilitando o 
transporte de glicose. Por conseguinte, é evidente que a insulina tem a capacidade de 
aumentar a velocidade de transporte da glicose por, pelo menos, 10 a 20 vezes na célula 
muscular em repouso. Efeito da insulina no sentido de promover a captação, o 
armazenamento e a utilização da glicose pelo fígado 
Um dos efeitos de maior importância da insulina consiste em promover 
o armazenamento quase imediato no fígado da maior parte da glicose 
absorvida após uma refeição, sob forma de glicogênio. Assim, entre as 
refeições, quando não há disponibilidade de alimentos e o nível da 
glicemia começa a declinar, o glicogênio hepático é novamente 
degradado em glicose, que retorna ao sangue para impedir que a 
glicemia sofra queda para níveis demasiadamente baixos. O mecanismo pelo 
qual a insulina induz a captação e o armazenamento de glicose no fígado inclui várias etapas 
quase simultâneas: 1. A insulina inibe a fosforilase hepática, a enzima respon- sável pela 
degradação do glicogênio hepático em glicose. Obvia- mente, esse efeito impede a degradação 
do glicogênio que já se encontra presente nas células hepáticas. 2. A insulina provoca aumento 
da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas. Exerce essa ação ao aumentar a 
atividade da enzima glicoquinase, que induz a fosforilação inicial da glicose após sua difusão 
para o interior das células hepáticas. Uma vez fosforilada, a glicose é temporariamente 
mantida no interior dos hepatócitos, visto que a glicose fosforilada é incapaz de se difundir 
novamente para fora através da membrana celular. 3. A insulina também aumenta a atividade 
das enzimas que promovem a síntese de glicogênio, incluindo a fosfofrutoquinase, responsável 
pelo segundo estágio no processo de fosforilação da molécula de glicose, e a glicogênio 
sintetase, que atua na polimerização das unidades monossacarídicas utilizadas na forma- ção 
das moléculas de glicogênio. O efeito final de todas as ações consiste cm aumentar a 
quantidade de glicogênio no fígado. O glicogênio pode aumentar até um total de cerca de 5 a 
6% da massa hepática, o que equivale a quase 100 g de glicogênio armazenado 
 Liberação da glicose pelo fígado entre as refeições. Após uma refeição, quando a glicemia 
começa a declinar para níveis baixos, ocorrem diversos eventos que induzem a liberação hepá- 
tica de glicose de volta à circulação sanguínea: 1. O nível decrescente da glicemia faz com que 
o pâncreas reduza sua secreção de insulina. 2. A seguir, a falta de isulina inverte todos os 
efeitos mencio- nados acima para o armazenamento de glicogênio, interrom- pendo 
essencialmente qualquer síntese posterior do glicogênio pelo fígado c impedindo qualquer 
captação hepática subseqüente de glicose da circulação sanguínea. 3. A falta de insulina (em 
associação a aumento do glucagon, que será discutido mais tarde) ativa a enzima fosforilase, 
respon- sável pela clivagem do glicogênio em glicose-fosfato. 4. A enzima glicose fosfatase, 
que estava inibida pela insu- lina, torna-se ativada pela falta de insulina e determina a 
clivagem do radical fosfato da glicose, permitindo a difusão da glicose livre para o sangue. 
Por conseguinte, após as refeições, o fígado remove do san- gue a glicose que se encontra 
em excesso, devolvendo-a, seneces- sário, ao sangue circulante entre as refeições. Em 
condições normais, cerca de 60% da glicose presente na refeiçãosão armazenados por esse 
processo no fígado e, posteriormente, devolvidos ao sangue. Outros efeitos da insulina sobre o 
metabolismo dos carboidratos no fígado. Quando a quantidade de glicose que penetra nas 
células hepáticas é maior que a que pode ser armazenada sob forma de glicogênio, a insulina 
promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. Posteriormente, esses 
ácidos graxos são armazenados na forma de triglicerídios em lipoproteínas de densidade muito 
baixa e transportados até o tecido adiposo e depositados na forma de gordura. A insulina 
também inibe a gliconeogênese. Exerce esse efeito principalmente ao reduzir as quantidades 
e as atividades das enzimas hepáticas necessárias para a gliconeogênese. Todavia, parte do 
efeito decorre de uma ação da insulina, que consiste em diminuir a liberação de aminoácidos 
do músculo e de outros tecidos extra-hepáticos, reduzindo, por sua vez, a disponibilidade 
dos precursores necessários para a gliconeogênese. Essa ação será discutida adiante, quando 
considerarmos o efeito da insulina sobre o metabolismo das proteínas. 
 
 
Ausência do efeito da insulina sobre a captação e a utilização de glicose pelo cérebro 
O cérebro difere acentuadamente da maioria dos outros teci- dos do organismo, porquanto a 
insulina exerce pouco ou nenhum efeito sobre a captação ou a utilização da glicose. Com 
efeito, as células do cérebro são permeáveis à glicose sem intervenção da insulina. As células 
do cérebro também diferem acentuadamente da maioria das outras células do organismo, 
visto que normalmente só utilizam a glicose para a obtenção de energia. Por conseguinte, é 
essencial que o nível da glicemia seja sempre mantido acima de um valor crítico, sendo essa 
uma das funções mais importantes do sistema de controle da glicemia. Quando a glicose no 
sangue declina para níveis muito baixos, como, por exemplo, na faixa de 20 a 50 mg/dl, 
verifica-se o desenvolvimento de sintomas de choque hipoglicêmico, caracterizado por 
irritabilidade nervosa progressiva, resultando em desfalecimento, convulsões e, inclu- sive, 
coma. 
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos em outras células 
Da mesma forma como afeta o transporte de glicose através da membrana da célula muscular, 
a insulina também aumenta o transporte e a utilização da glicose pela maioria das outras 
células do organismo (à exceção das células hepáticas e das células do cérebro, conforme 
assinalado antes). O transporte da glicose nas células adiposas c essencial para o fornecimento 
da fração glicerol da molécula de gordura para a deposição de gordura nessas células. 
EFEITO DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO DAS GORDURAS 
Apesar de seus efeitos não serem tão notáveis quanto os efeitos agudos da insulina sobre o 
metabolismo dos carboidratos, a insulina também afeta o metabolismo da gordura de diversas 
maneiras, que, a longo prazo, são igualmente importantes. De especial relevância é o efeito a 
longo prazo da falta de insulina sobre o desenvolvimento de aterosclerose extrema, resultando 
quase sempre em ataques cardíacos, insultos cerebrais e outros acidentes vasculares. Todavia, 
a princípio, analisaremos os efeitos agudos da insulina sobre o metabolismo da gordura. 
Efeito do excesso de insulina sobre a síntese e o armazenamento de gordura 
A insulina possui vários efeitos diferentes que levam ao armazenamento de gordura no tecido 
adiposo. A insulina aumenta a utilização de glicose pela maioria dos tecidos do organismo, o 
que automaticamente diminui a utilização de gordura, funcionando, assim, como "poupador 
de gordura". Todavia, a insulina também promove a síntese de ácidos graxos. Quase toda essa 
síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são então transportados nas 
lipoproteínas até as células adiposas, onde são armazenados. Contudo, uma percentagem 
muito pequena da sín- tese ocorre nas próprias células adiposas. Os diferentes fatores que 
levam à síntese aumentada de ácidos graxos no fígado in- cluem: 1. A insulina aumenta o 
transporte de glicose para as células hepáticas. Quando a concentração de glicogênio no 
fígado atinge 5 a 6%, esse patamar inibe qualquer síntese adicional de glicogênio. Assim, 
toda a glicose extra que penetra nas células hepáticas passa a ser disponível para a formação 
de gordura. A glicose é inicialmente degradada a piruvato na via glicolítica, e, posterior mente, 
o piruvato é convertido em acetil-coenzima A (acetil- CoA), o substrato a partir do qual são 
sintetizados os ácidos graxos. 2. Forma-se excesso de íons citrato e isocitrato pelo ciclo do 
ácido cítrico quando são utilizadas quantidades excessivas de glicose para energia. A seguir, 
esses íons exercem efeito direto na ativação da acetil-CoA carboxilase, a enzima necessária 
para carboxilar a acetil-CoA, formando malonil-CoA, a primeira etapa da síntese de ácidos 
graxos. 3. Os ácidos graxos são, então, sintetizados em sua maior parte no próprio fígado e 
utilizados para formar triglicerídios, a forma habitual de armazenamento da gordura. Esses 
triglice- ridios são liberados das células hepáticas para o sangue sob forma de lipoproteínas. A 
insulina ativa a lipoproteína Hpase nas paredes capilares do tecido adiposo, convertendo 
novamente os triglice- rídios em ácidos graxos; essa etapa é essencial para que possam ser 
absorvidos pelas células adiposas, onde são novamente con- vertidos em triglicerídios e 
armazenados. Armazenamento da gordura nas células adiposas. A insulina também possui dois 
outros efeitos essenciais que são necessários para o armazenamento de gordura nas células 
adiposas: 1. A insulina inibe a ação da lipase sensível a hormônio. Trata-se da enzima 
responsável pela hidrólise dos triglicerídios já armazenados nas células adiposas. Por 
conseguinte, a liberação dos ácidos graxos na circulação sanguínea é inibida. 2. A insulina 
promove o transporte de glicose através da membrana celular para as células adiposas 
exatamente da mesma maneira como favorece o transporte de glicose para as células 
musculares. Parte dessa glicose é então utilizada para a síntese de pequenas quantidades de 
ácidos graxos; todavia, um efeito mais importante é que ela também forma grandes 
quantidades da substância a-glicerofosfato. Essa substância fornece o glicerol que se combina 
com os ácidos graxos na formação dos triglice- rídios, que constituem a forma de 
armazenamento da gordura nas células adiposas. Por conseguinte, quando não há disponi- 
bilidade de insulina, até mesmo o armazenamento de grandes quantidades de ácidos graxos 
transportados do fígado sob a forma de lipoproteínas fica quase totalmente bloqueado. 
Aumento da utilização metabólica da gordura causado pela falta de insulina 
Todos os aspectos da degradação da gordura e sua utilização no suprimento de energia estão 
acentuadamente aumentados na ausência de insulina. Essa situação é normalmente 
observada entre as refeições, quando a secreção de insulina é mínima; toda- via, torna-se 
extrema no diabetes melito, quando a secreção de insulina é quase nula. Os efeitos resultantes 
são os seguintes: Lipólise da gordura armazenada e liberação de ácidos graxos livres durante a 
falta de insulina. Na ausência de insulina, todos os efeitos hormonais observados acima que 
levam ao armazena- mento de gordura são revertidos. O efeito mais importante consiste na 
acentuada ativação da enzima Hpase sensível a hormônio nas células adiposas. Essa enzima 
causa hidrólise dos triglicerídios armazenados, com conseqüente liberação de grandes 
quantidades de ácidos graxos e de glicerol na circulação sanguínea. Por conse- guinte, a 
concentração plasmática de ácidos graxos livres começa a aumentar cm poucos minutos. A 
seguir, essesácidos graxos livres passam a constituir o principal substrato energético utili- zado 
por praticamente todos os tecidos do organismo, à exceção do cérebro. A Fig. 78.4 ilustra o 
efeito da falta de insulina sobre a concentração plasmática de ácidos graxos livres, glicose e 
ácido acetoacético. E interessante observar que, imediatamente após a remoção do pâncreas, 
a concentração plasmática dos ácidos graxos livres começa a aumentar, sendo essa elevação 
considera- velmente mais rápida do que o aumento da concentração de glicose. Efeitoda falta 
de insulina sobre asconcentrações plasmáticas de colesterol e fosfolipídios. O excesso deácidos 
graxos noplasma também promove a conversão hepática de alguns deles em fosfoli- pídios e 
colesterol, isto é, dois dos principais produtos do metabo- lismo das gorduras. Essas duas 
substâncias, juntamente com quantidades excessivas de triglicerídios formadas ao mesmo 
tem- po no fígado, são então liberadas no sangue circulante sob forma de lipoproteínas. Em 
certas ocasiões, as lipoproteínas plasmáticas aumentam por até três vezes na ausência de 
insulina, resultando em concentração plasmática total de lipídios de várias unidades por cento, 
em lugar do valor normal de 0,6%. Essa elevada concentração de lipídios — em particular a 
concentração aumen- tada de colesterol — determina o rápido desenvolvimento de 
aterosclerose em indivíduos com diabetes grave. Efeitos cetogêmeos e acidóticos da ausência 
de insulina. A falta de insulina também induz a formação de quantidades exces- sivas de ácido 
acetoacético nas células hepáticas. Esse processo resulta do seguinte efeito: Na ausência de 
insulina, porém na presença de quantidades excessivas de ácidos graxos nas células hepáticas, 
o mecanismo de transporte da carnitina envolvido no transporte de ácidos graxos para o 
interior das mitocôndrias fica acentuadamente ativado. Nas mitocôndrias, a beta-oxidação dos 
ácidos graxos ocorre com extrema rapidez, liberando quantidades extremas de acetil-CoA. 
Grande parte desse excesso de acetil- CoA é, então, condensada para formar ácido 
acetoacético, que, por sua vez, é liberado no sangue circulante. A maior parte desse ácido 
acetoacético penetra nas células periféricas, onde é novamente convertido em acetil-CoA e 
utilizado do modo habi- tual para a produção de energia. Todavia, a ausência de insulina 
também deprime a utilização do ácido acetoacéticíl nos tecidos periféricos. Ao mesmo tempo, 
a liberação hepática desse ácido é tão grande que ele não pode ser totalmente metabolizado 
pelos tecidos. Por conseguinte, con- forme ilustrado na Fig. 78.4, sua concentração aumenta 
nos dias que se seguem à cessação da secreção da insulina, atingindo, por vezes, 
concentrações de até 10 mEq/1 ou mais. Como foi explicado no Cap. 68, parte do ácido 
acetoacético também é convertida em ácido fi-hidroxibutírico e acetona. Essas duas subs- 
tâncias, juntamente com o ácido acetoacético, são denominadas corpos cetônicos, e sua 
presença em grande quantidade nos líqui- dos corporais é conhecida como cetose. 
Posteriormente, veremos que, no diabetes grave, o ácido acetoacético e o ácido j8-hidroxi- 
butírico podem causar acidose grave e coma, resultando quase sempre em morte. 
EFEITO DA INSULINA SOBRE O METABOLISMO DAS PROTEÍNAS E O CRESCIMENTO 
Efeito da insulina sobre a síntese e o armazenamento de proteí- nas. Durante as primeiras 
horas que se seguem a uma refeição, quando existem quantidades excessivas de nutrientes no 
sangue circulante, não apenas os carboidratos e as gorduras, como também as proteínas, são 
armazenados nos tecidos; para que ocorra esse armazenamento, énecessária a presença 
deinsulina. O modo pelo qual a insulina induz o armazenamento de proteínas não está tão 
bem elucidado quanto os mecanismos envolvidos no armazenamento da glicose e da gordura. 
Alguns dos aspectos conhecidos incluem: 1. A insulina induz o transporte ativo de muitos 
aminoácidos para as células. Dentre os aminoácidos mais transportados desta cam-se a valina, 
leucina, isoleucina, tirosina e fenilalanina. Por conseguinte, a insulina partilha com o hormônio 
do crescimento a propriedade de aumentar a captação de aminoácidos pelas células. Todavia, 
os aminoácidos afetados não são necessaria- mente os mesmos. 2. A insulina exerce efeito 
direto sobre os ribossomas, au- mentando a tradução do A RN-mensageiro, com conseqüente 
sín- tese de novas proteínas. De alguma maneira inexplicada, a insu- lina "liga" o mecanismo 
ribossômico. Na ausência de insulina, os ribossomas simplesmente, param de atuar, como se o 
hormô- mo operasse como um mecanismo de "liga-desliga". 3. No decorrer de um período 
mais prolongado de tempo, a insulina também aumenta a velocidade de transcrição de 
sequên- cias genéticas selecionadas de ADN nos núcleos das células, com conseqüente 
formação de quantidades aumentadas de ARN e maior síntese de proteínas — promovendo, 
em particular, a for- mação de uma grande série de enzimas envolvidas no armazena- mento 
dos carboidratos, lipídios e proteínas. 4. A insulina também inibe o catabolismo das proteínas, 
reduzindo, portanto, a velocidade de liberação dos ácidos graxos das células, sobretudo das 
células musculares. Presumivelmente, esse efeito decorre de alguma capacidade da insulina 
para dimi- nuir a degradação normal das proteínas pelos lisossomas celu- lares. 5. No fígado, a 
insulina deprime a velocidade de gliconeo- gênese. Exerce esse efeito ao diminuir a atividade 
das enzimas que promovem a gliconeogênese. Como os substratos mais utiliza- dos na síntese 
de glicose pelo processo da gliconeogênese são os aminoácidos plasmáticos, essa supressão da 
gliconeogênese conserva os aminoácidos nas reservas protéicas do organismo. Em resumo, a 
insulina favorece a síntese de proteínas e também impede sua degradação. Depleção protéica 
e aumento dos aminoácidos plasmáticos devida à falta de insulina. Praticamente todo o 
armazenamento de proteínas cessa por completo quando não há disponibilidadede insulina. O 
catabolismo das proteínas aumenta, sua síntese cessa, e grandes quantidades de aminoácidos 
são lançadas no plasma. A concentração plasmática de aminoácidos eleva-se de modo 
considerável, e a maior parte do excesso de aminoácidos é utilizada diretamente para energia 
ou como substratos para o processo da gliconeogênese. Essa degradação dos aminoácidos 
também resulta em aumento da excreção urinária de uréia. A conseqüente depleção protéica 
constitui um dos mais graves efei- tos do diabetes melito grave. Pode resultar em fraqueza 
extrema, bem como em comprometimento de múltiplas funções orgânicas. Efeito da insulina 
sobre o crescimento - seu efeito sinérgico com o hormônio do crescimento. Como a insulina é 
necessária para a síntese de proteínas, ela é tão importante quanto o hormônio do 
crescimento para o crescimento do animal. Essa importância encontra-se ilustrada na Fig. 78.5, 
que mostra que um rato pancreatomizado e hipofisectomizado dificilmente cresce sem 
qualquer terapia. Além disso, a administração de hormônio do crescimento ou de insulina, um 
de cada vez, praticamente não exerce qualquer efeito sobre o crescimento. Todavia, a com- 
binação de ambos os hormônios determina o notável crescimento do animal. Por conseguinte, 
parece que os dois hormônios atuam de modo sinérgico sobre o crescimento, 
desempenhando, cada um deles, sua função específica, que é distinta da do outro. Talvez 
parte da necessidade de ambos os hormônios decorra do fato de que cada um deles promove 
a captação celular de diferentes aminoácidos, todos os quais são necessários para o processo 
do crescimento. 
CONTROLE DA SECREÇÃO DE INSULINA 
Antigamente, acreditava-se que a secreção de insulina era quase totalmente controladapela 
concentração de glicose no sangue. Todavia, com a aquisição cada vez maior de conheci- 
mentos a respeito das funções metabólicas da insulina no metabo- lismo das proteínas e 
gorduras, percebeu-se que os aminoácidos presentes no sangue circulante e outros fatores 
também desempe- nham papéis importantes no controle da secreção de insulina. Estimulação 
da secreção de insulina pela glicemia. Nos níveis normais de glicemia em jejum, que são da 
ordem de 80 a 90 mg/dl, a velocidade da secreção de insulina é mínima — isto é, de 25 
ng/min/kg de peso corporal. Se o nível da glicemia aumentar de repente e atingir um valor de 
duas a três vezes a concentração normal, mantendo-se nesse nível elevado, a secre- ção de 
insulina aumenta acentuadamente em dois estágios, con- 
forme demonstrado pelas alterações da concentração plasmática de insulina apresentadas na 
Fig. 78.6: 1. A concentração plasmática de insulina aumenta quase 10 vezes dentro de 3 a 5 
minutos após a elevação aguda da glicemia; esse aumento resulta da descarga imediata da 
insulina pré-formada pelas células beta das ilhotas de Langerhans. Toda via, essa alta 
velocidade de secreção inicial não é mantida; com efeito, a concentração de insulina sofre 
redução de cerca da metade em 5 a 10 minutos. 2. Dentro de aproximadamente 15 minutos, a 
secreção de insulina aumenta pela segunda vez, atingindo novo platô em 2 a 3 horas, 
geralmente com velocidade de secreção ainda maior que a observada na fase inicial. Essa 
secreção resulta da liberação adicional de insulina pré-formada e da ativação do sistema enzi- 
mático que sintetiza e libera nova insulina das células. Relação de feedback entre a glicemia e a 
secreção de insulina. Quando o nível de glicemia aumenta acima de 100 mg/dl de sangue, a 
velocidade de secreção de insulina sofre rápida eleva- ção, atingindo um pico de 10 a 25 vezes 
o valor basal que é observado com níveis de glicemia situados entre 400 e 600 mg/dl, 
conforme ilustrado na Fig. 78.7. Por conseguinte, o aumento da secreção de insulina sob o 
estímulo da glicose é notável, tanto na sua velocidade quanto no enorme nível de secreção 
alcançado. Além disso, a parada de secreção de insulina é quase tão rápida. ocorrendo dentro 
de minutos após retorno do nível de glicemia aos valores de jejum. Essa resposta da secreção 
da insulina a concentrações eleva- das de glicose no sangue proporciona um mecanismo de 
feedback extremamente importante no processo de regulação da glicemia. Em outras 
palavras, qualquer elevação da glicemia aumenta a secreção de insulina, e esta, por sua vez, 
determina o transporte de glicose para o fígado, o músculo e outras células, diminuindo, 
assim, o nível da glicemia para o seu valor normal. 
OUTROS FATORES QUE ESTIMULAM A SECREÇÃO DE INSULINA 
Aminoácidos. Além da estimulação da secreção de insulina por quan tidades excessivas de 
glicose, muitos dos aminoácidos exibemefeito seme- lhante. Os mais potentes deles são a 
arginina e a Usina. Todavia, esse efeito difere da estimulação da secreçãodeinsulina pela 
glicose noseguinte aspecto: Os aminoácidos administrados na ausência de aumento da 
glicemia só provocam pequeno aumento da secreção de insulina. Todavia, quando 
administrados no momento em que o nível de glicemia se apre- senta elevado, a secreção de 
insulina induzida pela glicose pode atingir até o dobro de seu valor na presença de 
aminoácidos em excesso. Por conseguinte, os aminoácidos potencializam acentuadamente o 
estímulo da glicose sobre a secreção de insulina. A estimulação da secreção de insulina pelos 
aminoácidos parece constituir uma resposta intencional, visto que a insulina, por sua vez, 
promove o transporte dos aminoácidos para as células, bem como a formação intracelular de 
proteínas. Em outras palavras, a insulina é importante para a utilização adequada dos 
aminoácidos em excesso, da mesma forma que ela é importante para a utilização dos 
carboidratos. 
 Hormônios gastrintestinais. Uma mistura de vários hormônios gas- trintestinais importantes 
— gastrina, secretina, colecistocinina, e peptídio inibidor gástrico (que parece ser o mais 
potente de todos eles) — é responsável por aumento moderado na secreção de insulina. 
Esses hormônios são liberados no tubo gastrintestinal apôs as refeições. A seguir, 
determinam aumento "antecipado" nos níveis sanguíneos de insulina para preparar a 
absorção da glicose e dos aminoácidos da refeição. Esses hormônios gastrintestinais quase 
duplicam a velocidade de secreção de insulina quando o nível de glicemia aumenta. 
Outros hormônios e o sistema nervoso autonômico. Os outros hormônios que aumentam 
diretamente a secreção de insulina ou que potencializam o estímulo da glicose sobre a 
secreção do hormônio incluem o glucagon, o hormônio do crescimento, o cortisol e, em 
menor grau, a progesterona e os estrogênios. A importância dos efeitos estimulantes desses 
hormônios reside no fato de que a secreção prolongada de qualquer um deles em grandes 
quantidades pode, em certas ocasiões, provocar exaustão das células beta das ilhotas de 
Langerhans, causando diabetes melito. Com efeito, verifica-se o desenvolvimento freqüente 
de diabetes em pessoas mantidas sob altas doses farmacológicas de alguns desses hormônios- 
O diabetes é particularmente comum em gigantes ou em indivíduos acromegálicos com 
tumores secretores de hormônio do crescimento ou em pessoas que apresentam secreção 
excessiva de glicocor ticóides pelas supra-renais ou por tumores dessas glândulas. Em algumas 
condições, a estimulação dos nervos parassimpáticos ou simpáticos do pâncreas também 
pode aumentar a secreção de insulina. Todavia, há dúvida quanto ao fato de esses efeitos 
terem algum signifi- cado fisiológico no processo de regulação da secreção de insulina. 
PAPEL DA INSULINA (E DE OUTROS HORMÔNIOS) NO "DESVIO" ENTRE O METABOLISMO 
DOS CARBOIDRATOS E DOS LIPÍDIOS 
Com base nas exposições anteriores, é evidente que a insu- lina promove a utilização de 
carboidratos para produção de ener- gia, enquanto deprime a utilização de gorduras. Por 
outro lado, a ausência de insulina induz a utilização de gordura principal- mente em 
detrimento da utilização da glicose, à exceção do tecido cerebral. Além disso, o sinal que 
controla esse mecanismo de desvio é principalmente a glicemia. Quando a concentração de 
glicose encontra-se baixa, a secreção de insulina é suprimida, 
sendo a gordura utilizada quase exclusivamente como fonte de energia em todas as células, à 
exceção do cérebro. Quando a concentração de glicose está elevada, a secreção de insulina é 
estimulada, e os carboidratos são utilizados em lugar da gordura até que o excesso de glicose 
no sangue seja armazenado sob a forma de glicogênio hepático ou muscular. Por conseguinte, 
um dos papéis funcionais de maior importância da insulina no organismo consiste em 
controlar qual desses dois alimentos será utilizado pelas células na produção de energia. Pelo 
menos quatro outros hormônios conhecidos também desempenham papéis importantes nesse 
mecanismo de desvio: o hormônio do crescimento do lobo anterior da hipófise, o cortisol do 
córtex supra-renal, a epinefrina da medula supra-renal e o glucagon das células alfa das ilhotas 
de Langerhans no pâncreas. O glucagon será discutido na próxima seção. Tanto o hormônio do 
crescimento quanto o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, e ambos inibem a 
utilização celular da glicose enquanto promovem a da gordura. Todavia, os efeitos dos dois 
hormônios desenvolvem-se muito lentamente, sendo, em geral, necessário um período de 
muitas horas para a obtenção de níveis máximos. A epinefrina é especialmente importante 
para aumentar a concentração plasmática de glicose durante períodos deestresse, quando o 
sistema nervoso simpático é estimulado. Todavia, a epinefrina atua diferentemente dos outros 
hormônios, visto que aumenta ao mesmo tempo a concentração plasmática de ácidos graxos. 
As razões desses efeitos incluem: (1) a epinefrina exerce efeito muito poderoso sobre a 
indução da glicogenólise no fígado, com a conseqüente liberação de grandes quantidades de 
glicose no sangue; e (2) também exerce efeito lipolítico direto sobre as células adiposas, visto 
que ativa a lipase sensível a hormônio do tecido adiposo, aumentando acentuadamente a 
concentração sanguínea de ácidos graxos. Em termos quantitativos, o aumento dos ácidos 
graxos é bem maior que o da glicemia. Por conseguinte, a epinefrina intensifica especialmente 
a utilização da gordura em certos estados de estresse, como exercício, choque circula- tório, 
ansiedade etc. 
GLUCAGON E SUAS FUNÇÕES 
O glucagon, um hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans quando o 
nível de glicemia diminui, possui múltiplas funções diametralmente opostas às da insulina. A 
mais importante dessas funções consiste em elevar o nível da glicemia, ou seja, o efeito 
exatamente oposto ao da insulina. Como a insulina, o glucagon é um grande polipeptídio. Pos- 
sui peso molecular de 3.485 e é constituído por uma cadeia de 29 aminoácidos. A injeção de 
glucagon purificado no animal determina um profundoefeito/hiperglicêmico. Apenas 1µg / kg 
de glucagon por quilograma pode elevar o nível da glicemia por aproximadamente 20 mg/dl de 
sangue em cerca de 20 minutos. Por essa razão, o glucagon também é denominado hormônio 
hiperglicêmico. 
EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DA GLICOSE 
Os dois principais efeitos do glucagon sobre o metabolismo da glicose são: (1) degradação do 
glicogênio hepático (glicoge- nólise) e (2) aumento da gliconeogênese no fígado. Ambos os 
efeitos aumentam sobremaneira a disponibilidade de glicose para outros órgãos do corpo. 
Glicogenólise e aumento do nível de glicemia causados pelo glucagon. O efeito mais notável do 
glucagon residena sua capaci- dade de provocar glicogenólise hepática, o que, por sua vez, 
aumenta o nível de glicemia em poucos minutos. 
O glucagon exerce essa ação através da seguinte cascata complexa de etapas: 1. O glucagon 
ativa a adenil ciclase na membrana da célula hepática, 2. Causando a formação de AMP cíclico, 
3. Que ativa a proteína reguladora da proteína quinase, 4. Que, por sua vez, ativa a proteína 
quinase, 5. Que ativa a fosforilase b quinase, 6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a, 
7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose- 1-fosfato, 8. Que finalmente é 
desfosforilada, sendo a glicose liberada das células hepáticas. Essa seqüência de reações é de 
suma importância por vários motivos. Em primeiro lugar, de todas as funções do monofosfato 
de adenosina cíclico como segundo mensageiro, é a que foi estu- dada com maiores detalhes. 
Em segundo lugar, ilustra um sistema em cascata, em que cada produto sucessivo ê produzido 
em quanti- dades maiores do que o produto anterior. Por conseguinte, repre- senta um 
poderoso mecanismo de amplificação. Isso explica por que apenas alguns microgramas de 
glucagon podem duplicar ou mesmo elevar ainda mais onível de glicemia em poucos minutos. 
A infusão de glucagon durante cerca de 4 horas pode produ- zir glicogenólise hepática tão 
intensa a ponto de deprimir por completo todas as reservas hepáticas de glicogênio. 
Gliconeogênese causada pelo glucagon. Mesmo após o esgotamento de todo o glicogênio 
hepático sob a influência do glucagon, a infusão contínua desse hormônio ainda causa 
hiperglicemia contínua. Esse estado resulta do efeito do glucagon sobre o au- mento da 
velocidade da gliconeogênese nas células hepáticas. Esse efeito é obtido pela ativação de 
múltiplas enzimas neces- sárias para a gliconeogênese, em particular a ativação do sistema 
enzimático para a conversão do piruvato em fosfoenolpiruvato, uma etapa que limita a 
velocidade da gliconeogênese. Além disso, o glucagon aumenta a extração de aminoácidos do 
sangue pelas células hepáticas, com a conseqüente disponibilidade de maiores quantidades 
para conversão em glicose. 
OUTROS EFEITOS DO GLUCAGON 
A maioria dos outros efeitos do glucagon só é observada quando sua concentração se eleva 
bem acima da faixa normal no sangue. Talvez o efeito mais importante resida no 
fato de o hormônio ativar a lipase das células adiposas, com 
conseqüente disponibilidade de quantidades aumentadas de ácidos 
graxos para os sistemas energéticos do organismo. Além disso, inibe o 
armazenamento de triglicerídios no fígado, evitando a remoção de 
ácidos graxos do sangue pelo fígado; esse efeito também ajuda a 
fornecer quantidades adicionais de ácidos graxos para os outros tecidos 
do organismo. O glucagon em concentrações muito elevadas também (1) 
aumenta a força cardíaca, (2) intensifica a secreção biliar e (3) inibe a 
secreção de ácido gástrico. Todavia, todos esses efeitos não são provavelmente 
importantes na função normal do organismo. 
REGULAÇÃODASECREÇÃODEGLUCAGON 
Efeito inibidor da glicemia. O nível de glicemia é, sem dúvida alguma, o fator mais potente no 
controle da secreção de glucagon. Todavia, é preciso especificar que o efeito da glicemia sobre 
a secreção de glucagon é exatamente oposto ao efeito da glicose sobre a secreção de insulina. 
Esse aspecto é ilustrado na Fig. 78.8, ao mostrar que uma redução do nível de glicemia, de seu 
valor normal em jejum de cerca de 90 mg/dl para níveis hipoglice- micos, pode aumentar por 
várias vezes a concentração plasmática de glucagon. Por outro lado, a elevação da glicemia 
para níveis hiperglicêmicos diminui o glucagon plasmático. Por conseguinte, na presença de 
hipoglicemia, o glucagon é secretado em grandes quantidades; a seguir, aumenta 
acentuadamente o débito de glico- se do fígado e, assim, desempenha a função muito 
importante de corrigir a hipoglicemia. Efeito estimulante dos aminoácidos. A presença de altas 
con- centrações de aminoácidos, como as que ocorrem no sangue após uma refeição protéica 
(especialmente os aminoácidos alani- na e arginina), estimula a secreção de glucagon. Trata-se 
do mesmo efeito que os aminoácidos exercem sobre o estímulo da secreção de insulina. Por 
conseguinte, neste caso, as respostas do glucagon e da insulina não são opostas. A importância 
da estimulação da secreção de glucagon pelos aminoácidos reside no fato de que o hormônio 
promove, então, a rápida conversão dos aminoácidos em glicose, com a conseqüente 
disponibilidade de maiores quantidades de glicose para os tecidos. Efeito estimulante do 
exercício. Durante o exercício exaus- tivo, a concentração sanguínea de glucagon aumenta 
quase sem- pre até quatro a cinco vezes. Todavia, desconhece-se a causa dessa elevação, visto 
que o nível de glicemia não declina necessa- riamente . Todavia, um dos efeitos benéficos do 
glucagon consiste na sua capacidade de evitar queda da glicemia. Um dos fatores passíveis de 
aumentar a secreção de glucagon durante o exercício é a concentração aumentada de 
aminoácidos circulantes. Contu- do, outros fatores, incluindo a estimulação nervosa das ilhotas 
de Langerhans, também podem desempenhar algum papel. 
SOMATOSTATINA - SEU EFEITO SOBRE A INIBIÇÃO DA SECREÇÃO DE GLUCAGON E DE 
INSULINA 
As células delta das ilhotas de Langerhans secretam o hormônio somatostatina. Trata-se de 
um polipeptídio contendo apenas 14 aminoá- cidos, que possui meia-vida extremamente curta 
na circulação, da ordem de apenas 3 minutos. Quase todos os fatores relacionados ã ingestão 
de alimentos estimulam a secreção de somatostatina. Incluem: (1) aumen- to da glicemia, 
(2) aumento da concentração de aminoácidos, (3)concen- tração aumentada de 
ácidos graxos, e (4) concentrações elevadas de vários hormônios gastrintestinais 
liberados do tubo gastrintestinal supe- rior em resposta à ingestão de alimentos. Por 
sua vez, a somatostatina exerce múltiplos efeitos inibidores: 1. A somatostatina atua 
localmente no interior das próprias ilhotas de Langerhans, deprimindo a secreção de insulina 
e de glucagon. 2. A somatostatina reduz a motilidade do estômago, do duodeno e da 
vesícula biliar. 3. A somatostatina diminui tanto a secreção quanto a absorção no tubo 
gastrintestinal. Considerando-se o conjunto dessas informações, foi sugerido que o principal 
papel da somatostatina consistiria em ampliar o período de tempo durante o qual os 
nutrientes são assimilados no sangue. Ao mesmo tempo, o efeito da somatostatina no 
sentido de deprimir a secreçãode insulina e de glucagon diminui a utilização dos nutrientes 
absorvidos pelos tecidos, impedindo, assim, a rápida exaustão dos alimentos e tor- nando-os 
disponíveis por maior período de tempo. Além disso, é preciso lembrar que a somatostatina é 
a mesma subs- tância química conhecida como hormônio de inibição do hormônio do 
crescimento, secretado pelo hipoTálamo, que suprime a secreção adeno- hipofisária de 
hormônio do crescimento. 
SUMARIO DA REGULAÇÃO DA GLICEMIA 
No indivíduo normal, a concentração de glicose no sangue é submetida a controle muito 
rigoroso, geralmente na faixa entre 80 e 90 mg/dl de sangue em jejum, pela manhã. Essa 
concentração aumenta para 120 a 140 mg/dl durante a primeira hora após uma refeição; 
entretanto, os sistemas de feedback envolvidos no controle da glicemia determinam o rápido 
retorno da concen- tração de glicose ao nível de controle, geralmente dentro de 2 horas após a 
última absorção dos carboidratos. Por outro lado, na inanição, a função de gliconeogênese do 
fígado fornece a glicose necessária para manter o nível de glicemia em jejum. O presente 
capítulo apresentou os mecanismos que atuam para conseguir esse elevado grau de controle. 
Faremos um breve resumo de todos eles: 1. O fígado funciona como um sistema tampão da 
glicemia muito importante. Em outras palavras, quando a glicemia au- menta para 
concentrações muito elevadas após uma refeição, e a velocidade de secreção de insulina 
também aumenta, até dois terços de glicose absorvida pelo intestino são quase imediata- 
mente armazenados no fígado, sob a forma de glicogênio. A seguir, durante as horas 
subseqüentes, quando ocorre declínio do nível de glicemia e da velocidade de secreção de 
insulina, o fígado libera a glicose para o sangue. Dessa maneira, o fígado diminui as flutuações 
do nível de glicemia em cerca de um terço das variações que de outro modo ocorreriam. Com 
efeito, nos pacientes com hepatopatia grave, é quase impossível que o orga- nismo mantenha 
a concentração de glicose no sangue dentro de sua estreita faixa normal. 2. É evidente que 
tanto a insulina quanto o glucagon atuam como importantes sistemas de controle por 
feedback para manter a glicemia normal. Quando a concentração de glicose aumenta para 
níveis muito elevados, ocorre secreção de insulina; esta, por sua vez, causa redução da 
glicemia até seu valor normal. Por outro lado, a redução do nível de glicemia estimula a 
secreção de glucagon; este passa, então, a atuar na direção oposta, elevan- do a glicose para 
seus valores normais. Na maioria das condições normais, o mecanismo de feedback da insulina 
é muito mais importante que o mecanismo do glucagon; todavia, em situações de ingestão 
diminuída ou de utilização excessiva de glicose, du- rante o exercício ou em outras situações 
de estresse, o mecanismo do glucagon também adquire grande valor. 3. Além disso, na 
presença de hipoglicemia, o efeito direto dos baixos níveis de glicemia sobre o hipotálamo 
estimula o siste- ma nervoso simpático. Por sua vez, a epinefrina secretada pelas glândulas 
supra-renais provoca maior liberação de glicose pelo fígado. Esse processo também ajuda a 
proteger o organismo contra a hipoglicemia grave. 4. Por fim, no decorrer de um período de 
várias horas a dias, tanto o hormônio do crescimento quanto o cortisol são secretados em 
resposta à hipoglicemia prolongada; ambos os hormônios reduzem a velocidade de utilização 
da glicose pela maioria das células do organismo. Isso também ajuda a norma- lizar o nível de 
glicemia. 
Importância da regulação da glicemia. Poderíamos formular a seguinte pergunta: por que é 
tão importante manter uma concentração constante de glicose no sangue, visto que a maioria 
dos tecidos tem capacidade de efetuar um desvio para a utilização de gorduras e de proteínas 
como fontes de energia na ausência de glicose? A resposta é que a glicose é o único nutriente 
que normalmente pode ser utilizado pelo cérebro, pela retina e pelo epitélio germinativo das 
gônadas em quantidades suficientes para fornecer a energia necessária. Por conseguinte, é 
importante man- ter a glicemia em nível suficientemente alto para suprir essa nutrição 
necessária. A maior parte da glicose formada por gliconeogênese du- rante o período 
interdigestivo é utilizada para o metabolismo do cérebro. Com efeito, é importante não haver 
qualquer secre- ção pancreática de insulina nesse período, visto que, de outro modo, o escasso 
suprimento de glicose disponível seria desviado para os músculos e outros tecidos periféricos, 
deixando o cérebro sem qualquer fonte nutritiva. Por outro lado, também é importante que o 
nível da glicemia não sofra elevação demasiada, por três motivos: em primeiro lugar, a glicose 
exerce elevado grau de pressão osmótica no líqui- do extracelular, e, se a concentração de 
glicose atingir níveis excessivos, essa concentração elevada poderá ocasionar conside- rável 
desidratação celular. Em segundo lugar, níveis excessiva- mente elevados de glicemia resultam 
em perda de glicose na urina. Por fim, essa perda provoca diurese osmótica pelos rins, 
podendo causar depleção dos líquidos e eletrólitos corporais. 
DIABETES MELITO 
Na maioria dos casos, o diabetes melito resulta da secreção diminuída de insulina pelas 
células beta das ilhotas de Langerhans. Em geral, a hereditariedade desempenha importante 
papel ao determinar qual pessoa irá desenvolver a doença e qual não será afetada. Algumas 
vezes, ela aumenta a suscetibilidade das células beta a vírus ou favorece o desenvol- vimento 
de anticorpos auto-imunes contra as células beta, resultando em sua destruição. Em outros 
casos, parece haver simples tendência hereditária à degeneração das células beta. A obesidade 
também desempenha algum papel no desenvolvimento do diabetes clínico. Uma razão é que, 
na obesidade, as células beta das ilhotas de Langerhans tornam-se menos responsivas à 
estimulação da glicemia aumentada; por conseguinte, os níveis sanguíneos de insulina não 
aumentam quando necessário. Outra razão é que a obesidade diminui o número de receptores 
de insulina nas células-alvo em todo o organismo, de modo que a quantidade disponível de 
insulina torna-se menos eficiente na indução dos efeitos metabólicos habituais. 
FISIOPATOLOGtA DO DIABETES MELITO 
Grande parte das características patológicas do diabetes melito pode ser atribuída a um dos 
três principais efeitos da deficiência de insulina: (1) utilização diminuída de glicose pelas 
células, com a conseqüente elevação do nível de glicemia, que pode atingir até 300 a 1.200 
mg/dl; (2) mobilização acentuadamente aumentada das gorduras das áreas de 
armazenamento, com conseqüente anormalidade do metabolismo da gor- dura, bem como da 
deposição de colesterol nas paredesarteriais, causan- do aterosclerose; e (3) depleção das 
proteínas dos tecidos. Além disso, ocorrem alguns problemas fisiopatológicosespeciais no 
diabetes melito que não são tão facilmente aparentes. 
Perda de glicose na urina do diabético. Toda vez que a quantidade de glicose que penetra nos 
túbulos renais pelo filtrado glomerular aumen- ta acima de certo nível crítico, uma 
percentagem significativa do excesso não pode ser reabsorvida, sendo, então, perdida na 
urina. A perda urinária de glicose é normalmente observada quando o nível da glicemia 
ultrapassa 180 mg/dl, conhecido como "limiar" sanguíneo para o apareci- mento de glicose na 
urina. Quando a glicemia atinge 300 a 500 mg/dl — ou seja, valores comuns em indivíduos 
com diabetes grave não-trata- do—, pode-se verificar perda diária de 100 g ou maisde glicose 
na urina. 
Efeito desidratante dos níveis elevados de glicemia no diabetes. No diabetes extremo, podem 
ocorrer, em certas condições, níveis de glicemia de até 1.200 mg/dl, ou seja, um valor de 12 
vezes a concentração normal, sendo comum a observação de níveis de 300 a 400 mg/dl. 
Todavia, o 
756 
único efeito significativo da concentração elevada de glicose consiste na desidratação das 
células, visto que a glicose não se difunde facilmente através dos poros da membrana celular, 
de modo que o aumento da pressão osmótica nos líquidos extracelulares provoca a 
transferência osmótica de água das células para o meio extracelular. Além do efeito 
desidratante direto do excesso de glicose sobre as células, a perda de glicose na urina provoca 
diurese osmótica, visto que o efeito osmótico da glicose nos túbulos diminui acentuadamente 
a reabsorção tubular de líquido. O efeito global consiste na desidratação do líquido 
extracelular, com conseqüente desidratação compensadora do líquido intracelular, por razões 
apresentadas no Cap. 26. Por conseguinte, um dos aspectos importantes do diabetes diz 
respeito à sua tendência ao desenvolvimento de desidratação extracelular e intracelular, 
podendo esses dois tipos de desidratação contribuir para o desenvolvimento de choque 
circulatório. Acidose e coma no diabetes. Já discutimos o desvio do metabolismo dos 
carboidratos para o das gorduras no diabetes. Quando o organismo depende quase 
totalmente da gordura para sua energia, o nível dos cetoácidos, ácido acetoacético e ácido /j-
hidroxibutírico nos líquidos corporais pode aumentar de 1 mEq/1 para 10 mEq/1. Obviamente, 
todo esse excesso de ácido tende a provocar acidose. Um segundo efeito, que costuma ser 
ainda mais importante do que o aumento direto dos cetoácidos no desenvolvimento da 
acidose, consiste na redução das concentrações de sódio causada pelo seguinte processo: os 
cetoácidos apresentam baixo limiar de excreção renal, de modo que, quando sua 
concentração aumenta no diabetes, pode-se verificar excreção diária de até 100 a 200 g de 
cetoácidos na urina. Como se trata de ácidos fortes, com pK médio de 4,0 ou menos, somente 
uma pequena quantidade pode ser excretada na forma ácida, de modo que são excretados em 
associação ao sódio derivado do líquido extracelular. Em conseqüência, a concentração de 
sódio no líquido extracelular costuma diminuir, e parte do sódio é substituída por maiores 
quantidades de íons hidrogênio, contribuindo acentuadamente para a acidose. Naturalmente, 
todas as reações habituais que caracterizam a acidose metabólica ocorrem na acidose 
diabética. Incluem respiração rápida e profunda, denominada "respiração de Kussmaur, que 
provoca expiração excessiva de dióxido de carbono, e diminuição pronunciada do teor de 
bicarbonato dos líquidos extracelulares. Embora esses efeitos extremos só ocorram nos casos 
muito graves de diabetes não-controlado, eles podem provocar coma acidótico e morte dentro 
de poucas horas, quando o pH do sangue cai para menos de cerca de 7,0 A Fig. 78.9 ilustra as 
alterações globais que ocorrem nos eletrólitos corporais em conseqüência da acidose diabética 
grave. Relação de outros sintomas diabéticos com a fisiopatologia da falta de insulina. Os 
sintomas mais precoces do diabetes incluem poliúria (eliminação excessiva de urina), polidipsia 
(ingestão de quantidades excessivas de água), polifugia, perda 
de peso e astenia (falta de energia). Conforme explicado antes, a poliúria é devida ao efeito 
diurético osmótico da glicose sobre os túbulos renais. Por sua vez, a polidipsia resulta da 
desidratação causada pela poliúria. A utilização deficiente de glicose (e de proteínas) pelo 
organismo determina perda de peso e tendência à polifagia. Aparentemente, a astenia 
também é causada pela perda de proteínas corporais. 
FISIOLOGIA DO DIAGNÓSTICO 
Os métodos habituais para estabelecer o diagnóstico de diabetes baseiam-se em vários testes 
químicos da urina e do sangue. Açúcar urinário. Podem-se utilizar testes simples no consultório 
ou testes laboratoriais quantitativos mais complicados para determinar a quantidade de 
glicose perdida na urina. Em geral, o indivíduo normal perde quantidades indetectáveis de 
glicose, enquanto o diabético perde glicose em quantidades pequenas a grandes, que são 
proporcionais à gravidade da doença e à ingestão de carboidratos. Nível da glicemia em jejum. 
O nível da glicemia em jejum pela manhã é, normalmente, de 80 a 90 mg/dl, sendo o valor de 
110 mg/dl geralmente considerado como limite superior da faixa normal. A observação de 
níveis de glicemia em jejum acima desse valor quase sempre indica a presença de diabetes 
melito ou, com menor freqüência, diabetes hipofisário ou diabetes supra-renal. Prova de 
tolerância à glicose. Conforme ilustrado na curva inferior da Fig. 78.10, denominada "curva de 
tolerância à glicose", quando uma pessoa normal em jejum ingere 1 g de glicose por 
quilograma de peso corporal, o nível da glicemia se eleva de aproximadamente 90 mg/dl para 
120 a 140 mg/dl e, a seguir, cai para níveis inferiores ao normal dentro de cerca de 2 horas. No 
diabético, o nível de glicemia em jejum é quase sempre superior a 100 mg/dl e, com 
freqüência, ultrapassa 140 mg/dl. Além disso, a prova de tolerância à glicose quase sempre 
está anormal. Com a ingestão de glicose, esses indivíduos exibem elevação da glicemia muito 
maior do que o normal, como ilustra a curva superior da Fig. 78.10; além disso, o nível de 
glicose só retorna ao valor de controle depois de 4 a 6 horas e não cai para valores abaixo do 
nível de controle. Essa queda lenta apresentada pela curva e sua incapacidade de cair para 
níveis abaixo do valor de controle ilustram que o diabético não apresenta a elevação normal 
da secreção de insulina após a ingestão de glicose. Em geral, pode-se estabelecer um 
diagnóstico definitivo de diabetes melito com base nesse tipo de curva. Respiração com odor 
de acetona. Conforme assinalado no Cap. 68, pequenas quantidades de ácido acetoacético, 
que aumentam acentuadamente no diabetes grave, podem ser convertidas em acetona, que é 
volátil e eliminada no ar expirado. Por conseguinte, pode-se quase sempre estabelecer o 
diagnóstico de diabetes melito simplesmente com base no odor de acetona na respiração do 
paciente. Além disso, pode-se detectar a presença de cetoácidos na urina por métodos 
químicos, sendo sua quantificação útil para determinar a gravidade do diabetes. 
TRATAMENTO DO DIABETES 
Teoricamente, o tratamento do diabetes melito consiste em se administrar insulina em 
quantidade suficiente para que o paciente tenha, na medida do possível, um metabolismo 
normal dos carboidratos, das gorduras e das proteínas. Ainsulina é disponível em várias formas 
diferentes. A insulina "regular" tem duração de ação de 3 a 8 horas, enquanto as outras formas 
de insulina (precipitadas com zinco ou com vários derivados protéicos) são absorvidas 
lentamente dos locais de injeção e, portanto, exercem efeitos com duração de até 10 a 48 
horas. Habitualmente,administra-se ao paciente gravemente diabético dose diária única de 
uma das insulinas de ação mais prolongada, com o objetivo de aumentar o metabolismo geral 
dos carboidratos durante todo o dia. A seguir, administram-se quantidades adicionais de 
insulina regular nos momentos do dia em que o nível da glicemia tende a aumentar 
excessivamente, como nas horas das refeições. Por conseguinte, estabelece-se para cada 
paciente um padrão individualizado de tratamento. Relação do tratamento com a 
arteriosclerose. Devido principalmente aos elevados níveis de colesterol circulante e de outros 
lipídios, os pacientes diabéticos desenvolvem aterosclerose, arteriosclerose, coronariopatia 
grave e múltiplas lesões da microcirculação com mais facilidade do que as pessoas normais. De 
fato, os que apresentam diabetes relativamente mal controlado durante a meninice têm 
probabilidade de morrer de cardiopatia na segunda década. Quando se iniciou o tratamento 
do diabetes, era costume reduzir acentuadamente os carboidratos da dieta, de modo a 
minimizar as necessidades de insulina. Essa conduta mantinha o nível de glicemia abaixo dos 
valores normais e evitava a perda urinária de glicose, mas não impedia muitas das 
anormalidades do metabolismo das gorduras. Conseqüentemente, a tendência atual é 
proporcionar ao paciente uma dieta de carboidratos quase normal, administrando-lhe 
simultaneamente grandes quantidades de insulina, suficiente para metabolizar esses 
carboidratos. Isso deprime o metabolismo das gorduras etambémreduzos níveis sanguíneos 
elevados de colesterol. Como as complicações do diabetes - aterosclerose, suscetibilidade 
acentuadamente aumentada à infecção, retinopatia diabética, cataratas, hipertensão e doença 
renal crônica — estão mais estreitamente associadas ao nível sanguíneo de lipídios do que ao 
nível da glicemia, o objetivo de algumas clínicas especializadas no tratamento do diabetes é 
administrar uma quantidade suficiente de glicose e de insulina, de modo que a concentração 
sanguínea de lipídios possa ser normalizada. 
HIPERINSULINISMO 
Apesar de ser muito mais rara do que o diabetes, a produção aumentada de insulina, 
conhecida como hiperinsulinismo, também ocorre ocasionalmente. Em geral, esse aumento da 
produção de insulina resulta de adenoma das ilhotas de Langerhans. Cerca de 10 a 15% desses 
adenomas são malignos, e, em certas ocasiões, ocorrem metástases por todo o corpo a partir 
das ilhotas de Langerhans, com a conseqüente produção excessiva de insulina pelo câncer 
primário e suas metástases. Com efeito, para evitar o desenvolvimento de hipoglicemia em 
alguns desses pacientes, foi necessária a administração de mais de 1.000 g de glicose a cada 24 
horas. O diagnóstico de hiperinsulinismo é estabelecido com segurança com base nos níveis 
plasmáticos muito elevados de insulina por radioimunoensaio — sobretudo quando a insulina 
permanece constantemente alta no decorrer do dia, sem exibir elevação significativa com a 
ingestão de quantidades aumentadas de carboidratos. Choque insulínico e hipoglicemia. Como 
já foi salientado, em condições normais, o sistema nervoso central obtém praticamente toda 
sua energia do metabolismo da glicose, não sendo necessária a presença de insulina para essa 
utilização. Todavia, se a insulina determinar queda da glicemia para valores baixos, o 
metabolismo do sistema nervoso central fica deprimido. Por conseguinte, nos pacientes com 
hiperinsulinismo ou nos diabéticos que se auto- administram quantidades muito grandes de 
insulina, pode ocorrer a síndrome denominada choque insulínico, da seguinte maneira: 
Quando o nível de glicemia cai para a faixa de 50 a 70 mg/dl, o sistema nervoso central torna-
se, em geral, muito excitável, visto que esse grau de hipoglicemia facilita a atividade neuronal. 
Algumas vezes, surgem várias formas de alucinações; todavia, com mais freqüência, o paciente 
simplesmente entra em estado de nervosismo extremo, todo o seu corpo treme e apresenta 
sudorese. À medida que a glicemia diminui para 20 a 50 mg/dl, é provável a ocorrência de 
convulsões crônicas e perda da consciência. Com queda ainda maior do nível de glicose, as 
convulsões cessam, e o indivíduo entra em coma. De fato, algumas vezes é difícil distinguir o 
coma diabética decorrente da falta de insulina do coma hipoglicêmico causado pelo excesso de 
insulina. Todavia, o coma hipoglicêmico não apresenta a respiração com odor de acetona, nem 
a respiração rápida e profunda do coma diabético. Obviamente, o tratamento adequado do 
paciente com choque ou coma hipoglicêmico consiste na administração venosa imediata de 
grandes quantidades de glicose. Em geral, esse tratamento faz com que o paciente possa 
recuperar-se do choque em 1 minuto ou mais. Além disso, a administração de glucagon (ou, 
com menor eficiência, de epinefrina) pode provocar glicogenólise hepática, com conseqüente 
elevação extremamente rápida do nível de glicemia. Se o tratamento não for instituído 
imediatamente, ocorre quase sempre lesão permanente das células neuronais do sistema 
nervoso central; essa lesão é especialmente observada no hiperinsulinismo prolongado 
causado por tumores pancreáticos. 
 
 
 
Outras Observações: 
 As células B (responsáveis pela produção da Insulina) possuem um 
canal de K+ aberto no repouco, mantendo a célula hiperpolarizada. 
Esse canal se fecha na presença de ATP. Toda vez que a glicose 
entra na célula, ela produz ATP e fecha esse canal, de forma que a 
célula fica cada vez menos eletronegativa pela não saída do K+. Com 
isso, canais de Ca2+ se abrem e a entrada desse íon favorece a 
fusão da vesícula que contém a insulina com a membrana 
plasmática, liberando então esse hormônio para a corrente 
sanguínea. 
 Já nas células alfa-pancreáticas, quando o canal de K+ está aberto, 
os canais de Ca+ também estão, e a entrada da glicose com 
consequente produção de ATP fecha os dois canais de forma a não 
secretar o glucagon.